Commissione del Farmaco dell Area Vasta Emilia Nord

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1 Modena, febbraio 2015 Alla c.a. Componenti della Commissione del farmaco dell Area Vasta Emilia Nord Loro Sedi OGGETTO: Verbale riunione 27/01/2015 della Commissione del Farmaco AVEN Presenti: Angelo Benedetti, Maria Barbagallo, Giovanni Bologna, Corrado Busani, Luigi Cavanna, Giovanni Maria Centenaro, Carlo Coscelli, Anna Maria Gazzola, Carlo Missorini, Alessandro Navazio, Italo Portioli, Roberto Quintavalla, Daniela Riccò, Saverio Santachiara, Franco Valzania, Nilla Viani. Assenti:, Carlo Cagnoni, Giorgio Cioni, Giuseppe Longo, Sergio Maccari, Antonio Musolino, Giovanni Pedretti, Giovanni Pinelli. Per la Segreteria Scientifica della CF AVEN erano presenti: Lisa Daya, Roberta Giroldini, Monica Manferdini, Bettina Marconi, Wania Tantone, Anna Zuccheri. Erano inoltre presenti i clinici neurologi: Donata Guidetti, Enrico Montanari, Augusto Scaglioni, Mario Domenico Attolini, Anna Groppi, Silvia Nizzoli, Valeria Ferrari, Romana Rizzi, Rossella Sabadini, Mario Santangelo, Stefano Amidei. La riunione si è tenuta il 27 gennaio 2015 alle ore presso la Sala Poletti del Padiglione Morel dell Azienda USL di Reggio Emilia, Via Amendola 2 Reggio Emilia, con il seguente ordine del giorno: I. Approvazione del verbale della riunione del 25 novembre 2014 II. Presentazione, recepimento e modalità applicative del documento regionale Linee guida terapeutiche /8: farmaci per la cura della malattia di Parkinson con particolare riferimento a melevodopa/carbidopa, rasagilina, rotigotina, tolcapone, apomorfina, levodopa/carbidopa gel intestinale e il nuovo Piano Terapeutico Regionale per la prescrizione di tali farmaci: a tale scopo sono stati invitati a partecipare i neurologi delle Aziende Sanitarie AVEN; III. Presentazione delle decisioni assunte dalla CRF nelle riunioni di novembre e dicembre 2014 ai fini della valutazione dell inserimento in PT AVEN; IV. Proposte da parte della Segreteria Scientifica. Valutazione rapida delle richieste di inserimento di: ferro liposomiale in gocce (Sideral ) per l impiego in ambito neonato logico; colistimetato polvere inalatoria (Colobreathe ) per l impiego nella fibrosi cistica; cabergolina presente nell allegato al PT AVEN; V. Preparati a base di ferro ev: argomento in collaborazione con la CRF e le altre CF AV VI. Varie ed eventuali Inizia la discussione degli argomenti all ordine del giorno: I. Approvazione del verbale della riunione del 25 novembre 2014 Il verbale viene approvato all unanimità. II. Presentazione, recepimento e modalità applicative del documento regionale Linee guida terapeutiche /8: farmaci per la cura della malattia di Parkinson con particolare riferimento a melevodopa/carbidopa, rasagilina, rotigotina, tolcapone, apomorfina, levodopa/carbidopa gel intestinale e il nuovo Piano Terapeutico Regionale per la prescrizione di tali farmaci. Il documento Linee guida terapeutiche /8: farmaci per la cura della malattia di Parkinson con particolare riferimento a melevodopa/carbidopa, rasagilina, rotigotina, tolcapone, apomorfina, levodopa/carbidopa gel intestinale (Doc PTR n. 239) a è stato recepito nel novembre scorso dalla CF AVEN, che ha anche stabilito di presentarlo nell incontro odierno, invitando a partecipare i neurologi delle Aziende Sanitarie AVEN in modo da consentirne un ampia diffusione e condividerne le raccomandazioni. Il documento è stato illustrato dal Dr. Valzania, specialista neurologo della Commissione del Farmaco AVEN e componente del gruppo multidisciplinare che ha redatto il documento regionale. a Gruppo Multidisciplinare sui Farmaci Neurologici Regione Emilia-Romagna. Farmaci per la cura della Malattia di Parkinson. Linee guida terapeutiche n.8 - Direzione generale Sanità e Politiche Sociali - Regione Emilia-Romagna, ottobre

2 Lo scopo del documento è definire il ruolo dei farmaci rasagilina, rotigotina, tolcapone, melevodopa/carbidopa, apomorfina e L-dopa/carbidopa gel intestinale nella terapia della malattia di Parkinson (MdP) in rapporto ad altri trattamenti standard con uso consolidato, definendone gli usi appropriati secondo le evidenze disponibili attraverso raccomandazioni basate sulle evidenze e i relativi indicatori di monitoraggio. Il documento non considera gli aspetti diagnostici della MdP, né il ruolo in terapia di farmaci di uso già consolidato nella pratica clinica, o di trattamenti non farmacologici dei sintomi della malattia. Nel formulare le raccomandazioni il gruppo di lavoro tenuto in considerazione una serie di esiti clinici rilevanti per le persone affette da MdP: dall elenco di outcome potenzialmente rilevanti, attraverso votazione, sono stati selezionati quelli definiti critici (cioè indispensabili per giudicare la rilevanza di un intervento sanitario), rispetto ai quali valutare efficacia e sicurezza dei farmaci considerati. Il GdL ha rilevato la necessità di incorporare il livello di gravità della malattia; anche la comparsa di discinesie associate all uso cronico di L-dopa è un elemento dirimente nella storia della malattia e condiziona in modo sostanziale le scelte terapeutiche: è stata pertanto operata una distinzione tra MdP in stadio iniziale/non fluttuante e grave/fluttuante caratterizzato rispettivamente dalla assenza o presenza di discinesie. Le raccomandazioni sono state prodotte seguendo il metodo GRADE, definendo a priori (attraverso discussione informale) una serie di quesiti; di seguito si riportano in sintesi le principali raccomandazioni: - Quesito 1: Quale è il ruolo di