L UTILIZZO DELLE NEUROIMAGING FUNZIONALE MEDICO-NUCLEARE NELLE DEMENZE

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1 EDITORIALE Geriatria 2014 Vol. XXVI; n. 4 Ottobre/Dicembre 5 L UTILIZZO DELLE NEUROIMAGING FUNZIONALE MEDICO-NUCLEARE NELLE DEMENZE Nuvoli S. Medicina Nucleare, Università degli Studi di Sassari Che le demenze rappresentino un problema sanitario e sociale di estrema rilevanza è un dato ormai consolidato. Anche l istituto Superiore di Sanità ed il Ministero della Salute hanno recentemente sottolineato che in Italia il 5% della popolazione sopra i 65 anni e il 30% sopra gli 85 è affetta da demenza; tali numeri sono destinati ad aumentare a causa del progressivo invecchiamento della popolazione. Che esista un problema clinico estremamente complesso da gestire è ben sottolineato tra l'altro dalla mancanza, all'interno delle diverse strutture sanitarie, di una reale omogeneità nell'utilizzo delle metodiche di imaging sia radiologico anatomo strutturale (TC ed RM) che mediconucleare funzionale (SPECT e PET) e questo non fa altro che complicare ulteriormente un percorso clinico già di per se difficile ed insidioso. Per fare chiarezza appare a questo punto essenziale definire da un lato il ruolo attuale del neuroimaging nella diagnosi clinica delle demenze e dall'altro sottolineare le possibilità future di questi importanti e, per certi versi, insostituibili supporti diagnostici. La pubblicazione in Italia nel 2010 delle linee guida per l'impiego delle tecniche di imaging nelle demenze ha rappresentato un notevole passo avanti nella corretta gestione della diagnosi iniziale, diagnosi differenziale, valutazione della progressione e della efficacia del trattamento (1). In tale pubblicazione si raccomanda l impiego di TC e RM strutturali nella diagnosi di sindrome demenziale. In tale fase diagnostica l impiego delle tecniche di imaging è finalizzato all esclusione di patologie quali tumori, ematomi subdurali e idrocefalo normoteso, in forza della predittività negativa ottimale fornita da tali tecniche in questo specifico momento del percorso diagnostico. Le informazioni anatomiche ottenute con l'uso della TC e della RM (raccomandate fondamentalmente per la diagnosi di esclusione di patologie diverse dalle demenze degenerative primarie), sono utilizzabili per confermare la diagnosi clinica di malattia di Alzheimer (AD) e demenza vascolare (VD). Indirizzo per la corrispondenza: Dott.ssa. Susanna Nuvoli medicina Nucleare Università degli Studi di Sassari snuvoli@uniss.it L uso delle tecniche di imaging nella diagnosi differenziale delle malattie che primariamente causano demenza può essere di supporto nei casi dubbi, e comunque solo all interno di un percorso diagnostico svolto in ambito specialistico. È consigliato l uso della RM e della TC nella diagnosi differenziale tra malattia di Alzheimer (AD) e demenza vascolare (VD) e tra AD e demenza fronto-temporale (FTD). L impiego di tali tecniche deve essere limitato alla risoluzione di casi dubbi, per i quali la valutazione clinico-anamnestica non consente il raggiungimento di una ragionevole certezza diagnostica, e comunque solo all interno di un percorso diagnostico svolto in ambito specialistico. È consigliato l uso della SPECT con 123I-FP-CIT nella diagnosi differenziale tra malattia di Alzheimer (AD) e demenza a corpi di Lewy (DLB). È consigliato l uso di 99mTc-HMPAO SPECT nella diagnosi differenziale tra AD e demenza vascolare (VD) e tra AD e demenza fronto-temporale (FTD). L impiego di tali tecniche deve essere limitato alla risoluzione di casi dubbi nei quali la valutazione clinico-anamnestica non consenta il raggiungimento di una ragionevole certezza diagnostica, e comunque solo all interno di un percorso diagnostico svolto in ambito specialistico. È consigliato l uso della PET-18FDG nella diagnosi differenziale tra malattia di Alzheimer (AD) e demenza vascolare (VD). È consigliato l uso della PET- 18FDG nella diagnosi differenziale tra AD e demenza fronto-temporale (FTD). L impiego di tali tecniche deve essere limitato alla risoluzione di casi estremamente