IRCCS Centro San Giovanni di Dio Fatebenefratelli

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1 IRCCS Centro San Giovanni di Dio Fatebenefratelli Società Italiana di Neurologia Corso di aggiornamento in neuroimmagini Società Italiana di Neurologia in collaborazione con Associazione Italiana di Neuroradiologia e Società Associazione Italiana di Medicina Nucleare IRCCS Centro San Giovanni di Dio - Fatebenefratelli Sala Fra Giovanni Maria Alfieri via Pilastroni Brescia 26 Marzo Ore 09:00-19:00 PROGRAMMA

2 MATTINA Ore Benvenuto e finalità del corso Etica, umanizzazione e tecnologia Fra Marco Fabello Sessione I Tecniche avanzate di neuroimmagini Moderatori: A. Beltramello, G. Tedeschi Ore 9.30 Volumetria P. Brambilla Ore Diffusione e perfusione in Risonanza Magnetica E. Pagani Ore Risonanza Magnetica Spettroscopica F. Alessandrini Ore Pausa caffè Moderatori: R. Gasparotti, M. Mascalchi Ore Risonanza Magnetica Funzionale M.A. Rocca Ore Imaging di perfusione e metabolismo con SPECT e PET P. Guerra Ore Imaging molecolare con PET R. Giubbini Ore Discussione Ore Colazione di lavoro POMERIGGIO Sessione II Applicazioni cliniche Moderatori: N. De Stefano, M. Mascalchi Ore Malattie cerebrovascolari P. Pantano Ore La malattia di Alzheimer G.B. Frisoni Ore Demenze non Alzheimer M.L. Gorno-Tempini Ore Epilessia F. Pizzini, G. Zoccatelli Ore Pausa caffè Moderatori: M. Filippi, G.B. Frisoni Ore Malattie psichiatriche M. Boccardi Ore Tumori cerebrali A. Falini Ore Decadimento cognitivo da danno microvascolare sottocorticale S. Galluzzi Ore Sclerosi multipla F. Agosta Ore Discussione Ore Test di valutazione finale

3 NEUROPATOLOGIA IN VIVO DELLA MAL DI ALZHEIMER Tangles Sede Progressione Sintomi Smith AD, PNAS 2002

4 NEUROPATOLOGIA IN VIVO DELLA MAL DI ALZHEIMER CORTECCIA Marcatore di malattia di Alzheimer Marcatore di progressione in AD Correlati clinico-morfologici in AD Specificità: schizofrenici anziani IPPOCAMPO Marcatore di malattia di Alzheimer Specificità: demenza a corpi di Lewy TOSSICITA DI AMILOIDE

5 Regional atrophy on voxel-based morphometry in mild/moderate AD J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003

6 NEUROPATOLOGIA CORTICALE IN VIVO Marcatore di malattia di Alzheimer Marcatore di progressione in AD Correlati clinico-morfologici in AD Specificità: schizofrenici anziani NEUROPATOLOGIA IPPOCAMPALE IN VIVO Marcatore di malattia di Alzheimer Specificità: demenza a corpi di Lewy TOSSICITA DI AMILOIDE

7 CORTICAL PATTERN MATCH. Mappaggio progressione della malattia Table 1. Sociodemographic, cognitive, and genetic features of the study groups. Older healthy Incipient AD Mild AD Moderate AD (N=20) (N=11) (N=15) (N=15) Age, years 73.9 ± ± ± ±9.5 Gender, female (%) 14 (70%) 3 (27%) 10 (67%) 13 (87%) Education, years 9.0 ± ± ± ± 2.1 Mini Mental State Exam 29.1 ± ± ± ± 2.0 [range] [30-27] [29-24] [27-20] [19-13] ApoE 4 carriers, n (%) 4/20 (20%) 5/11 (45%) 5/15 (33%) 7/13 (54%) J Neurol Frisoni 2009 Thompson et al., Brain 2007

8 MAPPAGGIO PROGRESSIONE DELLA MALATTIA Perdita di sost grigia corticale Incipient AD vs older healthy Posterior cing & retrospl cx Entorhinal cx Subgenual/orbitofr cx J Neurol 2009

9 MAPPAGGIO PROGRESSIONE DELLA MALATTIA Perdita di sost grigia corticale Dis. stage Involved cortical areas Neural system Function Incipient AD Posterior cing & retrospl cx / Entorhinal cx Polysynaptic hippocampal pathway Encoding episodic & spatial memories Subgenual/orbitofr cx Olfactory Smell discrimination Mild AD Temporal pole / Inf temp assoc cx / Prefrontal cx / Entorhinal cx Direct hippocampal pathway Encoding semantic memories Primary sensorimot cx Sensorimotor network Control motor schemes & discrim sensory perception Moder AD Primary and associative visual cx Visual network Visual discrimination Primary sensorimot cx Sensorimotor network Control motor schemes & discrim sensory perception