rasagilina in monoterapia nei pazienti con MdP in stadio iniziale/non fluttuante? Raccomandazione: Nei pazienti con MdP in stadio iniziale/non fluttuante, rasagilina in monoterapia non dovrebbe essere utilizzata di norma, ma solo in pazienti di età < 70 anni in alternativa alle altre terapie (L-dopa o dopaminoagonisti). Entro 6 mesi dall introduzione bisogna valutare l efficacia del trattamento, che va sospeso se si dimostra privo di benefici o se si associa a comparsa di reazioni avverse. Raccomandazione NEGATIVA DEBOLE formulata sulla base di evidenze considerate di qualità molto bassa e bilancio benefici/rischi incerto. - Quesito 2: Quale è il ruolo di rotigotina nei pazienti con MdP in stadio iniziale/non fluttuante? Raccomandazione: Nei pazienti con MdP rotigotina transdermica non dovrebbe essere utilizzato nei pazienti in stadio iniziale/non fluttuante, se non nei casi in cui la terapia con altri farmaci dopaminoagonisti si e dimostrata priva di benefici o si e associata a comparsa di reazioni avverse. Raccomandazione NEGATIVA FORTE formulata sulla base di evidenze considerate di qualità bassa e bilancio benefici/rischi incerto. Quale è il ruolo di rotigotina nei pazienti con MdP in stadio avanzato/fluttuante? Raccomandazione: Nei pazienti con MdP rotigotina transdermica non dovrebbe essere utilizzato di norma, ma solo nei pazienti in stadio avanzato/fluttuante in terapia con L-Dopa nei quali si realizzi una delle seguenti condizioni: o pazienti in cui la terapia con altri farmaci dopamino-agonisti si è dimostrata priva di benefici si e associata a comparsa di reazioni avverse o problemi di deglutizione che rendano impraticabile l assunzione di farmaci per bocca Raccomandazione NEGATIVA DEBOLE formulata sulla base di evidenze considerate di qualità moderata e bilancio benefici/rischi favorevole. - Quesito 3: Quale è il ruolo di tolcapone in associazione con L-dopa nei pazienti con MdP in stadio avanzato/fluttuante? Raccomandazione: Nei pazienti con MdP in stadio avanzato/fluttuante, tolcapone in associazione con L-dopa non deve essere utilizzato (se non in casi eccezionali previsti dalle indicazioni registrate). Raccomandazione NEGATIVA FORTE formulata sulla base di evidenze considerate di qualità molto bassa e bilancio benefici/rischi sfavorevole. - Quesito 4: Quale è il ruolo di melevodopa/carbidopa nei pazienti con MdP in stadio avanzato/fluttuante? Raccomandazione: Nei pazienti con MdP melevodopa/carbidopa non deve essere utilizzato se non in casi eccezionali di pazienti in stadio avanzato/fluttuante. Raccomandazione NEGATIVA FORTE formulata sulla base di evidenze considerate di qualità molto bassa e bilancio benefici/rischi incerto. 2

3 - Quesito 5: Come attuare modalità di erogazione omogenee di apomorfina sottocute nei pazienti con MdP in stadio avanzato/fluttuante in regione Emilia-Romagna, garantendo equità di accesso alle cure? - Quesito 6: Come attuare modalità di erogazione omogenee di L-dopa/carbidopa gel intestinale nei pazienti con MdP in stadio avanzato/fluttuante in regione Emilia-Romagna, garantendo equità di accesso alle cure? In risposta ai quesiti 5 e 6 il GdL non ha formulato raccomandazioni tenuto conto che: - le problematiche regionali che riguardano l uso di apomorfina s.c. e L-dopa/carbidopa gel intestinale sono prevalentemente legate alla necessità di garantire ai pazienti equità di accesso alle cure e di adottare criteri comuni e condivisi su tutto il territorio della Regione Emilia-Romagna nella identificazione delle persone candidabili al trattamento e nel follow up di coloro che lo assumono. Questo aspetto è particolarmente importante per la L-dopa gel intestinalenale, la cui somministrazione mediante pompa portatile attraverso un sondino a permanenza (PEJ) posizionato mediante gastrostomia endoscopica percutanea (PEG) richiede l intervento di un team multidisciplinare di operatori sanitari - questi farmaci vengono utilizzati in pazienti con MdP avanzata/fluttuante, quando le altre terapie hanno perso la propria efficacia e la gravità della malattia compromette la deglutizione al punto da rendere difficoltosa e rischiosa l assunzione di terapie per os. Spesso in queste situazioni non vi sono alternative terapeutiche. Per tali motivi si è ritenuto necessario piuttosto definire chiaramente criteri di eleggibilità/non eleggibilità al trattamento, criteri di sospensione, anche in relazione al costo elevato della terapia e si è avviato, in accordo con i Servizi Ospedalieri dell Assessorato un processo di definizione di un percorso di cura omogeneo su tutto il territorio regionale. Individuazione dei Centri per apomorfina s.c. e Levodopa/carbidopa gel: la loro individuazione ha tenuto conto di criteri sia geografici che di esperienza nell uso dei 2 farmaci. In particolare, per quanto riguarda Levodopa/carbidopa sono stati suggeriti requisiti che i Centri prescrittori devono possedere. In particolare, sono stati considerati requisiti essenziali: - U.O. Neurologia con letti di degenza e staff medico-infermieristico esperto - Ambulatorio dedicato ai Disordini del movimento con frequenza plurisettimanale e centro esperto in terapie complesse della Malattia di Parkinson in stadio avanzato per la corretta selezione del paziente, gestione durante la fase di ricovero e nel follow-up post intervento. - Presenza di team multidisciplinare-multiprofessionale: pronta reperibilità di neurologi esperti in terapie complesse dello stadio avanzato della MdP e di gastroenterologi endoscopisti; fisiatra, nutrizionista, psicologo, anestesista, infermieri esperti