dubbi per i quali la valutazione clinico-anamnestica non consente il raggiungimento di una ragionevole certezza diagnostica, e comunque solo all interno di un percorso diagnostico svolto in ambito specialistico. L impiego routinario delle tecniche di imaging nella valutazione della progressione delle demenze non è raccomandato, se non all interno di specifici protocolli di ricerca. Non esistono al momento prove sufficienti a giustificare l uso di tali tecniche nel monitoraggio della progressione del mild cognitive impairment (MCI), né nell identificazione dei casi di MCI a rischio più elevato di conversione in AD. In considerazione dei risultati ottenuti, sono sollecitati ulteriori studi relativi all impiego della

2 6 Geriatria 2014 Vol. XXVI; n. 4 Ottobre/Dicembre RM, della spettroscopia RM, della PET (in specifiche sottopopolazioni) e della SPECT, nell identificazione dei portatori di mild cognitive impairment (MCI) a rischio più elevato di conversione in AD. Tali studi dovranno tenere conto delle opzioni terapeutiche disponibili al fine di giustificare l identificazione precoce con la disponibilità di presidi terapeutici dotati di efficacia tempo-dipendente. L impiego delle tecniche di imaging per il monitoraggio dell efficacia dei trattamenti medici delle patologie che causano demenza non è raccomandato. L impiego delle tecniche di imaging per l identificazione dei responders alle terapie mediche delle patologie che causano demenza non è raccomandato, se non all interno di specifici protocolli di ricerca. In ultima analisi le linee guida da un lato danno precise indicazioni in merito all uso dell imaging nelle demenze, dall altro sottolineano in qualche misura i non pochi ostacoli cui vanno incontro i clinici quando devono valutare i singoli casi di demenza: diagnosi ragionevolmente dubbie, problemi di diagnosi differenziale, soggetti con mild cognitive impairment o subjective memory impairment nonché incertezza nella valutazione della evoluzione clinica in corso di follow-up o terapia. Si può pertanto considerare che esistono allo stato attuale problemi clinici rilevanti per la cui risoluzione è necessario ricorrere a supporti diagnostici adeguati. Tra di essi la SPECT rappresenta certamente uno dei più validi. Anzitutto per motivi di ordine economico e logistico: a parità di risultato, come dimostrato dai dati di letteratura, la metodica SPECT rispetto alla PET è meno costosa e più accessibile per l ampia diffusione sul territorio nazionale. La PET e la SPECT sono entrambe tecniche diagnostiche tomografiche di Medicina Nucleare. La PET e, ancor più, la SPECT hanno una risoluzione spaziale inferiore a RM e TC. Tuttavia, i tomografi sia PET che SPECT sono integrati con apparecchiature TC ( si parla infatti di PET/TC e SPECT TC a bassa dose) per cui è possibile visualizzare contemporaneamente l anatomia e i livelli regionali dell attività metabolica/perfusione del cervello e quindi identificare, con il corretto dettaglio anatomico, la regione cerebrale con alterata attività funzionale. La PET fa ricorso ad una strumentazione alquanto costosa e complessa che non è presente in molti centri di Medicina Nucleare. Per questo motivo, l esame di più diffuso impiego clinico è la SPECT, che nella maggior parte delle patologie del SNC fornisce informazioni diagnostiche simili alla PET (indispensabile invece nello studio di specifiche patologie neurologiche, quali i tumori cerebrali). L impiego più frequente della PET è in oncologia clinica, seguito dagli studi cardiologici e neurologici. In neurologia, la PET è un esame clinicamente utile in diverse patologie del SNC, ma viene anche utilizzata per studi di attivazione funzionale e cognitiva. Inoltre ha un elevato impatto clinico nella diagnosi delle demenze. Altre applicazioni comprendono lo studio del paziente epilettico per evidenziare l area sede del focus epilettogeno suscettibile di eventuale exeresi chirurgica. Se il 18FDG rappresenta il radiofarmaco PET più impiegato, dalla fine degli anni '80 la ricerca ha sviluppato altri radio farmaci, tra i quali il 