COMITATO ETICO PEDIATRICO (CEP) DELLA REGIONE TOSCANA. PROCEDURE OPERATIVE STANDARD (SOPs) Revisione del 27/11/2015

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1 COMITATO ETICO PEDIATRICO (CEP) DELLA REGIONE TOSCANA PROCEDURE OPERATIVE STANDARD (SOPs) Revisione del 27/11/2015 Le Procedure Operative Standard (SOP) sono modalità operative concordate e adottate dal Comitato Etico Pediatrico (CEP), e quindi dalla sua segreteria Tecnico-Scientifica, per lo svolgimento di funzioni e attività di sua competenza inerenti gli studi clinici. Nell ambito dell International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use, le Standard Operating Procedures (SOP) sono state definite come istruzioni scritte dettagliate mirate al raggiungimento di uniformità nello svolgimento di una funzione specifica. L adozione di specifiche procedure di funzionamento di un organismo, qual è il Comitato Etico, risponde quindi a specifichi obblighi normativi internazionali e nazionali, la cui revisione comporta necessariamente un rapido adeguamento. La principale funzione del Comitato Etico Pediatrico è quella di tutelare i pazienti che partecipano a studi clinici mediante l espressione di un parere vincolante sull avvio e sulla gestione di una ricerca. Il CEP è competente per gli studi clinici che si svolgono presso le seguenti sedi: AOUMeyer (studi pediatrici e sull adulto), IRCCS Fondazione Stella Maris (studi pediatrici e sull adulto), la Fondazione Gabriele Monasterio (solo per studi pediatrici) e tutte le altre Aziende del Servizio Sanitario Regionale della Toscana (solo per studi pediatrici). Le SOP sono state redatte dalla Segreteria Tecnico Scientifica del CEP e destinate a tutti gli stakeholder coinvolti nella gestione di uno studio clinico: componenti della STS e del CEP, promotori profit e no-profit, Organizzazioni di Ricerca a Contratto, sperimentatori e Direzioni Aziendali. Queste SOP sono revisionate nella prima riunione del CEP di ogni anno solare, e comunque ogni qualvolta se ne ravvisi la necessità di cambiamento, e sono rese pubbliche sul proprio sito internet, a garanzia di trasparenza delle decisioni adottate. 1

2 Indice ABBREVIAZIONI, ACRONIMI E SIGLE...4 AREA DI COMPETENZA E CAMPO DI APPLICAZIONE...9 GLOSSARIO...5 SOP N 1: VALUTAZIONE DI UNO STUDIO CLINICO...10 SOP N 2: VALUTAZIONE EMENDAMENTI SOSTANZIALI,...17 SOP N 3: VALUTAZIONE DELLE RICHIESTE DI USO TERAPEUTICO DI MEDICINALE SOTTOPOSTO A SPERIMENTAZIONE CLINICA...19 SOP N 4: CONSULENZA PER STUDI MISTI...21 SOP N 5: MONITORAGGIO STUDI CLINICI...22 SOP N 6: MONITORAGGIO E VALUTAZIONE DELLA SICUREZZA NEGLI STUDI CLINICI24 SOP N 7: GESTIONE DELLE CONVENZIONI ECONOMICHE...25 SOP N 8: GESTIONE ONERI FISSI...26 SOP N 9: COMPENSI E RIMBORSI SPESE PER I COMPONENTI...27 SOP N 10: ASPETTI ETICI DELLA SPERIMENTAZIONE E SENSIBILIZZAZIONE SUI CONSENSI INFORMATI...28 SOP N 11: PROCEDURE E MODALITÀ DI ARCHIVIAZIONE DOCUMENTI...29 SOP N 12: RIESAME ANNUALE DEGLI STUDI...30 SOP N 13: APPROVAZIONE E REVISIONE DELLE SOPs

3 ABBREVIAZIONI, ACRONIMI E SIGLE AIFA: Agenzia Italiana del Farmaco AO: Aziende Ospedaliere del SSR AOU: Aziende Ospedaliero-Universitarie del SSR ASL: Aziende Sanitarie Locali del SSR BROKER: Agente/intermediario che ricerca, per conto del cliente, nel mercato di riferimento, il prodotto che offre il miglior rapporto qualità-prezzo CEP: Comitato Etico Pediatrico (della regione Toscana) CRO: Organizzazione di ricerca a contratto DG: Direttore Generale DS: Direttore Sanitario DSUR: Rapporti di aggiornamenti periodici sulla sicurezza E.S.: Emendamento Sostanziale IRCCS: Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico NP: No profit (studio presentato da ente senza fini di lucro) OdG: Ordine del giorno OsSC: Osservatorio sulla Sperimentazione Clinica dei medicinali Pz: Paziente/i RSO: Registro degli Studi Osservazionali S.C.: Studio clinico S.O.: Studio Osservazionale STS: Segreteria Tecnico-Scientifica del CEP SUSAR: Sospette Reazioni Avverse Serie Inattese SSR: Servizio Sanitario Regionale Uff. AA.GG.LL.: Ufficio Affari Generali e Legali 3