in terapie complesse dello stadio avanzato della MdP - Almeno 5-8 impianti anno in quanto un flusso costante di pazienti secondo una logica hub-spoke è critico per ottimizzare il lavoro del team multidisciplinare e per sviluppare una efficace ed efficiente esperienza pratica ed organizzativa - Neurologo e gastroenterologo endoscopista attivabili con pronta disponibilità per la gestione delle complicanze e malfunzionamenti della PEG-J. Ai fini di monitorare l aderenza alle raccomandazioni, il GdL ha definito indicatori concordando la seguente strategia: - gli indicatori prescrittivi verranno rilevati a partire dal momento di implementazione delle raccomandazioni contenute nel documento, ovvero a partire dal 2015, ignorando la prescrizione iniziata precedentemente; - poichè le raccomandazioni sono state formulate tenendo conto della gravità clinica dei pazienti, si è deciso di individuare un indicatore proxy dei pazienti con MdP in stadio iniziale/non fluttuante e uno dei pazienti in stadio avanzato/fluttuante: a. proxy di pazienti in stadio iniziale/non fluttuante: coloro che non assumono farmaci per il MdP (classe ATC N04) nell anno precedente a quello in cui avviene la rilevazione, o anno indice (pazienti de novo); b. proxy di pazienti in stadio avanzato/fluttuante: coloro che stanno assumendo Levodopa/carbidopa o Levodopa/benserazide durante l anno indice e da almeno 2 anni con Mean Possession Rate (MPR) >80% in aggiunta a un agente dopaminergico, a un I-MAO o a entacapone (classi ATC: N04BA02+ (N04BC o N04BX01 o N04BX02 o N04BD01 o N04BD02). La popolazione su cui verrà monitorata la prescrizione è costituita dagli assistiti in carico alle ASL e non dai residenti. Durante la discussione sono emerse le seguenti considerazioni: - modalità di gestione di Levodopa/carbidopa gel intestinale: i clinici presenti hanno chiesto di puntualizzare gli aspetti che riguardano la formazione degli operatori sanitari e la assistenza anche rispetto a quanto offerto dalla Ditta produttrice. Tale aspetto non appare secondario, anche rispetto alla formazione futura di altri operatori/centri che in Regione dovessero approcciarsi alla gestione dei pazienti trattati con questo farmaco. 3

4 Si è fatto presente che attualmente la formazione del personale all interno dei centri che già utilizzano il farmaco avviene/è avvenuto ad opera della Ditta produttrice, in base a quanto specificato nel contratto di fornitura che essa stipula con l Azienda Sanitaria a cui appartiene il centro. La Ditta fornisce la pompa e tutto il materiale di consumo necessario per la somministrazione del farmaco insieme ad un servizio di consulenza per il paziente attraverso un call center che si occupa però solo di fornire informazioni sui piccoli problemi di gestione quotidiana della pompa ma non interviene direttamente in caso di problemi maggiori (es. blocco della pompa/dislocazione del sondino, ecc.) la cui gestione spetta al centro che ha iniziato il trattamento. - Piano terapeutico regionale: i clinici hanno fatto presente la prescrizione di questi farmaci mediante il nuovo PT RER non in vigore sul resto del territorio nazionale (es. rotigotina cerotto, melevodopa/carbidopa) pone di fronte al problema relativo al fatto che a pazienti che si recano in consulenza presso centri di altre regioni questi farmaci vengono prescritti senza il PT RER introducendo disomogeneità nella prescrizione e la questione della possibile presa in carico di questi pazienti (con quale modalità?); - Prescrizione in libera professione: i clinici presenti hanno chiesto se il PT RER possa essere compilato anche in occasione della attività di libera professione da parte di specialisti che lavorano in strutture SSR e se vengono accettati Piani terapeutici redatti da specialisti privati. Il presidente della CF AVEN fa presente che entrambe le problematiche sono più generali, non riguardando esclusivamente i farmaci per il Parkinson e che sono state gestite in modo vario finora. Propone pertanto di chiedere alla Regione di pronunciarsi rispetto alle regole da applicare più in generale rispetto alle prescrizioni effettuate durante l attività professionale svolta in regime non SSN. III. Presentazione delle decisioni assunte dalla CRF nelle riunioni di novembre e dicembre 2014 ai fini della valutazione dell inserimento in PT AVEN - Ruxolitinib (Jakavi ), 56 compresse 5 mg, 15 mg o 20 mg, H RNRL (prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti - ematologo, internista, geriatra), Monitoraggio AIFA (Registro su piattaforma web AIFA), L01XE18 INSERITO CON LE RACCOMANDAZIONI GReFO Sono state recepite le raccomandazioni prodotte dal GReFO rispetto all uso di ruxolitinib nel trattamento della splenomegalia o dei sintomi correlati alla malattia in pazienti adulti con mielofibrosi primaria (nota anche come mielofibrosi idiopatica cronica), mielofibrosi post policitemia vera o mielofibrosi post trombocitemia essenziale, contenute nel Documento PTR n. 243, b ovvero: nei pazienti adulti con mielofibrosi primaria, mielofibrosi post policitemia vera o mielofibrosi post trombocitemia essenziale, con rischio intermedio II o alto, ruxolitinib PUÒ ESSERE UTILIZZATO per il trattamento della splenomegalia sintomatica o degli altri sintomi correlati alla malattia (in pazienti selezionati, ben informati e motivati).raccomandazione POSITIVA DEBOLE formulata sulla base di evidenze considerate di qualità moderata e rapporto benefici/rischi favorevole. NB: Tenuto conto della indicazione registrativa ampia e della popolazione selezionata nel trial che prevedeva l