18F-Fluoro- Dopa, utilizzato nella diagnosi precoce della malattia di Parkinson e dei parkinsonismi. Il suo utilizzo clinico, peraltro, è stato recentemente molto limitato dall introduzione di un radiofarmaco dopaminergico, 123I-DaTSCAN, per studi SPECT. Negli ultimi anni molti studi hanno utilizzato la PET con traccianti specifici che si legano all amiloide fibrillare nella valutazione del paziente con demenza. In campo neurologico, la SPECT si applica soprattutto allo studio del flusso ematico cerebrale regionale. I radiofarmaci utilizzati per gli studi SPECT di flusso cerebrale (99mTc-HMPAO e 99mTc-ECD) sono molecole altamente lipofile che, pertanto, passano facilmente la barriera emato-encefalica e si accumulano nel parenchima cerebrale proporzionalmente al flusso ematico regionale. Successivamente, vanno incontro a modificazioni molecolari che consentono la loro permanenza nell encefalo per un tempo sufficientemente lungo da consentire l acquisizione tomografica. Lo studio SPECT di perfusione si avvantaggia, rispetto alla PET, di un minor costo della prestazione e di una diffusione estesa a tutti i Centri di Medicina Nucleare. È inoltre in grado di fornire informazioni diagnostiche simili alla PET, soprattutto nel paziente con demenza. Gli studi SPECT con traccianti recettoriali dopaminergici pre- e post-sinaptici (123I FP-CIT e 123I-IBZM, rispettivamente) trovano diffusa applicazione clinica nella valutazione iniziale della malattia di Parkinson ed anche di alcune forme di demenza (Tab. 1). Il secondo motivo che spinge all uso della SPECT nella diagnostica delle demenze è legato proprio alle caratteristiche intrinseche dell imaging medico-nucleare in generale e della SPECT in particolare. Il cervello umano infatti rappresenta uno degli organi più complessi. Il suo funzionamento è legato alla interazione tra codice genetico, capacità adattativa o plasticità neuronale e ambiente esterno; esso contiene 100 miliardi di neuroni collegati tra loro da oltre miliardi di connessioni che danno come risultato finale una irripetibile rete di connessioni che costituiscono l identità personale di ciascuno di noi. Il passaggio dalla normalità alla patologia intesa come entità clinica è un percorso complesso che può essere riassunto nelle seguenti tappe:

3 Nuvoli S. - L utilizzo delle neuroimaging funzionale medico-nucleare nelle demenze 7 Tab. 1 - Principali impieghi clinici degli studi PET e SPECT in patologie del SNC Esame Patologia Alterazioni peculiari e caratteristiche Tumori cerebrali Aumento del metabolismo indice di malignità; diagnosi differenziale radionecrosi-recidiva PET con 18F-DG (Metabolismo cerebrale) SPECT con 99mTc- HMPAO o 99mTC-ECD (Perfusione cerebrale) SPECT con 123I FP-CIT (Trasportatori pre- sinaptici per la dopamina) SPECT con 123I-IBZM (Recettori D2) Demenza di Alzheimer Demenza frontotemporale Epilessia focale Ictus - TIA Demenza Alzheimer Demenza Fronto-temporale Epilessia focale Parkinson-plus M. di Parkinson Demenza a corpi di Lewy Parkinson-plus Ipometabolismotemporo-parietale; tardivamente anche frontale con risparmio della corteccia sensori-motoria Ipometabolismo frontale e temporale anteriore Studio intercritico del focus epilettico (ipometabolico) Precoce ipoperfusione dell area coinvolta; diaschisi crociata Ipoperfusionetemporo-parietale; tardivamente anche frontale con risparmio della corteccia sensori-motoria Ipoperfusione frontale e temporale anteriore Studio del focus epilettico (aumento del flusso ematico) durante la crisi Riduzione della perfusione frontale (PSP) e nei gangli della base e cervelletto (MSA) Riduzione, dell attività nel putamen e caudato (D.D. con tremore essenziale e parkinsonismo da neurolettici) Riduzione dell attività nel putamen e caudato, come nella malattia di Parkinson (D.D. con demenza di Alzheimer) Riduzione dei recettori D2 striatali nella Atrofia Multisistemica (MSA) e nella Paralisi sopranucleare progressiva (PSP) 1 Genetica e ambiente 2 Alterazione del metabolismo proteico 3 Vulnerabilità neuronale selettiva (colinergica, serotoninergica, noradrenergica, dopaminergica) 4 