4 GLOSSARIO Autorità competente Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) per gli studi farmacologici e Ministero della Salute (MdS) per le indagini cliniche con dispositivi medici. Centro Collaboratore Centro ove non opera lo sperimentatore coordinatore, che partecipa ad una sperimentazione multicentrica. Comitato etico Un organismo indipendente, composto da personale sanitario e non, che ha la responsabilità di garantire la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti in sperimentazione e di fornire pubblica garanzia di tale tutela, esprimendo, ad esempio, un parere sul protocollo di sperimentazione, sull idoneità degli sperimentatori, sulla adeguatezza delle strutture e sui metodi e documenti che verranno impiegati per informare i soggetti e per ottenerne il consenso informato. Consenso Informato La decisione di un soggetto candidato ad essere incluso in una sperimentazione, scritta, datata e firmata, presa spontaneamente, dopo esaustiva informazione circa la natura, il significato, le conseguenze ed i rischi della sperimentazione e dopo aver ricevuto la relativa documentazione appropriata. La decisione è espressa da un soggetto capace di dare il consenso, ovvero, qualora si tratti di una persona che non è in grado di farlo, dal suo rappresentante legale o da una autorità, persona o organismo nel rispetto delle disposizioni normative vigenti in materia. Se il soggetto non è in grado di scrivere, può in via eccezionale fornire un consenso orale alla presenza di almeno un testimone nel rispetto della normativa vigente. Dossier per lo Sperimentatore La raccolta di dati clinici e non clinici sul medicinale o sui medicinali in fase di sperimentazione che sono pertinenti per lo studio dei medesimi nell uomo. Evento avverso Qualsiasi evento clinico dannoso che si manifesta in un paziente o in un soggetto coinvolto in una sperimentazione clinica cui è stato somministrato un medicinale, e che non ha necessariamente un rapporto causale con questo trattamento. Evento avverso serio o reazione avversa seria Qualsiasi evento avverso o reazione avversa che, a prescindere dalla dose, ha esito nella morte o mette in pericolo la vita del soggetto, richiede un ricovero ospedaliero o prolunga una degenza in ospedale, o che determina invalidità o incapacità gravi o prolungate, o comporta un anomalia congenita o un difetto alla nascita. Ispezione Svolgimento da parte del Ministero della Salute, dell Agenzia italiana del Farmaco e/o di autorità regolatorie di altri Stati, di un controllo ufficiale dei documenti, delle strutture, delle registrazioni, dei sistemi per la garanzia di qualità e di qualsiasi altra risorsa che le predette autorità giudicano pertinenti. L ispezione può svolgersi presso il centro di sperimentazione, presso le strutture del 4

5 promotore della sperimentazione e/o presso le strutture di organizzazioni di ricerca a contratto, oppure in altri luoghi ritenuti appropriati da tali Autorità. Medicinale sperimentale Una forma farmaceutica di un principio attivo o di un placebo saggiato come medicinale sperimentale o come controllo in una sperimentazione clinica compresi i prodotti che hanno già ottenuto un autorizzazione di commercializzazione ma che sono utilizzati o preparati (secondo formula magistrale o confezionati) in forme diverse da quella autorizzata, o quando sono utilizzati per indicazioni non autorizzate o per ottenere ulteriori informazioni sulla forma autorizzata. Promotore Una persona, società, istituzione oppure un organismo che si assume la responsabilità di avviare, gestire e/o finanziare una sperimentazione clinica. Protocollo Il documento in cui vengono descritti l obiettivo o gli obiettivi, la progettazione, la metodologia, gli aspetti statistici e l organizzazione della sperimentazione, il termine protocollo comprende il protocollo, le versioni successive e le modifiche dello stesso. Reazione avversa Qualsiasi reazione dannosa e indesiderata a un medicinale in fase di sperimentazione, a prescindere dalla dose somministrata. Reazione avversa Inattesa Una reazione avversa di natura o gravità non prevedibili in base alle informazioni relative al prodotto (per esempio a quelle riportate nel dossier per lo sperimentatore se il prodotto è in sperimentazione o, nel caso di un prodotto autorizzato, nella scheda delle caratteristiche del prodotto). Soggetto La persona che partecipa a una sperimentazione clinica, sia come destinataria del medicinale in sperimentazione sia come controllo. Il soggetto può essere sia sano che un paziente. Sperimentatore Un medico o un odontoiatra qualificato ai fini delle sperimentazioni, responsabile dell esecuzione della sperimentazione clinica in un dato centro. Se la sperimentazione è svolta da un gruppo di persone nello stesso centro, lo sperimentatore responsabile del gruppo è definito sperimentatore principale. Sperimentazione clinica Qualsiasi studio sull uomo finalizzato a scoprire o verificare gli effetti clinici, farmacologici e/o altri effetti farmacodinamici di uno o più medicinali sperimentali, e/o a individuare qualsiasi reazione avversa ad uno o più farmaci sperimentali, e/o a studiarne l assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l eliminazione, con l obiettivo di accertarne la sicurezza e/o l efficacia. Questa definizione include le sperimentazioni cliniche effettuate in un unico centro o in più centri, solo in Italia o anche in altri Stati membri dell Unione Europea. 5

6 Sperimentazione clinica multicentrica La sperimentazione clinica effettuata in base ad un unico protocollo in più di un centro e che pertanto viene eseguita da più sperimentatori; i centri in cui si effettua la sperimentazione possono essere ubicati solo in Italia, oppure anche in altri Stati dell Unione europea e/o Paesi terzi. Sperimentazione non interventistica (studio osservazionale) Uno studio nel quale i medicinali sono prescritti secondo le indicazioni dell autorizzazione all immissione in commercio. L assegnazione del paziente a una determinata strategia terapeutica non è decisa in anticipo da un protocollo di sperimentazione, ma rientra nella normale pratica clinica e la decisione di prescrivere il medicinale è del tutto indipendente da quella di includere il paziente nello studio. Ai pazienti non si applica nessuna procedura supplementare di diagnosi o monitoraggio e per l analisi dei dati raccolti sono utilizzati metodi epidemiologici. La tipologia degli studi osservazionali è la seguente: Studi di coorte prospettici Studi caso-controllo Studi solo su casi (case cross-over e case series) Studi trasversali Studi di appropriatezza. In ciascuno di questi studi possono essere presenti anche obiettivi di farmaco-economia. Studi a basso livello di intervento Una sperimentazione clinica che soddisfa tutte le seguenti condizioni: a) i medicinali sperimentali, ad esclusione dei placebo, sono autorizzati; b) in base al protocollo della sperimentazione clinica, i) i medicinali sperimentali sono utilizzati in conformità alle condizioni dell'autorizzazione all'immissione in commercio; o ii) l'impiego di medicinali sperimentali è basato su elementi di evidenza scientifica e supportato da pubblicazioni scientifiche sulla sicurezza e l'efficacia di tali medicinali sperimentali in uno qualsiasi degli Stati membri interessati; e c) le procedure diagnostiche o di monitoraggio aggiuntive pongono solo rischi o oneri aggiuntivi minimi per la sicurezza dei soggetti rispetto alla normale pratica clinica in qualsiasi Stato membro interessato. Studi no-profit e spontanei Uno studio nel quale ovvero il promotore è una struttura o ente o istituzione pubblica o ad essa equiparata o fondazione o ente morale, di ricerca e/o sanitaria o associazione/società scientifica o di ricerca non a fini di lucro, finalizzato al miglioramento della pratica clinica quale parte integrante dell assistenza sanitaria e non a fini industriali Studio Clinico Qualsiasi indagine effettuata in relazione a soggetti umani volta a: a) scoprire o verificare gli effetti clinici, farmacologici o altri effetti farmacodinamici di uno o più medicinali; b) identificare eventuali reazioni avverse di uno o più medicinali; oppure c) studiare l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'eliminazione di uno o più medicinali, al fine di accertare la sicurezza e/o l'efficacia di tali medicinali. Studio a scopo di tesi Studi progettati e condotti per la presentazione finale di un percorso di studio universitario/master/percorsi di formazione superiore. Questi studi sono trattati come studi osservazionali o di intervento in base al tipo di protocollo presentato. 6