arruolamento di soli pazienti con splenomegalia sintomatica, il Panel ha deciso di restringere il quesito clinico e quindi la raccomandazione alla sola popolazione con i requisiti di quella studiata (pazienti adulti con mielofibrosi primaria, mielofibrosi post policitemia vera o mielofibrosi post trombocitemia essenziale, con rischio intermedio II o alto). - Dolutegravir (Tivicay ), 30 compresse riv 50 mg, H RNRL c (prescrizione di centri ospedalieri o da specialista infettivo logo), J05AX12 APPROVATO E stato recepito il parere relativo a dolutegravir, farmaco antiretrovirale appartenente alla classe degli inibitori delle integrasi (INSTI), analogamente a raltegravir e ad elvitegravir, quest ultimo disponibile unicamente come compattato con il backbone costituito da tenofovir disoproxil/emtricitabina. La CRF, dopo valutazione delle evidenze a supporto, ha espresso parere favorevole all inserimento in PTR per le indicazioni registrate e secondo le modalità prescrittive definite da AIFA, che prevedono per la sola indicazione nei pazienti con resistenza agli INSTI la compilazione di un piano terapeutico cartaceo ed un tetto di spesa. La valutazione è descritta in dettaglio nella relativa Scheda (Doc PTR n. 244). d Durante la discussione, la CF AVEN ha osservato che il fatto che il farmaco possa essere utilizzato in pazienti con resistenza agli altri inibitori delle integrasi rappresenta un valore aggiunto importante. Per tale motivo si è ritenuto che la decisione di AIFA di vincolare la prescrizione in questo setting di pazienti ad un piano terapeutico cartaceo rappresenti un limite importante per le difficoltà legate alla raccolta dei dati di monitoraggio quando dipendente da prescrizioni cartacee. b Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO). Ruxolitinib nella splenomegalia in pazienti adulti con mielofibrosi. Direzione Generale alla Sanità e alle Politiche Sociali, dicembre Documento PTR n c La prescrizione a pazienti adulti con resistenza agli inibitori della integrasi deve avvenire mediante la scheda cartacea di monitoraggio AIFA per la prescrizione di Tivicay (GU n. 243 del 18 ottobre 2014) d Scheda di valutazione del medicinale Dolutegravir. Documento PTR n. 244, novembre

5 - Inibitori della fosfodiesterasi 5 (PDE-5) e nota AIFA 75 A seguito: - delle intervenute modifiche al regime di rimborsabilità di tadalafil quando utilizzato alle condizioni previste dalla Nota AIFA 75, in seguito alla negoziazione, conclusasi positivamente, della rimborsabilità per le indicazioni definite dalla Nota della sola confezione da 12 compresse da 20 mg: - della disponibilità in commercio di farmaci equivalenti a base di sildenafil, per i quali è prevista la rimborsabilità SSN per le indicazioni previste dalla Nota 75, a differenza del brand (Viagra ), che è al momento non rimborsato (classe C); - dell inserimento del principio attivo sildenafil nell aggiornamento di Dicembre 2014 della lista di trasparenza AIFA con la conseguente individuazione di un prezzo di riferimento. In particolare in lista di trasparenza risulta inserita la confezione da 8 compresse da 25 mg dei seguenti equivalenti: Actavis, Teva, Zentiva, Accord, Mylan; considerato che tutti gli inibitori della PDE-5 attualmente disponibili presentano le stesse indicazioni terapeutiche registrate, espressione di pari efficacia clinica e costi molto diversi, la CRF ha ritenuto opportuno considerare superata la delibera di Giunta Regionale (DGR n.2259/2005), adottata dalla Regione nel 2005 per consentire l erogazione a carico SSR a favore degli assistiti medullolesi residenti in RER del sildenafil, tadalafil e vardenafil, che all epoca erano tutti classificati in classe C, in modo da consentire la applicazione in toto della Nota AIFA 75. Ha, inoltre, definito un Piano Terapeutico Regionale (Doc. PTR n.245) e che gli specialisti del SSR (dipendenti o convenzionati), autorizzati alla prescrizione sulla base della Nota 75, ovvero: andrologi, urologi, endocrinologi e neurologi, devono utilizzare per la prescrizione dei PDE-5 inibitori ai pazienti con disfunzione erettile da danno transitorio o parziale del midollo spinale o del plesso pelvico a seguito di prostatectomia radicale. Nella prescrizione dovranno essere privilegiati gli inibitori della fosfodiesterasi-5 con il miglior rapporto costo/beneficio (attualmente rispondono a tale criterio i medicinali generici a base di sildenafil classificati in regime di rimborsabilità A/Nota AIFA 75). La erogazione degli inibitori della PDE-5 per le indicazioni rimborsate SSN, definite dalla Nota AIFA 75, deve avvenire in esclusiva erogazione diretta per consentire una effettiva presa in carico del paziente e al fine di garantire il rispetto delle decisioni prese. Rispetto ai trattamenti già in essere a base di prodotti ancora soggetti a copertura brevettuale, la CRF ha raccomandato di garantire, fino al successivo controllo, la continuità terapeutica. Ha inoltre previsto un monitoraggio dei consumi di tutti gli inibitori della fosfodiesterasi 5 soggetti a Nota AIFA 75 con cadenza semestrale. Rispetto alla applicazione della decisione assunta dalla CRF, la CF AVEN ha puntualizzato quanto segue: - da una analisi dei consumi risulta che in RER il dosaggio di sildenafil (Viagra ) attualmente più usato per il trattamento della disfunzione erettile nei pazienti medullolesi è il dosaggio 100 mg; - il dosaggio da 100 mg non è stato sottoposto a negoziazione in AIFA e quindi non risulta attualmente rimborsato SSN (ovvero è in classe SSN C). Pertanto, la CF AVEN ha deciso di: - fare richiedere