Disfunzione dei circuiti neuronali 5 Fenotipo clinico ovvero demenza che secondo il DMS IV viene definita come: lo sviluppo di molteplici deficit cognitivi che comprendono compromissione della memoria e almeno una delle seguenti alterazioni cognitive: afasia, aprassia, agnosia, o un'alterazione del funzio namento esecutivo. I deficit cognitivi devono essere sufficientemente gravi da provocare una menomazione del funzionamento lavorativo o sociale, e devono rappresentare un deteriora mento rispetto ad un precedente livello di funzionamento... Il passaggio dalla normalità alla patologia può essere fatto proprio grazie alle metodiche mediconucleari che consentono di ottenere immagini della distribuzione di un tracciante radioattivo nei diversi apparati dell organismo, incluso il cervello, dalle quali possono essere estrapolate informazioni squisitamente funzionali ovvero mappe che rappresentano lo stato metabolico, biochimico, o emodinamico delle diverse regioni del SNC in condizioni normali, precliniche o patologiche. Proprio per queste sue peculiarità quindi la SPECT cerebrale, analogamente alle PET, può essere utilizzata nella diagnostica clinica delle demenze, così come suggerito dalle linee guida, ma anche negli studi di ricerca volti a definire i processi fisiopatologici alla base delle manifestazioni cliniche e dei sintomi delle demenze e a valutare la fase preclinica di queste patologie. SPECT NELLE DEMENZE Il ruolo dell imaging funzionale, con la PET 18FDG e con la SPECT di perfusione con 99mTc HMPAO o 99mTc ECD, nella diagnosi delle demenze primarie appare attualmente ben definito da un notevole numero di pubblicazioni. Fondamentale è lo studio di Bradley pubblicato nel 2002 in cui si conferma sia la maggiore precocità della PET e della SPECT nella diagnosi di demenza rispetto alla Risonanza Magnetica Nucleare che soprattutto la loro utilità nella diagnosi differenziale tra le tre più comuni forme ovvero la demenza di Alzheimer (AD), quella fronto-temporale (FTD) e quella a corpi di Lewy (LBD) (2). I tipici pattern scintigrafici che consentono una maggiore accuratezza diagnostica, descritti ormai nei principali libri di testo di Medicina Nucleare, sono il ridotto metabolismo del 18FDG o l ipoperfusione del 99mTc-HMPAO in sede temporoparietale posteriore per la demenza di Alzheimer, fronto-temporale per quella fronto-temporale e temporo-occipitale per quella a corpi di Lewy. L accuratezza diagnostica sia della PET (3) che dalla SPECT (4) è stata confermata anche da studi multicentrici di recente pubblicazione nei quali, tra l altro, sono stati utilizzati software di postprocessing che consentono di valutare il volume cerebrale in maniera tridimensionale e di determinare statisticamente le variazioni rispetto ad una

4 8 Geriatria 2014 Vol. XXVI; n. 4 Ottobre/Dicembre popolazione di soggetti normali di controllo. In particolare nel recente studio pubblicato da Mosconi et al., i pattern scintigrafici ottenuti con la PET hanno correttamente definito e classificato il 95% delle AD, il 92% delle DLB ed il 94% delle FTD. Sempre nell'ambito della ricerca scientifica le metodiche hanno dimostrato la loro utilità anche nel monitoraggio delle demenze in corso di terapia. Sono infatti numerosi gli studi che hanno evidenziato una stretta correlazione tra perfusione cerebrale e risposta alla terapia con gli inibitori della colinesterasi (5-7) consentendo in tal modo di classificare i pazienti in responder e non responder. SPECT NEI PARKINSONISMI Il termine Parkinsonismo definisce un ampia gamma di patologie neurodegenerative caratterizzate spesso da disturbi complessi ed associati della sfera cognitiva e del movimento; esempi classici sono la malattia di Parkinson con demenza, la degenerazione corticobasale, l atrofia multi sistemica, la paralisi sovranucleare progressiva etc... Porre una corretta diagnosi differenziale tra le varie forme, così come definire la presenza di demenza nei pazienti affetti da malattia di Parkinson, è essenziale ai fini della corretta gestione clinica di questi pazienti. Il ruolo del neuroimaging