7 Uso terapeutico di medicinale sottoposto a sperimentazione clinica Impiego di medicinale prodotto in stabilimento farmaceutico e sottoposto a sperimentazione clinica sul territorio italiano o in Paese estero, privo dell'autorizzazione all'immissione in commercio, per uso al di fuori della sperimentazione clinica, quando non esista valida alternativa terapeutica al trattamento di patologie gravi o di malattie rare o di condizioni di malattia che pongono il paziente in pericolo di vita. Volontario Sano Un individuo che non soffra di alcuna malattia significativa, rilevante ai fini dello studio clinico, che rientri nei parametri morfo-funzionali fisiologici, come ad esempio il peso corporeo, e il cui stato mentale sia tale da permettere una adeguata comprensione degli obiettivi dello studio e rilasciare il proprio consenso alla partecipazione. 7

8 AREA DI COMPETENZA E CAMPO DI APPLICAZIONE DEL COMITATO ETICO PEDIATRICO Il Comitato Etico Pediatrico (CEP), istituito con DGRT n 418 del 3 Giugno 2013 ai sensi del Decreto Legge n 158 del 13/09/2012 e del Decreto Ministeriale 08/02/2013, ubicato presso l AOUMeyer, è una delle 4 sezioni indipendenti del Comitato Etico Regionale (CER) della Regione Toscana, il cui obiettivo principale è quello di garantire la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti coinvolti in una sperimentazione clinica, fornendo pubblica garanzia di tutela. Per lo svolgimento delle sue funzioni il CEP è supportato da una Segreteria Tecnico-Scientifica (STS), composta da personale sanitario e non sanitario, specificamente qualificato e multidisciplinare, che opera secondo quanto previsto dalle Norme di Buona Pratica Clinica (ICH E6 GCP, G.U. n. 184 del ) e successivi riferimenti normativi vigenti in materia di studi clinici (Regolamento CE 536/2014 che abroga la Direttiva 2001/20/CE). La STS tiene rapporti informativi non solo con il CEP ma anche con gli sperimentatori, i promotori (siano essi aziende farmaceutiche, CRO, fondazioni, etc.), gli altri Comitati Etici che possono far parte di una sperimentazione multicentrica e le Autorità Competenti (AIFA, Ministero della Salute, Istituto Superiore di Sanità e Regione Toscana). Il funzionamento e l organizzazione del CEP rispecchiano quanto riportato nel Regolamento Regionale del CER, approvato dalla Giunta della Regione Toscana con Delibera n 950 del 03/11/2014, pubblicato sul sito internet del CEP. Nell ambito delle funzioni previste dal regolamento sono definite le aree di competenza e il campo di applicazione del Comitato Etico che esprime il suo parere in merito a: Sperimentazioni cliniche che valutano interventi farmacologici, come previsto dal D.Lvo n.211 del e dal D.M. del ; Indagini cliniche che valutano dispositivi medici e diagnostici; Sperimentazioni cliniche che non prevedono l'impiego di farmaci o dispositivi medici; Procedura/e che implica/no l uso di tessuti umani a scopo scientifico; Protocolli che prevedono l uso terapeutico di medicinale sottoposto a sperimentazione clinica, come definiti dal D.M ; Studi osservazionali, ai sensi della determina AIFA ; Sperimentazioni cliniche e studi osservazionali in medicina generale ed in pediatria di libera scelta, secondo il D.M. 10 maggio 2001; Raccolte di dati, retrospettivi o prospettici, promosse da gruppi o da singoli sanitari, operanti nella singola struttura di appartenenza, nell ambito dell attività di verifica e miglioramento della qualità assistenziale; Studi definiti a scopo di tesi ; Emendamenti sostanziali e non a studi clinici autorizzati. La composizione del CEP e della sua STS sono state autorizzate con Delibera dell AOUMeyer n 313 del 31/08/2015. La STS rappresenta il riferimento di contatto con il Comitato Etico. La sede presso cui si trova la Segreteria è il Villino Tendi, 1 Piano - stanza n. 13, Viale Pieraccini 28, Firenze. I riferimenti telefonici e mail sono rispettivamente: e comitato.etico@meyer.it 8