all economato capofila dell AUSL di Modena l offerta economica per il p.a. sildenafil equivalente in tutti i dosaggi (25 mg, 50 mg e 100 mg) ed in tutte le confezioni disponibili in commercio a tutte le Ditte che lo commercializzano in modo tale da acquistare il prodotto con il prezzo economicamente più conveniente e avere a disposizione un solo farmaco equivalente; procedere all acquisto di tadalafil (Cialis ) al dosaggio 20 mg confezione da 12 compresse (classe SSN A); - informare tutti i clinici prescrittori della decisione della CRF e pertanto del fatto che occorre prescrivere solamente i farmaci classificati in classe SSN A. IV. Proposte da parte della Segreteria Scientifica. Valutazione rapida delle richieste di inserimento di: - ferro liposomiale in gocce (Sideral flacone 30 ml integratore) per l impiego in ambito neonatologico APPROVATO LIMITATAMENTE ALL USO IN NEONATOLOGIA E PEDIATRIA Sideral è un integratore di ferro che contiene il minerale in forma liposomiale disponibile in commercio in gocce contenute in flacone da 30 ml (una goccia contiene 0,71 mg di ferro). E pervenuta alla Segreteria Scientifica una richiesta di inserimento in PT AVEN per l uso nel trattamento degli stati di anemia neonatale, in particolare nei neonati prematuri da parte dell U.O. di Neonatologia dell Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico di Modena in quanto non è più disponibile in commercio Intrafer gocce. e Piano terapeutico regionale per le specialità medicinali a base di inibitori della fosfodiesterasi 5 (classe A/nota Aifa 75). Documento PTR n. 245, novembre

6 Per le motivazioni sopra riportate, la Segreteria scientifica propone l inserimento di Sideral nella formulazione in gocce in PT AVEN limitatamente all impiego nel trattamento degli stati di anemia neonatale riservandone la possibilità di utilizzo alle UU.OO. di neonatologia e di Pediatria. La CF AVEN approva limitatamente all impiego nel trattamento degli stati di anemia neonatale riservandone la possibilità di utilizzo alle UU.OO. di neonatologia e di Pediatria. - colistimetato UI polvere per soluzione da nebulizzare + solvente, 30 (Promixin ) o 56 flaconcini (Colfinair ); UI polvere per soluzione da nebulizzare + solvente 56 flaconcini (Colfinair ); UI polv. per inalaz. 56 capsule + 1 inalatore Turbospin (Colobreathe ), C RNRL, J01XB01 INVIO RICHIESTA DI INSERIMENTO ALLA CRF E pervenuta una richiesta di inserimento in PT AVEN per la formulazione di colistimentato in polvere con inalatore (Colobreathe ). La richiesta è della Dr.ssa Giovanna Pisi, Centro Fibrosi cistica della Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma. Secondo quanto riportato nella richiesta tale formulazione: permetterebbe una maggior dispersione polmonare del farmaco; migliorerebbe la aderenza alla terapia, richiedendo rispetto alla soluzione da nebulizzare un minor tempo di somministrazione e di manutenzione del dispositivo erogatore. La richiesta ha rappresentato un occasione per una valutazione più completa dei farmaci a base di colistimentato per somministrazione inalatoria: il p.a. è, infatti, presente in PTR/PT AVEN nelle formulazioni iniettabili ev (estero) ed im per il trattamento di Infezioni acute o croniche dovute a ceppi sensibili dei seguenti batteri gram-negativi: Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae e, in modo particolare, Pseudomonas aeruginosa, una indicazione più ampia rispetto a quella posseduta dalla formulazione inalatoria trattamento inalatorio delle infezioni polmonari dovute a Pseudomonas aeruginosa in pazienti con fibrosi cistica (FC), ma che richiede la somministrazione per via iniettiva. In PT AVEN è inoltre presente tobramicina da nebulizzare (Tobi 300 mg/5 ml sol nebulizzare 56 fl) indicata nella Terapia di lungo periodo dell'infezione polmonare cronica dovuta a Pseudomonas aeruginosa nei pazienti a partire dai 6 anni di età affetti da fibrosi cistica (FC). La tabella seguente riporta un confronto tra le formulazioni inalatorie di colistimentato: 6

7 La successiva un confronto dei costi, calcolati sulla base del prezzo ex factory, relativi a 28 giorni di terapia con i 3 prodotti da cui si evince che il trattamento con Colobreathe comporta i costi minori tra le formulazioni inalatorie. Tenendo conto di quanto sopra riportato, la CF AVEN popone di: inviare alla CRF la richiesta di valutazione al fine dell inserimento in PTR di Colobreathe cps inalatorie per la gestione delle infezioni polmonari croniche causate da Pseudomonas aeruginosa in pazienti con fibrosi cistica (FC) di età pari o superiore a 6 anni; chiedere alla CRF di prendere in esame i farmaci per il trattamento della fibrosi cistica nel loro complesso ai fini di definirne il ruolo in terapia e modalità comuni di erogazione. - Cabergolina (Cabaser, Cabergolina Ratiopharm), 20 compresse 1 mg o 2 mg, C RNRL (prescr. su diagnosi e piano terap. spec. neurologia, neuropsichiatria, geriatria o psichiatria; in base al piano terap., di durata massima di mesi sei, anche prescr. medico curante), N04BC06 NON INSERITO La cabergolina compresse da 1 mg e 2 mg è presente nell allegato al PT AVEN. Il Documento di raccomandazioni sul trattamento della MdD del GdL regionale dei Neurologi non ha preso in considerazione questo farmaco né gli altri agonisti ergolinici. Si è pertanto deciso di procedere autonomamente alla valutazione al fine di formulare un parere rispetto all inserimento del farmaco nel PT AVEN. La tabella seguente riporta un prospetto dei prodotti disponibili, loro classificazione SSN e prezzo al pubblico: Nome confezione