biomolecolare nello studio della sinapsi dopaminergica sul versante pre (18F-DOPA e 123I FP-CIT) e post sinaptico (123I-IBZM) è ormai ben consolidato. Infatti, grazie all uso separato o combinato di queste tecniche medico-nucleari è possibile definire l esatto livello di compromissione recettoriale e di etichettare correttamente l origine pre o post-sinaptica della compromissione motoria. D altro canto, l associazione dell imaging biomolecolare presinaptico con metodiche funzionali di metabolismo PET o di perfusione SPECT, forniscono al clinico un valido supporto nella diagnostica differenziale dei disturbi cognitivi complessi che spesso si associano a queste forme neurodegenerative (8, 9). La stretta relazione esistente tra le aree con ridotto metabolismo o ridotta perfusione e la clinica possono indirizzare verso una gestione personalizzata e mirata dei singoli casi nei quali i segni e sintomi si possono manifestare in maniera ed intensità differenti. SPECT NELLA DEMENZA A CORPI DI LEWY (LBD) Ai fini di un corretto approccio terapeutico come i clinici ben sanno, fondamentale differenziare la LBD dalle altre forme di demenza, soprattutto dalla malattia di Alzheimer: studi recenti infatti hanno dimostrato che circa il 50% dei pazienti affetti da LBD presenta reazioni avverse anche gravi alla terapia neurolettica a fronte di una migliore risposta al trattamento con gli inibitori della colinesterasi. Nonostante la diagnosi differenziale costituisca il cardine su cui basare una adeguata terapia, nel 15% dei casi la diagnosi corretta viene postasolamente in sede autoptica. Già in passato erano state utilizzate, con buoni risultati, la scintigrafia scintigrafica cardiaca per la valutazione dei recettori noradreneregici postgangliari con 123I Meta-iodo-benzil-guanidina o 123I MIBGe la SPECT cerebrale di perfusione con 99mTc-HMPAO per individuare pattern scintigrafici caratteristici in grado di supportare la diagnosi clinica di LBD. Ancora oggi il loro ruolo nella diagnosi clinica è fondamentale, nonostante alcuni Autori non concordino sulla specificità dell ipoperfusione osservata alla SPECT con 99mTc-HMPAO a livello della corteccia temporo-occipitale (10). Lo studio prospettico condotto da Walker et al. nel 2002 è stato invece determinante nello stabilire la maggiore accuratezza diagnostica della SPECT recettoriale con 1231 oflupano rispetto ai soli criteri clinici di diagnosi (11). Questo studio e quelli successivi di conferma hanno portato nel 2005 ad una revisione dei criteri diagnostici della LBD da parte della 3 a Consensus Conference of LBD Consortium (12); è stato così introdotto nei protocolli diagnostici, come criterio suggestivo di malattia a corpi di Lewy, la ridotta captazione del 123I FP-CIT in corrispondenza dei nuclei della base e sono stati mantenuti come criteri di supporto sia il ridotto uptake del 123I-MIBG a livello cardiaco che l ipoperfusione in sede occipitale osservata con la SPECT di perfusione. Il ruolo fondamentale del neuroimaging biomolecolare con il 123I Ioflupano nella diagnosi della demenza a corpi di Lewy è stato confermato anche da un ampio studio multicentrico (13) nel quale la SPECT per la valutazione del trasportatore presinaptico della dopamina ha mostrato elevati livelli di accuratezza diagnostica (85.7%). Ulteriori e più recenti studi, hanno confermato l utilità della SPECT recettoriale con ulteriori e più recenti studi, valutata sia con metodo qualitativo che semiquantitativo, nella diagnosi differenziale tra demenza a corpi di Lewy e malattia di Alzheimer. La SPECT con 123I FP-CIT ha dimostrato una maggiore specificità rispetto alla sola valutazione clinica; infatti, la riduzione del trasportatore presinaptico della dopamina sia nei casi di demenza a corpi di Lewy classificati come probabili che quelli definiti come possibili la diagnosi di e consentendo la programmazione di idonee terapie farmacologiche. Per contro, la normale distribuzione del tracciante recettoriale ha permesso di indirizzare i pazienti con maggiore sicurezza verso i protocolli terapeutici della demenza di Alzheimer (14).