9 SOP N 1: VALUTAZIONE DI UNO STUDIO CLINICO Questa procedura viene adottata per rendere esplicite e trasparenti le modalità di valutazione dei vari aspetti di uno studio clinico che trovano la loro sintesi nella formulazione di un parere motivato da parte del Comitato Etico Pediatrico (CEP). Il processo di valutazione di uno studio clinico può essere schematicamente suddiviso in tre fasi: a) Fase di validazione; b) Fase di valutazione; c) Fase di rilascio parere. 1a: Fase di Validazione In questa fase la Segreteria Tecnio-Scientifica (STS) riceve la richiesta di valutazione di uno studio clinico da un promotore, o suo delegato, nonchè tutta la documentazione necessaria, e ne verifica la completezza e la congruità tramite almeno due componenti (uno di estrazione scientifica ed uno di estrazione amministrativa). La completezza documentale si riferisce alla presenza di tutti i documenti come richiesto dalla normativa vigente e secondo le checklist indicate sul sito internet del CEP, mentre la congruità del dossier documentale riguarda sia la modalità di presentazione (presenza della copia elettronica e cartacea) sia la correttezza formale (es. data e versione presente in tutti i documenti). Le modalità per inoltrare una richiesta di parere si distinguono sulla base della tipologia di studio: per le sperimentazioni cliniche farmacologiche, la presentazione del dossier avviene mediante submission elettronica attraverso il portale istituzionale dell Osservatorio Nazionale sulle Sperimentazioni Cliniche (OsSC), gestito dall Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), il cui responsabile è stato individuato nel coordinatore della STS del CEP; per tutte le altre tipologie di studi, la presentazione del dossier avviene in 1 copia cartacea ed 1 elettronica (es. CD-ROM o chiave USB), che deve essere indirizzata all AOUMeyer e protocollata dagli Uffici del Protocollo Generale dell AOUMeyer presso la quale ha sede il CEP. L elenco dei documenti è diviso per tipologia di studio e condiviso con le altre sezioni del CER (Allegato 1). Sia per studi interventistici che osservazionali, al momento del ricevimento dell intera documentazione, il personale amministrativo della STS controlla che la documentazione sia stata indirizzata non solo al Comitato Etico Pediatrico ma anche al Direttore Generale della Struttura presso la quale s intende svolgere lo studio e, se applicabile, all Autorità Competente. Inoltre provvede a salvare la copia elettronica dei documenti in uno specifico server locale del CEP e in particolare in un apposita cartella identificante lo studio. Le cartelle sul server indicanti lo studio da analizzare sono nominate secondo le seguenti indicazioni: tipologia del documento (S.C., S.O., S.G., E.S., Emend. NON Sost, Notifica), Codice del Protocollo dello studio assegnato dallo sponsor e Cognome dello sperimentatore locale. Per le sperimentazioni cliniche interventistiche farmacologiche inserite in OsSC sarà il responsabile della STS che provvederà ad eseguire il download della copia elettronica di tutti i documenti presenti nel sistema informatizzato gestito dall Autorità Competente. Il personale amministrativo della STS verifica che la versione e la data dei documenti riportati nell elenco della documentazione siano coerenti con i documenti effettivamente inviati, in modo da rendere tracciabile la valutazione. 9

10 Si inizia a predisporre, quindi, un apposita scheda istruttoria specifica dello studio, sulla base della sua tipologia (Allegato 2), in cui si riportano gli aspetti identificativi dello studio, del proponente e la completezza o mancanza documentale. Le schede istruttorie, sia per gli studi che per gli emendamenti, rispecchiano i riferimenti della normativa vigente per la valutazione di tutti gli aspetti etici, tecnici e scientifici da parte del CEP e sono periodicamente aggiornate dal responsabile della STS contestualmente ai cambiamenti normativi. Nelle schede istruttorie per ciascuno studio viene annotata la data di richiesta di eventuali documenti mancanti e la data di ricezione di questi ultimi. In caso di documentazione non completa e/o scorretta la STS provvede entro 7 giorni di calendario dalla data di ricezione della richiesta di valutazione ad inviare apposita richiesta di integrazione documentale per sia al promotore che allo sperimentatore locale (fa fede il timbro apposto dagli Uffici Generali del protocollo dell AOUMeyer o la data di inserimento in OsSC). Nel caso di sperimentazioni farmacologiche, la richiesta di integrazione avviene utilizzando le apposite funzioni dell OsSC. I documenti richiesti come integrazioni al dossier di sottomissione devono essere trasmessi dal promotore in formato elettronico (pdf) per all indirizzo del CEP (comitato.etico@meyer.it), in un unica soluzione. La pratica rimarrà sospesa finché non perverranno i documenti richiesti e comunque al massimo entro 12 giorni, tempo oltre il quale lo studio sarà archiviato e considerato ritirato dal promotore. Nel caso in cui la documentazione sia completa, la STS procede alla fase di valutazione. Saranno considerate valutabili solo le domande pervenute complete entro la data di deadline stabilita dalla STS e consultabile sul sito internet del CEP. 1b: Fase di valutazione In questa fase la segreteria scientifica completa la scheda istruttoria predisposta per ciascuno studio clinico inserendo la data in cui la documentazione risulta completa, la data di inizio dell iter valutativo e la data della prima riunione utile del CEP. Inoltre valuta dal punto di vista tecnico e scientifico tutta la documentazione, in particolare: il protocollo, utilizzando strumenti internazionali di scrittura e reporting dei protocolli clinici, rivisti a livello regionale in forma di checklist di controllo per la verifica della completezza e del contenuto dei protocolli. Si tratta in particolare dello: SPIRIT (Standard ProtocolItems: Recommendations for Interventional Trials) per gli studi clinici randomizzati controllati; STROBE (STrengthening the Reporting of OBservationalstudies in Epidemiology) per gli studi osservazionali di coorte, caso-controllo o trasversali; STREGA (STrengthening the REporting of Genetic Association Studies) per studi genetici; QUADAS-2 (QualityAssessment of DiagnosticAccuracyStudies) per gli studi diagnostici. Altri strumenti internazionali possono essere adottati secondo quanto riportato sul sito internet e sulle riviste di settore internazionalmente riconosciute. Particolare attenzione viene posta al rispetto delle linee guida ICH Guidelines su Efficacy, Safety e Quality e alle Norme UNI EN ISO 14155:2012 riguardo i dispositivi medici. l Investigator Brochure (IB), con riferimento ad informazioni aggiornate e sufficienti relative al farmaco/dispositivo medico oggetto dello studio clinico/indagine clinica tali da giustificare la natura, lo sviluppo e la durata dello studio. 10