commerciale/ Classificazione SSN Costo al pubblico Cabaser 20 cpr da 1 o 2 mg Cabergolina Ratiopharm 20 cpr da 1 o 2 mg C RNRL - prescr. su diagnosi e PT spec. neurologia, neuropsichiatria, geriatria o psichiatria; in base al piano terap., di durata massima di mesi sei, anche prescr. medico curante (GU n. 93 del 22/04/2014) 20 cpr 1mg: 18,31 20 cpr 2mg: 35,45 20 cpr 1mg: 14,41 20 cpr 2mg: 31,55 Ad aprile 2014 AIFA ha deciso di riclassificare i prodotti a base di cabergolina 1 mg e 2 mg in classe di rimborsabilità C per un rapporto rischio/beneficio non favorevole nel trattamento della MdP. Infatti, cabergolina e più in generale gli agonisti dopaminergici ergot-derivati sono stati oggetto di revisione del profilo di sicurezza da parte di EMA che nel 2008 aveva richiesto un aggiornamento della scheda tecnica per segnalare il rischio di fibrosi in particolare delle valvole cardiache che si associa all uso cronico di questi farmaci, principalmente cabergolina e pergolide; tale associazione è meno ben documentata per la bromocriptina. 1 Per tale motivo gli agonisti ergolinici non sono attualmente raccomandati come farmaci di 1 scelta nel trattamento della MdP sia in fase iniziale sia, in associazione a L-dopa nel MdP avanzato. 2-5 Da una analisi dei consumi relativi ai 12 mesi del 2013 (flussi FED e AFT) si osservano consumi e spesa modesti, indice del fatto che la pratica clinica riflette tali raccomandazioni. La proposta della Segreteria scientifica è pertanto di non inserire la cabergolina 1 mg e 2 mg in PT AVEN. La CF AVEN approva la proposta della Segreteria Scientifica e decide di non inserire in PT AVEN il p.a. cabergolina. Bibliografia 1. Ergot-derived dopamine agonists. Article 31 referral. 7

8 s/human_referral_ jsp&mid=wc0b01ac05805c516f 2. Parkinson's disease. Diagnosis and management in primary and secondary care. NICE clinical guideline 35, June guidance.nice.org.uk/cg35 3. Diagnosis and pharmacological management of Parkinson s disease. A national clinical guideline. SIGN January Grimes D et al. Canadian Guidelines on Parkinson s Disease. Can J Neurol Sci 2012;39 (Suppl 4): S1-S Ferreira JJ et al. Summary of the recommendations of the EFNS/MDS-ES review on therapeutic management of Parkinson s disease. European Journal of Neurology 2013, 20:5 15. V. Preparati a base di ferro ev: argomento in collaborazione con la CRF e le altre CF AV - carbossimaltosio ferrico (Ferinject ), 50 mg/ml soluzione e.v. 1 flac 10 ml o 5 flac 2 ml, H OSP, B03AC - saccarato ferrico (Venofer ), 20 mg/ml soluzione per uso e.v. 5 fiale da 5 ml, C OSP, B03AC FORMULATA PROPOSTA DA PORTARE ALL ATTENZIONE DELLA CRF Recentemente sono stati commercializzati due nuovi prodotti a base di ferro per uso ev (carbossimaltosio e saccarato ferrico) per la correzione delle anemie sideropeniche, che si affiancano al gluconato ferrico. Un terzo è in fase di negoziazione in AIFA. La tabella riporta un confronto dei prodotti a base di ferro per uso ev e la relativa disponibilità in PTR/PT AVEN: gluconato ferrico Ferlixit os/ev Fiale da 5 ml saccarato ferrico Venofer ev Fiale da 5ml carbossimaltosio ferrico Ferinject ev Flac da 2-10 ml Ferumoxitolo** Rienso ev Flac da 17 ml Contenuto in Ferro 12,5 mg/ml 20mg/ml 50mg/ml 30mg/ml Indicaz. Ter. Anemie ferroprive: per via parenterale limitatamente ai pz nei quali il trattam. per os non risulti efficace. Carenza di ferro: quando vi è una esigenza clinica di rilascio rapido di Fe alle riserve di ferro; in pz non in grado di tollerare una terapia per os o non collaboranti; nelle MICI in fase attiva in cui il Fe per os è inefficace Carenza di Fe quando i preparati per os sono inefficaci o non possono essere usati Anemia da carenza di ferro in pazienti adulti con MRC Uso nei bambini 3 aa.: controindicato* 3-6 aa.: non raccomandato sconsigliato l uso non raccomandato sotto i 14 aa non deve essere somm. a bambini, adolescenti di età < 18 aa Classe SSN Data comm. PTR/PT AVEN H/RR C/OSP H/OSP C/OSP** 01/ / /2013 n.d. SI NO NO NO *contiene alcool benzilico 9 mg/ml **non in commercio si tratta del «vecchio» Ferrum Hausmann per uso ev disponibile all estero dagli anni 60 In questo momento dei 3 prodotti ev a base di ferro trivalente in commercio, solo uno è inserito in PTR (gluconato ferrico, per cui è prevista anche la somministrazione orale). Il flusso dei dati AFO mostra un uso prevalente i questo sale, un consumo circoscritto ad alcune realtà del saccarato e un modesto utilizzo (legato presumibilmente a richieste effettuate per casi singoli) del complesso carbossimaltosio ferrico (Ferinject ). Per quanto riguarda il gluconato ferrico, in seguito ad una carenza di disponibilità del prodotto sul territorio nazionale, durata alcuni mesi, le forniture alle Aziende sanitarie sono riprese ma appaiono comunque discontinue. 8