5 Nuvoli S. - L utilizzo delle neuroimaging funzionale medico-nucleare nelle demenze 9 SPECT NEL MILD COGNITIVE IMPAIRMENT (MCI) L interesse dei clinici per questo tipo di disturbo cognitivo è notevole in quanto, seppure in percentuali variabili a seconda delle casistiche, la conversione della MCI in demenza di Alzheimer è un dato di notevole rilevanza clinica. Per quanto il ruolo del neuroimaging nella diagnosi della MCI sia ancora in parte da definire, esistono solide evidenze, da parte di diversi Autori, sulla sua utilità clinica. Già nel 2003 Wolf et al. suggerivano che gli studi di metabolismo con 18FDG e di flusso con 99mTc-HMPAO potessero rappresentare un utile strumento nella diagnosi precoce di malattia di Alzheimer, correlando il ridotto metabolismo o flusso in corrispondenza delle aree associative temporo-parietali e della regione ippocampale al rischio di sviluppare AD (15). Lavori successivi, pubblicati nel corso degli anni, hanno confermato e sottolineato come il riscontro di un ridotto metabolismo del glucosio e del flusso cerebrale regionale in corrispondenza della corteccia associativa temporo-parietale e del giro posteriore del cingolo e dell ippocampo correlino ad un alto rischio di progressione verso la malattia di Alzheimer (16, 17, 18, 19, 20). Nel 2007, infine, Matsuda ha definito in modo chiaro il ruolo primario del neuroimaging funzionale nel predire la rapida conversione in AD dei casi di MCI con ipometabolismo/ipoperfusione nelle aree associative temporo-parietali, entorinali ed ippocampali (21). CONCLUSIONI Da quanto esposto finora si evince che la Medicina Nucleare rappresenti un utile strumento per il clinico in quanto consente di valutare in vivo la presenza di alterazioni neurologiche funzionali, metaboliche e biochimiche con elevata accuratezza diagnostica ed in una fase precoce di malattia. Di questo ne è prova il recente suggerimento (da parte di diversi studiosi ed in particolare da Dubois et al) di una revisione dei criteri diagnostici NINCDS-ADRDA della demenza di Alzheimer (25). Tale necessità è scaturita dalla considerazione che i criteri clinici attualmente utilizzati per la diagnosi di demenza presentano un accuratezza diagnostica ed una specificità non sempre ottimale a fronte di un previsto progressivo aumento sia della incidenza che della prevalenza di queste patologie. La conseguente ricaduta economica con il previsto aumento dei costi globali di gestione è un altro aspetto fondamentale che giustifica il notevole interesse dei ricercatori nei confronti di un possibile biomarker di demenza che sia precoce, sensibile e specifico. Tale biomarker deve essere in grado sia di identificare la patologia precocemente prima della manifestazione clinica dei sintomi, allo scopo di instaurare adeguate terapie neuroprotettive (26), che di differenziare tra loro le diverse forme neurodegenerative per instaurare corretti protocolli terapeutici (27). Il biomarker rappresenta quindi un importante parametro la cui misura è indice di un determinato processo biologico, in condizioni di normalità e di patologia, e delle modificazioni a cui esso va incontro dopo una terapia (28). Il neuroimaging medico nucleare, sia funzionale che biomolecolare, è in grado, attraverso la somministrazione dei radiofarmaci in concentrazioni pico/nano-molari, di rilevare e riprodurre in forma di immagini le variazioni dei segnali e processi metabolici e biomolecolari senza interferire con il sistema biologico in esame. In tal modo può quindi