11 Relativamente ai farmaci sono visionati i dati chimici, farmaceutici e tossicologici, nonché quelli relativi alla farmacocinetica e farmacodinamica negli animali e i risultati degli studi precedenti. L IB potrà essere sostituito dal Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) quando il farmaco è autorizzato in uno degli Stati Membri e viene utilizzato secondo quanto previsto dall autorizzazione all immissione in commercio (AIC). i fogli informativi e di consenso informato, che siano adeguati nel linguaggio e nella forma. In particolare si verifica: la presenza dei fogli informativi e dei moduli di assenso/consenso per le diverse fasce della popolazione pediatrica (informativa e assenso per pazienti di età compresa tra i 7-13 anni e anni), oltre che per i genitori/tutori legali; l utilizzo di un linguaggio adatto a ciascuna fascia di età e quindi comprensibile per il paziente/genitore/tutore legale e privo di termini tecnici; la presenza della data e dell ora di consegna delle informative e di firma dei consensi; nonché tutti quegli elementi stabiliti dalla normativa vigente e coerenti con il protocollo. le informazioni ed il consenso sul trattamento dei dati personali, secondo quanto stabilito dal Garante delle Privacy in Italia. la lettera al medico di medicina generale/pediatra di libera scelta soprattutto nel caso di sperimentazioni farmacologiche o con medical device i documenti rientranti nella valutazione di Fattibilità Locale, ossia: - il modulo di accettazione dello studio clinico da parte dello sperimentatore (se il promotore è diverso dallo sperimentatore locale); - il Curriculum Vitae dello sperimentatore locale e il modulo di dichiarazione sul conflitto di interessi; - la dichiarazione di impatto aziendale, firmata dal Direttore Generale o suo delegato della struttura presso cui si svolge lo studio clinico. In questo documento devono essere dettagliati i costi dello studio (diretti e indiretti), l impegno del personale locale, le attrezzature necessarie allo studio e le specifiche responsabilità dei soggetti operanti nella struttura presso la quale si intende svolgere lo studio. certificato assicurativo, nel caso di studi clinici interventistici, in conformità al D.M. del 14/07/2009. In alcuni casi la STS può richiedere al promotore la polizza assicurativa soprattutto qualora il certificato non contempli alcune informazioni essenziali ed importanti al processo valutativo. gli accordi economici, tra il promotore e il centro clinico presso cui si intende svolgere lo studio. Il coordinatore della STS assegna a ciascun componente della stessa la valutazione di uno o più studi clinici e degli emendamenti sostanziali che sono presenti in una bozza di ordine del giorno redatta il giorno della deadline per la submission. Ciascun componente provvederà a redigere una scheda istruttoria valutando gli aspetti sopramenzionati. La discussione e la revisione collegiale di tutti gli studi, delle schede istruttorie, delle checklist dei protocolli avviene durante riunioni interne della STS, programmate solitamente 7 giorni prima della seduta del CEP. Alla fine della riunione viene stilato l ordine del giorno definitivo della seduta del CEP. Nel caso che un componente della STS sia impossibilitato a partecipare alla riunione, lo comunica al coordinatore per ed invia le osservazioni sul materiale all ordine del giorno e assegnatoli. Qualora durante la riunione delle STS si evidenzino aspetti poco chiari o necessità di integrazioni/modifiche alle informative, così come stabilito dal CEP, il responsabile della STS può anticipare al promotore queste osservazioni per . In questo caso, le richieste non sono vincolanti ma la loro accettazione è a discrezione del promotore. Questa procedura serve, tuttavia, a ridurre i 11

12 tempi di espressione del parere da parte del CEP e ad avere quanti più elementi chiari a disposizione del CEP in seduta. Il promotore può fornire alla STS delle risposte per anche senza modificare in un primo luogo i documenti presentati, riservandosi una loro successiva integrazione dopo l espressione ufficiale del CEP. Questo discorso concernente la possibilità di non modificare i documenti, non si applica alle informative, la cui valutazione avviene in modo anticipato alla seduta del CEP ad opera di due componenti esperti specificamente designati dal CEP per la loro valutazione (il bioeticista e il rappresentante dell associazione dei pazienti). Il giorno successivo alla seduta della STS e comunque almeno 5 giorni prima della seduta del CEP, il coordinatore della STS invia per posta elettronica la convocazione della successiva seduta del Comitato Etico a tutti i componenti del CEP, estendendola anche ai Direttori Sanitari/Scientifici dell'istituzione sede della/e sperimentazione/e presenti all ordine del giorno. Nella verranno allegati tutti i documenti predisposti dalla STS, in formato pdf, compreso l ordine del giorno (OdG). Contestualmente all invio della convocazione, tutti i documenti da valutare in seduta saranno consultabili dal CEP mediante un client grafico open source, accessibile mediante credenziali personalizzate. Per la seduta del CEP, il coordinatore della STS prepara i seguenti documenti: foglio firme; copie dell OdG per ciascun componente; materiale elettronico di tutti gli studi/emendamenti in apposita chiavetta USB, da consultare eventualmente in seduta; presentazione Power-Point che sintetizzi le osservazioni presenti nelle schede istruttorie. Il coordinatore della STS, in accordo con il presidente del CEP, chiede per a ciascun componente e secondo gli specifici ambiti di competenza, di relazionare nella riunione del Comitato Etico sui seguenti aspetti del protocollo clinico: rappresentatività epidemiologica della popolazione in studio; comparabilità delle popolazioni, le misure adottate per evitare sbilanciamenti tra gruppi e i criteri di selezione dei pazienti per l ammissione/esclusione allo studio; tipo e modalità del follow-up; stima della dimensione del campione: pazienti/eventi; valutazione della compliance al trattamento; significatività statistica e la significatività clinica; metodo di analisi dei risultati in relazione ai pazienti persi al follow-up; analisi degli end-point primari e degli end point secondari; analisi dei risultati in base a intention to treat o by treatment (soggetti eleggibili, soggetti randomizzati, pazienti trattati, pazienti valutabili); appropriatezza delle tecniche di analisi statistica in relazione al problema in studio; coerenza dei benefici attesi con i risultati di altri studi pubblicati. Il calendario annuale e la sede delle sedute del CEP e della STS sono stabilite in occasione dell ultima seduta di ciascun anno solare e rese disponibili sul sito internet del CEP, unitamente alle date di scadenza per la presentazione delle richieste di parere (deadline). Il CEP si riunisce con una frequenza ordinaria di 21 giorni, e comunque ogni volta che se ne ravvisi la necessità, in ottemperanza alle esigenze imposte dalla normativa vigente. Nel caso di sperimentazioni cliniche farmacologiche il cui parere non sia stato rilasciato dal CEP in una precedente seduta, per richiesta di integrazione ai documenti inizialmente presentati, il rilascio del 12