10 HIPPOCAMPAL PATHWAYS Polysinaptic pathway

11 MAPPAGGIO PROGRESSIONE DELLA MALATTIA Perdita di sost grigia corticale Incipient AD vs older healthy Mild AD vs. incipient AD Temporal pole Inf temp assoc cx Prefrontal cx Entorhinal cx Primary SM cx J Neurol 2009

12 MAPPAGGIO PROGRESSIONE DELLA MALATTIA Perdita di sost grigia corticale Dis. stage Involved cortical areas Neural system Function Incipient AD Posterior cing & retrospl cx / Entorhinal cx Polysynaptic hippocampal pathway Encoding episodic & spatial memories Subgenual/orbitofr cx Olfactory Smell discrimination Mild AD Temporal pole / Inf temp assoc cx / Prefrontal cx / Entorhinal cx Direct hippocampal pathway Encoding semantic memories Primary sensorimot cx Sensorimotor network Control motor schemes & discrim sensory perception Moder AD Primary and associative visual cx Visual network Visual discrimination Primary sensorimot cx Sensorimotor network Control motor schemes & discrim sensory perception

13 HIPPOCAMPAL PATHWAYS Direct perforant pathway

14 MAPPAGGIO PROGRESSIONE DELLA MALATTIA Perdita di sost grigia corticale Incipient AD vs older healthy Mild AD vs. incipient AD Moderate AD vs. mild AD Primary & assoc visual cx Primary SM cx J Neurol 2009

15 MAPPAGGIO PROGRESSIONE DELLA MALATTIA Perdita di sost grigia corticale Dis. stage Involved cortical areas Neural system Function Incipient AD Posterior cing & retrospl cx / Entorhinal cx Polysynaptic hippocampal pathway Encoding episodic & spatial memories Subgenual/orbitofr cx Olfactory Smell discrimination Mild AD Temporal pole / Inf temp assoc cx / Prefrontal cx / Entorhinal cx Direct hippocampal pathway Encoding semantic memories Primary sensorimot cx Sensorimotor network Control motor schemes & discrim sensory perception Moder AD Primary and associative visual cx Visual network Visual discrimination Primary sensorimot cx Sensorimotor network Control motor schemes & discrim sensory perception

16 NEUROPATOLOGIA CORTICALE IN VIVO Marcatore di progressione in AD Correlati clinico-morfologici in AD Specificità: schizofrenici anziani NEUROPATOLOGIA IPPOCAMPALE IN VIVO Marcatore di malattia di Alzheimer Specificità: demenza a corpi di Lewy TOSSICITA DI AMILOIDE

17 AUTOMATED MAPPING Age at onset and disease topography in AD EOAD YC LOAD EC N Females 78% 89% 78% 53% MMSE 18 (5) 30 (1) 20 (5) 29 (2) Education, y 7 (2) 8 (4) 7 (4) 8 (4) Age at onset, y 59 (6) - 73 (5) - ApoE 4 22% 6% 39% 13% J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005;76:112-4

18 AUTOMATED MAPPING Age at onset and disease topography in AD Early onset Late onset J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005;76:112-4

19 MANUAL CORTICAL MAPPING The method

20 Brain 2007

21 NEUROPATOLOGIA CORTICALE IN VIVO Marcatore di progressione in AD Correlati clinico-morfologici in AD Specificità: schizofrenici anziani NEUROPATOLOGIA IPPOCAMPALE IN VIVO Marcatore di malattia di Alzheimer Specificità: demenza a corpi di Lewy TOSSICITA DI AMILOIDE

22 CORTICAL MAPPING IN OLD SCHIZOPH. Study groups Healthy elderly (N=20) Old schizophr. patients (N=20) Alzheimer s (N=20) Age, years 72.5 ± ± ± 9.1 [range] [58-85] [60-78] [58-81] Sex, female 14 (70%) 10 (50%) 12 (60%) Education, years 8.8 ± ± ± 5.1 MMSE 29.1 ± ± ± 4.3 [range] [27-30] [14-30] [13-28] Barthel Index 100 ± 0 89 ± ± 13 Frisoni Soricelli Thompson et al., Biol Psychiatry 2009 in press

23 CORTICAL MAPPING IN OLD SCHIZOPH. Gray matter loss versus AD Old schizophrenics Alzheimer s p= p= p= p= Frisoni Soricelli Thompson et al., Biol Psychiatry 2009 in press

24 NEUROPATOLOGIA CORTICALE IN VIVO Marcatore di progressione in AD Correlati clinico-morfologici in AD Specificità: schizofrenici anziani NEUROPATOLOGIA IPPOCAMPALE IN VIVO Marcatore di malattia di Alzheimer Specificità: demenza a corpi di Lewy TOSSICITA DI AMILOIDE

25 HIPPOCAMPAL MAPPING Shape changes in AD Neuroimage 2006

26 HIPPOCAMPAL MAPPING Regional hippocampal atrophy mapping to pathological damage R L R L CA1 Subiculum CA2-3 L Fimbria CA1 Presubiculum Subiculum R L R Neuroimage 2006 CA1 Presubiculum Subiculum