9 L obiettivo di tale valutazione, condotta in accordo tra CRF e CF AV è quello di definire la strategia da adottare rispetto all inserimento in Prontuario Terapeutico dei due complessi di Fe +++ (saccarato e carbossimaltosio), considerando in particolare: gli RCT di confronto diretto (carbossimaltosio vs saccarato ev); i dati di sicurezza; le diverse posologie e costi Inoltre, è pervenuta alla segreteria della CF AVEN una richiesta di inserimento di Ferinject in PT AVEN dal: - Dr. Antonello Pietrangelo U.O. Medicina 2 Policlinico di Modena con le seguenti motivazioni: con il carbossimaltosio ferrico si ottiene un rapido ripristino dei valori marziali (1-2 sedute) con ottimizzazione di spazi per la somministrazione, tempi e personale e minor disagio per i pz; è possibile riduzione uso concomitante di EPO e ricorso a trasfusioni la dismissione del ferro dal carbossimaltosio è lenta e questo limita la possibilità di formazione di ferro libero, potenzialmente citotossico. Analisi delle evidenze: Sono stati pubblicati 2 RCT principali di confronto diretto tra carbossimaltosio e saccarato ferrico, di cui: - uno in pazienti con insufficienza renale cronica non in dialisi 1 ed - uno in pazienti con malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI) 2 Un terzo RCT, condotto in pazienti dializzati è descritto nel dossier registrativo 3 di Ferinject ma attualmente non risulta pubblicato. Studio nei pazienti con IRC non dializzati Si tratta di un RCT in aperto di non inferiorità; di seguito sono riportate le principali caratteristiche (PICOT) e risultati dello studio: Obiettivo Valutare la non-inferiorità di carbossimaltosio ferrico vs saccarato ferrico in pz con anemia sideropenica e INSUFFICIENZA RENALE (NON DIALISI-DIPENDENTE). Margine predefinito di NON INFERIORITÀ: -0,2 g/dl (valore assoluto) Popolazione pz con anemia sideropenica (Hb < 11,5 g/dl) e GFR < 60 ml/min/1,73 m² oppure GFR <90 ml/min/1,73 m² + danno renale e/o rischio CV medio/alto (Framingham score = 2 o 3) Età media: 67 aa.; 54% caucasici; 64% F; Hb medio 10,31 g/dl; GFR medio 32,38 Intervento (in aperto) Carbossimaltosio ferrico 2 infusioni 15 mg/kg (max 750 mg per infusione) Dose media totale somministrata: mg Controllo (in aperto) Saccarato ferrico 200 mg x 5 infusioni Dose media totale somministrata: 963 mg Outcomes Tempo 1 : media Hb tra baseline e valore più alto raggiunto nei 56 gg 2 : % pz con aumento Hb > 1 g/dl entro il giorno 56 Esito composito di sicurezza (mortalità, infarto non fatale, ictus non fatale, angina instabile senza ricovero, scompenso, aritmia, ipertensione, ipotensione) 56 giorni Risultati principali: Il carbossimaltosio ferrico è risultato significativamente più efficace del saccarato. La differenza tra i due bracci in termini di variazione media massima della emoglobina rispetto al baseline (esito primario di efficacia) è stata di 210 mg/dl (95% CI mg/dl), una differenza ritenuta non rilevante dal punto di vista clinico. La percentuale di pazienti in cui l aumento medio dei livelli di emoglobina è stato > 1g/dL (esito secondario) è risultata significativamente maggiore con carbossimaltosio rispetto a saccarato ferrico: 48,6% dei pazienti vs 41,0%; differenza: 7,6% (95% CI 3,6% a 11,5%). La frequenza dell esito primario composito di sicurezza cardiovascolare non è stata significativamente diversa tra i due trattamenti. Eventi avversi: gli eventi avversi che hanno avuto frequenze significativamente diverse tra i 2 bracci sono stati: ipertensione (+3,1% dei pazienti nel gruppo trattato con carbossimaltosio vs saccarato) ipotensione (-1,4% dei pazienti nel gruppo trattato con carbossimaltosio vs saccarato) Gli eventi avversi gravi hanno avuto una frequenza simile tra i due gruppi, fatta eccezione per l anemia che ha richiesto il trattamento [frequenza: 1,1% dei pz con carbossimaltosio e 0,3% con il saccarato] che non è stata comunque ritenuta correlata al trattamento dagli autori. 9

10 Sono stati segnalati 11 casi di reazioni da ipersensibilità associate all infusione del complesso di ferro, di cui 9 con carbossimaltosio; tutte erano di grado 1 o 2. Hanno interrotto il trattamento per questo evento avverso 2 pazienti con carbossimaltosio e 1 con saccarato. Studio nei pazienti con MICI: Si tratta di un RCT in aperto di non inferiorità; di seguito sono riportate le principali caratteristiche (PICOT) e risultati dello studio: Obiettivo Valutare la non-inferiorità di carbossimaltosio ferrico vs saccarato ferrico in pz anemici con Malattia Infiammatoria Cronica Intestinale (MICI), margine predefinito di NON INFERIORITÀ: - 7% (valore assoluto) Popolazione 485 pz europei con anemia sideropenica (Hb 7-13 g/dl per gli uomini o 7-12 per le donne; ferritina < 100 µg/l) e morbo di Crohn o colite ulcerosa Età media: 39 aa.; 58% F; 33% pz con Crohn; Hb 10,2 g/dl Intervento (in aperto) Controllo (in aperto) Carbossimaltosio ferrico 1 infusione 1000 mg (500 mg se peso < 67 kg), da ripetersi il giorno 8 e 15 se necessario. Dose media tot. somministrata: mg; 2,1 infusioni in media Ferro saccarato - dose calcolata in base a formula Ganzoni: fino a 200 mg, fino a 2 volte a settimana, fino a 11 infusioni. Dose media tot. somministrata: mg; 5,8 infusioni in media Outcomes Primario: n. pz con aumento > 2 g/dl Secondario: % pz con normalizzazione Hb (maschi Hb > 13 g/dl femmine > 12 g/dl) Tempo 12 settimane Risultati principali: Il carbossimaltosio ferrico è risultato statisticamente superiore al saccarato ferrico: il 65,8% dei pazienti trattati con carbossimaltosio vs il 53,6% dei pazienti trattati con saccarato ha ottenuto un aumento dei livelli di emoglobina di almeno 2 g/dl (esito primario di efficacia; differenza: 12,15%, 95% CI 3,07 a 20,97); l 83,8% vs il 75,9%, rispettivamente, ha ottenuto un incremento di almeno 2 g/dl o la normalizzazione dei livelli di emoglobina (differenza: 7,86%, 95% CI 0,43 a 15,25). La percentuale di pazienti che ha ottenuto la normalizzazione dei livelli di emoglobina (esito secondario) è risultata significativamente maggiore con carbossimaltosio rispetto a saccarato: 72,8% vs 61,8% OR 1,65 [IC95% 1,10-2,46]. Eventi avversi: La frequenza complessiva degli eventi avversi è risultata simile tra i due gruppi; l ipofosfatemia è stata segnalata con maggior frequenza con carbossimaltosio vs saccarato: 2,5% dei pazienti con carbossimaltosio vs nessuno con saccarato. Studio in pazienti con IRC in dialisi (studio VIT-IV-CL-015, non pubblicato): Si tratta anche in questo caso di un RCT in aperto; secondo quanto riportato nel dossier registrativo, 3 lo studio non aveva una potenza statistica adeguata a rilevare differenze tra i due trattamenti. Di seguito sono riportate le principali caratteristiche dello studio: Popolazione Intervento (in aperto) Controllo (in aperto) 240 pz emodializzati con anemia secondaria a insufficienza renale cronica (Hb < 11,5 g/dl); TfS (transferrin saturation) < 20%; ferritina serica < 200 µg/l Età media: 53 Carbossimaltosio ferrico 200 mg x 2-3 volte a settimana Ferro saccarato 200 mg x 2-3 volte a settimana Outcomes % pz con aumento Hb 1 g/dl differenza media Hb Tempo (durata) 4 settimane 10