13 parere può avvenire per via telematica nell ambito di sedute straordinarie telematiche, aventi comunque fini legali e come stabilito dal regolamento regionale, in modo da rispettare le specifiche tempistiche normative del settore. Nel caso di sedute telematiche, il coordinatore della STS verificherà le integrazioni apportate dal promotore e invierà i documenti per ai componenti del CEP, con specifica richiesta di espressione del parere entro 3 giorni dalla data di invio della mail. 1c: Fase di Rilascio Parere Il Presidente del CEP apre la seduta dopo che il coordinatore della STS accerta la presenza del quorum previsto dal regolamento (50%+1) e la sussistenza del numero legale per tutto il corso della riunione. Il Presidente invita i componenti a dichiarare potenziali conflitti di interessi in relazione agli studi in esame. Per la gestione dei conflitti di interessi si fa riferimento ad uno specifico regolamento. Il Presidente provvede ad informare i presenti di eventuali comunicazioni riguardanti il CEP ed invita gli altri componenti a riferire informazioni utili ai lavori del Comitato. In assenza del Presidente o in caso di suo conflitto di interesse specifico, tutte le funzioni presidenziali relative alla seduta sono assunte dal vice-presidente; nel caso di impossibilità di quest ultimo, i componenti presenti del CEP eleggono tra loro un presidente per lo svolgimento delle attività di quella specifica seduta. Nel corso della seduta, i componenti del CEP, con il supporto del coordinatore della STS, presentano gli studi e gli emendamenti sostanziali all Ordine del Giorno descrivendone in forma sintetica le caratteristiche ed avanzando osservazioni anche in relazione a quanto indicato nelle schede istruttorie di pre-valutazione. Il CEP può condividere o non concordare con le osservazioni e/o le criticità evidenziate dalla STS nelle schede istruttorie e dopo discussione in seduta, decidere se chiedere al promotore eventuali integrazioni o chiarimenti. Nei casi in cui durante le sedute di valutazione di uno studio clinico, ci siano elementi poco chiari che necessitano di opportuni chiarimenti, il CEP può richiedere anche la convocazione dello sperimentatore locale durante la successiva seduta. Il CEP esamina le richieste di parere ed esprime un parere motivato, all unanimità o in mancanza di unanimità tramite voto palese a maggioranza, tenendo in considerazione: la pertinenza e la rilevanza dello studio clinico; il rapporto rischio/beneficio; il protocollo; l idoneità dello sperimentatore e dei suoi collaboratori; il dossier dello sperimentatore; l adeguatezza della struttura sanitaria; l adeguatezza e la completezza delle informazioni scritte da comunicare al soggetto e la procedura di consenso informato; le disposizioni previste in materia di risarcimento in caso di danni o decesso; i compensi, i rimborsi o gli emolumenti di qualsiasi natura che vengono corrisposti a fronte dell esecuzione dello studio; le modalità di arruolamento del soggetto. 13

14 Il CEP, in accordo con il regolamento regionale, può esprimere: Parere Favorevole, quando lo studio potrà essere attuato così come è stato presentato; Parere Non Favorevole, quando lo studio è ritenuto scientificamente/eticamente non giustificato; Richiesta di Integrazione/Modifica alla documentazione presentata prima di esprimere il parere definitivo, sospendendo i termini del procedimento; Revoca del parere favorevole, precedentemente rilasciato, sulla base di nuovi elementi sopravvenuti. Il Parere per la sperimentazione clinica di medicinali viene espresso nei termini temporali previsti dagli artt. 6 e 7 del D.L. 211 del Nel caso di studi interventistici farmacologici multicentrici in cui il CEP è Comitato Etico Coordinatore (CEC), verrà rilasciato Parere Unico entro i termini stabiliti dalla normativa e comunque non oltre i 30 giorni dalla data di ricevimento delle ultime integrazioni. In questo caso è possibile richiedere al promotore modifiche a tutta la documentazione, compreso il protocollo. Nel caso di studi interventistici multicentrici farmacologici, in cui il CEP è Comitato Satellite verrà solo accettato o rifiutato il parere unico rilasciato dal CEC, come previsto dalla normativa vigente. Eventuali richieste di modifiche alle informazioni per i soggetti (informative e consensi informati) saranno gestite secondo le disposizioni AIFA in vigore dal 6 agosto 2015; ossia verrà inviata specifica osservazione ai promotori ed agli sperimentatori che ne dovranno tener conto nella fase di sottomissione di eventuali successivi emendamenti sostanziali. Nel caso di richiesta di integrazione o modifica, la documentazione viene riesaminata dal Comitato non appena siano stati chiariti i motivi che hanno condotto a tale richiesta. Tutte le comunicazioni ai promotori, agli sperimentatori locali e alle direzioni aziendali, avvengono via da parte della STS. I pareri sono rilasciati per iscritto, corredati di eventuali adeguate motivazioni, e dovranno riportare i componenti presenti alla seduta (nome, qualifica e struttura di appartenenza dei componenti), i dati identificativi dei protocolli e tutti i documenti esaminati, con le relative versioni e date. Il rilascio dei pareri per le sperimentazioni cliniche avviene mediante OsSC-AIFA. Il verbale della seduta viene redatto secondo uno specifico template (Allegato 3). Il verbale della seduta ed i pareri per i singoli studi clinici ed emendamenti sostanziali, presenti nell OdG, sono scritti dal coordinatore della Segreteria entro 3gg dalla seduta; successivamente il verbale viene trasmesso ai componenti del CEP presenti in seduta con la richiesta di inviare eventuali modifiche/integrazioni entro i successivi 3 giorni. Entro 7 giorni, in mancanza di osservazioni, il verbale si considera definitivo e i pareri sono firmati dal Presidente e trasmessi dal Coordinatore della STS allo sperimentatore locale, al promotore ed alla direzione sanitaria della struttura interessata, per i successivi adempimenti di carattere amministrativo connessi con le sperimentazioni, secondo quanto previsto dalla normativa vigente (Delibera Autorizzativa). Di norma il parere viene inviato per entro 10 giorni dalla riunione del CEP; tuttavia nei casi in cui i componenti esprimano osservazioni o per impossibilità fisica del presidente nel firmare i pareri, il termine per l invio potrà essere di 15 giorni. Il verbale ed i pareri sono archiviati in apposita copia cartacea ed elettronica per anno, in modo da essere resi disponibili nel caso di ispezioni. Nel caso che la documentazione iniziale sia stata integrata, è responsabilità dello sperimentatore provvedere ad aggiornare la copia del fascicolo presso la sua direzione aziendale. E sempre responsabilità dello sperimentatore locale provvedere ad inviare alla STS del CEP copia della Delibera Autorizzativa Aziendale. 14