27 Risultati Atrofia locale dell ippocampo in Alzheimer NeuroImage 2006 Brain T CA1 3 T In AD: risultati stabili e consistenti CA2-3 CA2-3 con alto e medio campo, diverso tracciatore, diversi pazienti, diversa gravità CA1

28 NEUROPATOLOGIA CORTICALE IN VIVO Marcatore di progressione in AD Correlati clinico-morfologici in AD Specificità: schizofrenici anziani NEUROPATOLOGIA IPPOCAMPALE IN VIVO Marcatore di malattia di Alzheimer Specificità: demenza a corpi di Lewy TOSSICITA DI AMILOIDE

29 Razionale Volume ippocampale ridotto (8-15%) ma in misura inferiore che nella malattia di Alzheimer (15-30%) Non dati in vivo sul danno locale ippocampale in LBD Hashimoto et al. Neurology % -23%

30 HIPPOCAMPAL MAPPING Regional hippo atrophy in LBD Criteria for probable dementia with Lewy bodies (McKeith et al., 2005). LBD (n=14) Core features: Fluctuations, visual hallucinations, and parkinsonism. AD (n=28) None 0 26 (93%) 1 feature 0 2 (7%) 2 features 10 (71%) 0 all 3 4 (29%) 0 Suggestive features * : REM sleep behaviour disorder, severe neuroleptic sensitivity. None 7 (50%) 24 (86%) 1 feature 7 (50%) 4 (14%) Sabattoli et al., Neuroimage 2008

31 Metodi Caratteristiche cliniche e volumetria ippocampale LBD (n =14) AD (n=28) Controls (n =28) Age (yrs) Sex (F) 43% 79% 43% Education (yrs) Disease duration (mos) MMSE Hippo volume (cm 3 ) L R WMHs Sabattoli et al., NeuroImage 2008

32 Risultati Distribuzione dell atrofia ippocampale locale in DLB Sabattoli et al., NeuroImage 2008

33 Risultati Paragone della distribuzione di atrofia ippocampale in DLB e AD Atrofia maggiore in AD Atrofia maggiore in LBD CA2-3 CA1 parte anteriore della testa Pattern più anteriore e mesiale di AD Sabattoli et al., NeuroImage 2008

34 Discussione Perché CA2-3? Disease category age sex CA2/3 neurites* Diffuse Lewy body disease (n=45) M:11F Parkinson s disease (n=5) M:3F 0 AD with substantia nigra Lewy bodies (n=15) M:8F AD (n=16) M:10F 0 *ubiquitin-immunoreactive neurites Dickson et al. Neurology 1991

35 NEUROPATOLOGIA CORTICALE IN VIVO Marcatore di progressione in AD Correlati clinico-morfologici in AD Specificità: schizofrenici anziani NEUROPATOLOGIA IPPOCAMPALE IN VIVO Marcatore di malattia di Alzheimer Specificità: demenza a corpi di Lewy TOSSICITA DI AMILOIDE

36 Plaques Exclusively neocortical A deposits Additional A in allocortex Additional A in diencephalic nn. and striatum Additional A in brainstem nn (substantia nigra, red n, central gray, superior and inferior collicle, inferior olivary n, and intermediate reticular zone) Additional A in the cerebellum and more brainstem nn. (pontine nn, locus coeruleus, parabrachial nn, reticulo-tegmental n, dorsal tegmental n, and oral and central raphe nn) Thal et al. NEUROLOGY 2002

37 11C PIB UPTAKE A healthy older person and an AD patient

38 Neurology 2009 in press 11C PIB uptake Gray matter loss

39 Neurology 2009 in press Significance Pearson s r

40 GM density Frontal Hippocampus 0,30 0,50 0,28 r=-.14 p=40 0,45 r=-.54 p<.001 0,26 0,24 0,40 0,22 0,35 0,20 0,30 0,18 0,16 0,25 0,80 1,00 1,20 1,40 1,60 1,80 2,00 1,00 1,20 1,40 1,60 PIB uptake Neurology 2009 in press

41 CONCLUSIONI Atrofia corticale e ippocampale in vivo: - in accordo con sede, progressione e sintomi clinici - specifica rispetto ad altre malattie degenerative e non degenerative Imaging multimodale può chiarire la fisiopatologia del ruolo di beta amiloide E possibile fare neuropatologia in vivo della malattia di Alzheimer

42 RINGRAZIAMENTI Computational Neuroanatomy Section M Boccardi M Pievani M Lorenzi C Barattieri F Sabattoli A Redolfi M Podavini Clinical Neuroimaging Section S Galluzzi C Geroldi AP Prestia A Adorni R Ganzola C Scarpazza D Costardi D Paternicò E Cavedo R Rossi Neuroradiologia Verona A Beltramello F Alessandrini F Pizzini G Zoccatelli E Piovan Serv Med Nucl Osp Civile BS R Giubbini B Paghera Lab Neuroimmagine S Raffaele M Filippi E Pagani