11 Principali risultati: Carbossimaltosio (n=118) Saccarato (n=116) % pz con aumento Hb > 1 g/dl 44,1% 35,3% Aumento medio Hb +0,9 g/dl +0,6 g/dl % pz con almeno un evento avverso 42,9% 39,8% % pz con almeno un evento avverso grave 5,0% 6,8% Preparati parenterali a base di ferro - Confronto posologie e costi La tabella riporta un confronto dei costi del trattamento con i prodotti ev a base di ferro, nell ipotesi di dover somministrare una dose cumulativa di mg per correggere una anemia sideropenica (Hb = 9 g/dl) in un paziente di sesso maschile del peso di 70 kg: Principio attivo Farmaco Posologia In un uomo di 70Kg con Hb=9 g/dl, dose cumulativa: 1.500mg Costo Ferrigluconato sodico Ferlixit os iv 62,5mg 5ml Dose singola massima: 125mg al giorno (Totale: 12 sedute) 24 fiale da 62,5mg = 21 Carbossimaltosio ferrico Ferinject inf 1fl 10ml 50mg/ml Ferinject inf 5fl 2ml 50mg/ml Dose singola massima 1.000mg al giorno, non più di una volta alla settimana (Totale: 2 sedute) 3 fiale da 500mg = 128 Ferrisaccarato Venofer ev 5f 5ml 20mg/ml Dose singola massima 200mg (2 fl) 3 volte a settimana (Totale: 8 sedute) 15 fiale da 100mg = 198 NB: il costo calcolato tiene conto dei costi relativi al solo farmaco, e non di altre componenti quali ad es. il costo del materiale di consumo e relativi al personale che concorrono a determinare il costo finale del trattamento. Problemi di sicurezza I preparati per uso ev di ferro possono causare anche se raramente reazioni anafilattiche/anafilattoidi. Su richiesta della Francia, EMA ha rivisto i dati di sicurezza dei preparati a base di ferro ev. Dalla revisione di tali dati non è emerso un rischio maggiore di reazioni da ipersensibilità con un preparato rispetto ad un altro ma in ragione di questo rischio noto le Autorità regolatorie hanno richiesto che tali preparati vengano somministrati in ambienti ove sia immediatamente disponibile personale qualificato, in grado di valutare e gestire reazioni anafilattiche/anafilattoidi e siano disponibili apparecchiature di rianimazione. E inoltre richiesto che i pazienti vengano monitorati per la comparsa di eventuali segni di ipersensibilità durante e per almeno 30 minuti dopo ogni somministrazione e che i preparati ev di ferro non vengano usati in gravidanza se non assolutamente necessario. In ogni caso l uso dovrebbe essere limitato al II-III trimestre (vedi Nota Informativa Importante su medicinali contenenti ferro del 25/10/2013. Durante la discussione sono emerse le seguenti considerazioni: - la maggior efficacia del carbossimaltosio sembra essere legata al fatto che viene somministrato un maggior quantitativo di ferro in un minor numero di sedute rispetto a quanto avviene con il saccarato; - tale vantaggio sembra non essere conservato nei pazienti in dialisi nei quali l unico studio disponibile, non pubblicato in esteso, ha valutato dosaggi sovrapponibili di carbossimaltosio e saccarato, inferiori a quelli massimi previsti per il carbossimaltosio secondo quanto riportato in scheda tecnica, ovvero mg per dose singola; - oltretutto i pazienti in dialisi debbono recarsi presso i centri dialisi frequentemente per sottoporsi al trattamento occasione nella quale può essere somministrato il trattamento con il ferro senza alterare comunque la routine del paziente. 11

12 Per le considerazioni sopra riportate la proposta della CF AVEN è stata la seguente: La CF AVEN ha formulato la seguente proposta da inviare alla CRF ovvero ha deciso di proporre l inserimento del carbossimaltosio ferrico in PT, in aggiunta alla altra formulazione di ferro ev già presente (gluconato ferrico) con richiesta che vengano definiti i contesti/ambiti clinici di utilizzo dell uno e dell altro complesso del ferro. A tal fine, rispetto all utilizzo in pazienti dializzati la CF AVEN ha osservato che nello studio registrativo (a oggi peraltro non ancora pubblicato in esteso) non si sono evidenziati vantaggi verso il saccarato. La posologia a cui è stato somministrato il carbossimaltosio è stata di fatto sovrapponibile a quella del saccarato ed inferiore a quella massima autorizzata per questo farmaco. La frequenza delle sedute di dialisi, inoltre, non giustifica il possibile vantaggio nella riduzione del numero di infusioni. Bibliografia 1. Onken JE et al. Ferric carboxymaltose in patients with iron-deficiency anemia and impaired renal function: the REPAIR-IDA trial. Nephrol Dial Transplant 2014; 29: Evstatiev R et al. FERGIcor, a Randomized Controlled Trial on Ferric Carboxymaltose for Iron Deficiency Anemia in Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterology 2011;141: Ferinject 50 mg Iron/ml Solution for injection/infusion. Public Assessment Report. Mutual recognition Procedure. MRP no: UK/H/0894/01/E01/MR La riunione si è conclusa alle ore