15 Di norma, l espressione dei pareri non è anticipata né telefonicamente né per mail. Solo nel caso di Pareri Favorevoli relativi a studi profit, la decisione del CEP viene anticipata entro 3 giorni dalla STS al promotore ed agli uffici amministrativi delle aziende sanitarie (richiedenti valutazione) per la stipula delle convenzioni già precedentemente concordate ed il rispetto dei tempi previsti nel Decreto Balduzzi. All interno del verbale, ogni parere favorevole o non favorevole relativo agli studi o agli emendamenti sostanziali viene numerato progressivamente per anno (xx/xxxx) e questo numero costituirà il numero del registro pareri. La STS archivia i singoli pareri firmati insieme ai verbali del CEP, nonché ogni altro documento disponibile, per almeno 7 anni dalla conclusione dello studio. 15

16 SOP N 2: VALUTAZIONE EMENDAMENTI SOSTANZIALI, E NON SOSTANZIALI Con il termine di emendamento si intende qualsiasi modifica o integrazione che viene fatta dopo il rilascio del parere favorevole da parte del CEP ai documenti da questo approvato. Gli emendamenti possono essere classificati in sostanziali o non sostanziali, a seconda che le modifiche apportate abbiano un impatto significativo su uno o più dei seguenti aspetti: la sicurezza o l integrità fisica o mentale dei soggetti e gli aspetti etici della sperimentazione; il valore scientifico dello studio; la conduzione o la gestione dello studio; la qualità o la sicurezza dell eventuale prodotto in sperimentazione (IMP) utilizzato nello studio. Gli emendamenti sostanziali devono essere comunicati alle Autorità Competenti e ai Comitati Etici, mentre quelli non sostanziali devono essere notificati ai soli Comitati Etici. La comunicazione di un emendamento sostanziale avviene presentando i documenti che il promotore ritiene di modificare, accompagnando il dossier da una lettera di trasmissione contenente le motivazioni dell emendamento. Un documento importante che lo sperimentatore deve necessariamente presentare è il modulo di accettazione dell emendamento da parte dello sperimentatore locale, che garantisce la presa visione delle modifiche all elenco dei documenti presentati al CEP. Per le sperimentazioni cliniche farmacologiche, la gestione degli emendamenti si ritrova nell art. 10 del D.L. 211 del 2003 e nel decreto del 21 Dicembre 2007, appendice 4. Nel caso di emendamenti sostanziali a sperimentazioni farmacologiche, siano esse inserite in OsSC che gestite in modalità transitoria di cui al comunicato pubblicato sul sito AIFA il 28/12/2012, il dossier documentale deve contenere: il modulo di comunicazione (Appendice 9); un estratto dei documenti modificati che tenga traccia degli aspetti emendati; la nuova versione dei documenti modificati; l appendice 5 modificata, se applicabile. Inoltre se le modifiche apportate al protocollo sono da comunicare ai pazienti che partecipano allo studio, è necessario predisporre una nuova versione del foglio informativo per il paziente e del modulo di consenso informato che tenga conto dei cambiamenti per i soggetti da arruolare ed eventualmente un addendum per i pazienti già inclusi nella sperimentazione. Il dossier documentale deve essere fornito alla STS in una copia cartacea e una copia in formato elettronico, eccetto nel caso di emendamenti sostanziali alle sperimentazioni farmacologiche in cui si applicano le disposizioni AIFA in vigore dal 6 agosto Le modalità di valutazione rispecchiano quanto riportato nella SOP N 1a/b/c. In particolare la STS controlla che il promotore abbia correttamente classificato gli emendamenti ed abbia effettuato tutto il necessario richiesto dalle procedure. Gli Emendamenti Sostanziali Urgenti, es. necessari per la protezione dei soggetti, sono gestiti mediante consultazione telematica e inseriti anch essi nella prima seduta utile del CEP. Gli emendamenti non sostanziali, sono esaminati e inseriti dalla STS nell ordine del giorno della prima seduta utile del CEP. Nel verbale viene annotata una presa d atto. 16

17 Il CEP non rilascia parere scritto a meno di esplicita richiesta del promotore nella lettera di trasmissione. Essi devono essere resi disponibili su richiesta durante eventuali ispezioni presso il comitato etico. 17

18 SOP N 3: VALUTAZIONE DELLE RICHIESTE DI USO TERAPEUTICO DI MEDICINALE SOTTOPOSTO A SPERIMENTAZIONE CLINICA Secondo l Art.1 del Decreto dell 8 Maggio 2003, un medicinale prodotto in stabilimento farmaceutico può essere richiesto da un medico o da un gruppo di medici o società scientifiche all impresa produttrice per uso al di fuori della sperimentazione clinica quando per un paziente o gruppi di pazienti non esista valida alternativa terapeutica al trattamento di patologie gravi, o di malattie rare o condizioni di malattia che pongono in pericolo di vita. Inoltre il farmaco sperimentale può essere utilizzato in: - trial clinici di fase II conclusi - trial clinici di fase III in corso o conclusi. La richiesta al CEP può essere fatta per e seguita da 1 copia cartacea. Contestualmente alla sottomissione delle domanda al Comitato Etico, il/i medico/i deve/devono inviare la notifica ad AIFA, completata successivamente dal parere espresso dal CEP. I documenti necessari alla valutazione sono: 1. Richiesta del medicinale formulata dal medico con assunzione di responsabilità al trattamento secondo protocollo ai sensi dell art. 4 comma 2 lettera a) del DM 8/5/2003; 2. Notifica del/dei pazienti candidati al trattamento accompagnata da breve motivazione clinica; 3. Protocollo d uso del medicinale; 4. Foglio informativo e di consenso informato al paziente; 5. Dichiarazione di disponibilità della ditta alla fornitura gratuita del medicinale; 6. Documentazione attestante la produzione del medicinale secondo GMP in accordo alla normativa nazionale e comunitaria; 7. Scheda raccolta dati. Il protocollo deve essere redatto dal medico, così come gli altri documenti allegati (informativa e scheda raccolta dati) ed inviato alla ditta fornitrice del medicinale previo rilascio della disponibilità alla fornitura del farmaco. Per la valutazione delle richieste di uso compassionevole si applica la procedura di urgenza che prevede l espressione telematica del parere da parte del CEP entro 3 giorni dalla ricezione della richiesta inviata dal coordinatore della STS. Quest ultimo ha 24 ore di tempo per inviare ai componenti del CEP la mail ricevuta dal richiedente. I componenti del CEP ricevono, oltre al materiale inviato dal richiedente anche un approfondimento istruttorio riguardante soprattutto lo stadio di sviluppo del farmaco di cui si chiede il rilascio del parere e la completezza documentale. Inoltre particolare attenzione viene posta alla comparabilità della popolazione arruolata nei trial e al caso clinico del singolo soggetto o del gruppo di soggetti di cui si chiede l uso compassionevole. La richiesta si considera accettata e di conseguenza verrà rilasciato parere favorevole, non appena saranno giunte alla STS la metà più una di valutazioni positive sul totale dei componenti. Il parere sarà ratificato nella successiva seduta utile del CEP e verbalizzato nella sezione Comunicazioni, dove viene riportata la data di ricezione della comunicazione da parte dello sperimentatore, la data in cui è stato raggiunto un parere e il numero di componenti che si sono espressi. 18