fornire una informazione sensibile e specifica già in una fase preclinica della malattia con le conseguenti ricadute sulla diagnosi iniziale e sulla successiva gestione (29). Una stretta collaborazione tra clinici e medici nucleari, nell ambito di un approccio multi-disciplinare alle demenze è sicuramente la condizione più favorevole per arrivare a diagnosi meno incerte, a terapie più idonee e a follow up più accurati. Da quanto esposto finora si evince come l imaging funzionale medico nucleare rappresenti un utile strumento per il clinico che ottiene in questo modo informazioni in vivo sulla presenza di alterazioni neurologiche funzionali, metaboliche e biochimiche con elevata accuratezza diagnostica e già in una fase precoce di malattia. A supporto di questa affermazione si può citare il recente suggerimento (da parte di diversi studiosi ed in particolare da Dubois et al) di una revisione dei criteri diagnostici NINCDS-ADRDA della demenza di Alzheimer (22). Tale necessità è scaturita dalla considerazione che i criteri clinici attualmente utilizzati per la diagnosi di demenza presentano un accuratezza diagnostica ed una specificità non sempre ottimale a fronte di un previsto progressivo aumento sia della incidenza che della prevalenza di queste patologie. La conseguente ricaduta economica con il previsto aumento dei costi globali di gestione è un altro aspetto fondamentale che giustifica il notevole interesse dei ricercatori nei confronti di un possibile biomarker di demenza che sia precoce, sensibile e specifico. Tale biomarker deve essere in grado sia di identificare la patologia precocemente prima della manifestazione clinica dei sintomi, allo scopo di instaurare adeguate terapie neuroprotettive (23), che di differenziare tra loro le diverse forme neurodegenerative per instaurare corretti protocolli terapeutici. Il biomarker rappresenta quindi un importante parametro la cui misura è indice di un determinato processo biologico, in condizioni di nor-

6 10 Geriatria 2014 Vol. XXVI; n. 4 Ottobre/Dicembre malità e di patologia, e delle modificazioni a cui esso va incontro dopo una terapia (24). Pertanto, come già sottolineato anche in altri ambiti il neuroimaging medico nucleare, sia funzionale che biomolecolare, è in grado, attraverso la somministrazione dei radiofarmaci in concentrazioni pico/nano-molari, di rilevare e riprodurre in forma di immagini le variazioni dei processi metabolici e biomolecolari senza interferire con il sistema biologico in esame. In tal modo può quindi fornire una informazione sensibile e specifica già in una fase preclinica della malattia con le conseguenti ricadute sulla diagnosi iniziale e sulla successiva gestione (25). Una stretta collaborazione tra clinici e medici nucleari, nell ambito di un approccio multi-disciplinare alle demenze è sicuramente la condizione più favorevole per arrivare a diagnosi meno incerte, a terapie più idonee e a follow up più accurati. BIBLIOGRAFIA 1. Sistema Nazionale Linee Guida (SNLG) ISS Impiego delle tecniche di imaging nelle demenze BRADLEY K.M., O SULLIVAN V.T., SOPER N.D.V., et al.: Cerebral perfusion SPECT correlated with Braake pathological stage in Alzheimer disease. Brain 2002; 125: MOSCONI L., TSUI W.H., HERHOLZ K., et al.: Multicenter standardized 18FDG PET diagnosis of Mild Cognitive Impairment, Alzheimer s disease and other dementias. J Nucl Med 2008; 49: WARAGAI M., YAMADA T., MATSUDA H.: Evaluation of brain perfusion SPECT using an easy Z-score imaging system (ezis) as an