19 SOP N 4: CONSULENZA PER STUDI MISTI In presenza di studi clinici che coinvolgono sia soggetti adulti che soggetti in età pediatrica (c.d. studi misti), la legittimità ad esprimere parere è conferita al comitato etico di area vasta competente per la struttura presso la quale si svolge lo studio, ad eccezione degli studi dell AOUMeyer e dell IRCCS Fondazione Stella Maris. L attività di consulenza può essere richiesta al CEP dalle rispettive sezioni di Area Vasta del Comitato Etico Regionale, di cui alla Delibera GRT n. 418 del 03/06/2013, tramite la sua Segreteria Scientifica. In questo caso la documentazione può essere inviata solo per all indirizzo istituzionale del Comitato Etico. L iter procedurale segue quanto riportato nella SOP N 1, con eccezione sull invio del parere che viene indirizzato alla rispettiva sezione del CER richiedente la valutazione. In questo caso non viene assegnato un numero di registro parere, pur se lo studio viene normalmente verbalizzato. E richiesto al richiedente un feedback sulla decisione finale circa lo studio co-valutato. 19

20 SOP N 5: MONITORAGGIO STUDI CLINICI Per ottemperare all obbligo di monitoraggio previsto dall Art. 21 del Regolamento Regionale del CER, il CEP utilizza due modalità: dirette e indirette. La modalità diretta consiste nell effettuare verifiche almeno semestrali presso le sedi in cui si svolgono gli studi, mentre la modalità indiretta consiste nel controllo periodico del database locale dell avvenuta ricezione da parte dei promotori dei report relativi all inizio degli studi, al loro andamento semestrale e/o annuale, ed alla loro conclusione. Sia per il monitoraggio diretto che indiretto, il CEP può essere supportato dalla sua STS e dai Clinical Trial Office delle AOU/Task Force delle ASL, qualora il promotore ne faccia esplicita richiesta. Nell ambito di un monitoraggio diretto, particolare attenzione viene posta a: - completezza documentale e congruità/conservazione rispetto a quella approvata dal Comitato Etico, - acquisizione delle informative/consensi informati da parte degli sperimentatori locali, - gestione delle CRF e verifica random dei dati di registrazione previsti nel protocollo, - mantenimento della natura dello studio (soprattutto nel caso di studi no-profit). La scelta degli studi sottoposti ad un monitoraggio diretto può essere sia casuale sia specificamente legata a eventuali criticità e problematiche di cui il CEP è venuto a conoscenza dalla ricezione o non ricezione dei report di conduzione dello studio. Nel database locale, si analizza la ricezione dei report/comunicazioni indicanti: l inizio dello studio e la data di arruolamento del primo paziente; lo stato di avanzamento della ricerca (annuale per studi che durano più di un anno e semestrale per quelli che hanno durata inferiore); il monitoraggio della sicurezza dei medicinali in sperimentazione clinica (quali DSUR - Development Safety Update Reports o di eventuali SUSAR - Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions); l eventuale rinuncia o interruzione dello studio con relative motivazioni; la conclusione anticipata o la sospensione temporanea (nel caso di sospensione temporanea, per poter riprendere la sperimentazione il promotore deve farne richiesta al Comitato Etico come emendamento sostanziale, se invece la sperimentazione non viene ripresa, è necessario comunicare la chiusura definitiva del centro o dello studio); la data di conclusione dello studio e il numero totale dei pazienti arruolati; il summary report completo dello studio, entro 12 mesi dalla conclusione. La documentazione sopra menzionata deve essere fornita sia in 1 formato cartaceo che elettronico, utilizzando i template appositamente predisposti dal CEP per gli studi non farmacologici o secondo le disposizioni normative per le sperimentazioni farmacologiche. Queste informazioni vengono inserite nell OdG del CEP nella sezione Notifiche. Le notifiche sono valutate dalla STS, e saranno oggetto di una presa d atto sul verbale. Il CEP non rilascia parere scritto a meno di esplicita richiesta del promotore nella lettera di trasmissione. Ogni 6 mesi il coordinatore della STS relaziona sullo stato di avanzamento degli studi e quindi su tutti gli aspetti che connotano il buon andamento, la qualità e la sicurezza dei pazienti coinvolti negli studi clinici approvati dal CEP. La mancata ottemperanza ai propri obblighi informativi da parte dello 20

21 sperimentatore costituirà elemento di valutazione sull idoneità dello stesso in caso di eventuali nuove richieste di autorizzazione allo svolgimento di studi clinici. Il CEP non ha per sua natura il compito di comminare sanzioni, non avendo finalità ispettive sulle sperimentazioni che ha approvato, ma di monitoraggio delle stesse. Tuttavia nel caso che il CEP venga a conoscenza di violazioni delle norme regolatorie o del contenuto del protocollo di ricerca, segnalerà il fatto alla Direzione Aziendale della struttura presso cui è in corso la sperimentazione e/o alle Autorità Competenti (Ministero Salute, AIFA) e revocherà il parere favorevole precedentemente espresso. 21