adjunct to early-diagnosis of neurodegenerative diseases Journal of the Neurological Sciences 2007; 260: MEGA M.S., DINOV I.D., LEE L., et al.: Oribital and dorsolateral frontal perfusion defect associated with behavioral response to cholinesterase inhibitor therapy in Alzheimer s disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2000; 12: NAKANO S., ASADA T., MATSUDA H., et al.: Donepezil hydrochloride preserves regional cerebral blood flow in patients with Alzheimer s disease. J Nucl Med. 2001; 42: NOBILI F., KOULIBALY M., VITALI P., et al.: Brain perfusion followup in Alzheimer s patients during treatment with acetylcholinesterase inhibitors. J Nucl Med 2002; 43: ECKERT T., BARNES A., DHAWAN V., et al.: FDG PET in the differentia diagnosis of Parkinsonian disorders. Neuroimage 2005; 26: NUVOLI S., AGNETTI V., NIEDDU A., et al.: Iodine 123 ioflupano SPECT and 99mTc HMPAO in patients with combined movement and cognitive disorders. Q J Nucl Med Mol Imag 2006; 50: KEMP PM.: Limitations of the HMPAO SPECT appearances of occipital lobe perfusion in the differential diagnosis of dementia with Lewy bodies. Nucl Med Commun 2007; 28: WALKER Z., COSTA D.C., WALKER R.W.H., et al.: Differentiation of dementia with Lewy bodies from Alzheimer s disease using a dopaminergic presynaptic ligand. J NeurolNeurosurg Psychiatry 2002; 73: MC KEITH I.G., DICKSON D.V., LOWE J., et al.: Diagnosis and Management of dementia with Lewy bodies third report of the DLB consortium. Neurology 2005; 65: MC KEITH I.G., O BRIEN J., WALKER Z., et al.: FP-CIT SPECT in dementia with Lewy bodies: a phase III, multicentre study. Lancet Neurol 2007; 6: NUVOLI S., NIEDDU A., ROTONDO A., et al.: 123I Ioflupane SPECT in the differential diagnosis of Lewy bodies Dementia.Eur J Nucl Med Mol Imaging 2008; 35: WOLF H.: A critical discussion of the role of neuroimaging in mild cognitive impairment. Acta Neurologica Scandinavica 2003; 107: PORTET F., OUSSET P.J., FRISONI G.B., et al.: Mild cognitive impairment (MCI) in medical practice: a critical review of the concept and new diagnostic procedure. Report of the MCI Working Group of the European Consortium on Alzheimer s Disease. J Neurol. Neurosurg Psychiatry 2006; 77: JOHNSON K.A., MORAN E.K., BECKER J.A., et al.: SPECT Perfusion Differences In Mild Cognitive Impairment. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007; 78: NUVOLI S., NIEDDU A., ROTONDO A., et al.: 99mTc HMPAO brain SPECT combined with neuropsychological test in mild cognitive impairment follow up. Q J Nucl Med Mol Imag 2006; 50: NUVOLI S., NIEDDU A., ROTONDO A., et al.: Mild Cognitive Impairment: a follow up study with 99mTc-HMPAO SPECT and neuropsychological tests. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2007; 34: S CAROLI A., TESTA C., GEROLDI C., et al.: Cerebral perfusion correlates of conversion to Alzheimer s disease in amnestic mild cognitive impairment. J Neurol 2007; 254: HIROSHI M.:T he role of neuroimaging in mild cognitive impairment. Neuropathology 2007; 27: DUBOIS B., FELDMAN HH., JACOVA C., et al.: Research criteria for the diagnosis of Alzheimer s disease: revising the NINCDS ADRDA criteria. Lancet Neurol 2007; 6: STOCCHI F, OLANOW CW. Neuroprotection in Parkinson's disease: clinical trials. Ann Neurol 2003; 53 (Suppl 3): S87-S MICHELL AW., LEWIS SJG., FOLTYNIE T., et al.: Biomarkers and Parkinson's disease. Brain 2004; 127: KAPUR S. Neuroimaging and drug development: an algorithm for decision making. J Clin Pharmacol 2001; Suppl. 64S-71S.