CHEMIOTERAPIA. chemioterapici antimicrobici. chemioterapici antineoplastici

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1 CHEMIOTERAPIA Il termine "CHEMIOTERAPIA" è stato coniato all'inizio del XX secolo per descrivere l'uso di sostanze sintetiche allo scopo di distruggere gli agenti eziologici delle malattie infettive (nella letteratura internazionale il termine comprende anche le sostanze naturali) Agiscono sulle forme microbiche metabolicamente attive (no spore) Nel corso degli anni, la diffusione delle patologie tumorali ha determinato un'estensione della definizione originaria, fino a comprendere tra gli "organismi invasori" anche le cellule che sono andate incontro a degenerazione tumorale (nel linguaggio comune, la parola "chemioterapia" indica, erroneamente, solo questo campo di applicazione) chemioterapici antimicrobici chemioterapici antineoplastici

2 CHEMIOTERAPIA ANTIMICROBICA o ANTINFETTIVA ANTIBIOTICI ANTIMICOTICI ANTIVIRALI ANTIMICOBATTERICI

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4 N.B.: gli agenti disinfettanti sono privi di selettività (tossici!!) ma possono essere efficaci sulle forme microbiche inattive (spore)

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6 ANTIBIOTICI ANTIBIOTICI ANTIBIOTICO: termine in origine riferito alle sostanze naturali prodotte dal metabolismo di un microrganismo (es.: Actinomiceti streptomyces; Miceti penicillium e cephalosporium) in grado di inibire la crescita di altri microrganismi e/o causarne la morte, poi esteso anche alle sostanze semisintetiche e sintetiche LASSATIVI e PURGANTI ANTIDIARROICI ANTIACIDI, ANTISECRETIVI GASTRICI, CITOPROTETTIVI

7 Classificazione degli antibiotici

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9 Acido 7-aminocefalosporanico

10 Spettro d azione Ristretto Gram + Gram - Micop Enterob Spirochete Clami die Largo Gram + Gram - Micop Enterob Spirochete Clami die Gram + Gram - Micop Enterob Spirochete Clami die 10

11 L antibiotico è considerato battericida se dopo 24 h di contatto in vitro sopravvive una % di germi 0,01%

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18 PROPRIETÀ CHIMICO-FISICHE DEGLI ANTIBIOTICI La classificazione che distingue tra molecole idrofile e lipofile è più moderna e correla con la fisiopatologia dell infezione Gli antibiotici idrofili, dal punto di vista farmacocinetico, sono farmaci che non penetrano all interno delle cellule (non attivi sui patogeni intracellulari-es. Legionella spp.. Clamydia spp., Mycoplasma spp.) Basso volume di distribuzione e eliminazione renale Gli antibiotici lipofili hanno caratteristiche opposte Attraversano la barriera plasmatica di tutte le cellule, comprese quelle intestinali (molti di questi farmaci possono essere somministrati per via orale, cosa che non avviene per quasi tutti i farmaci idrofili - tranne amoxicillina) attivi sui patogeni intracellulari Ampio volume di distribuzione (perché si accumulano all interno delle cellule che fungono da reservoir) e, per poter essere eliminati, necessitano di una biotrasformazione per lo più ad opera del fegato

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20 β-lattamine Grande famiglia comprendente numerose molecole che hanno in comune il nucleo centrale alla base della loro struttura chimica: l'anello beta-lattamico (farmacoforo) PENICILLINE CEFALOSPORINE CARBAPENEMI MONOBATTAMI Agiscono interferendo con la sintesi del peptidoglicano, un polimero costituito da catene parallele di carboidrati azotati, unite tra loro da legami trasversali fra residui aminoacidici ad opera di enzimi come la transpeptidasi, che le betalattamine legano, inibendone l azione. Si formano, quindi, all interno del peptidoglicano aree deboli che portano alla lisi e alla morte della cellula batterica La sensibilità dei batteri dipende dalla quantità di peptidoglicano (maggiormente i GRAM+)

21 PENICILLINE

22 β-lattamasi batteriche

23 Associazione di penicilline con inibitori delle ß-lattamasi Numero di batteri vitali Controllo Acido clavulanico Amoxicillina Tempo Amoxicillina+Acido clavulanico 23

24 CEFALOSPORINE PRIMA GENERAZIONE (cefadroxil, cefazolina, cefalexina, cefatolina, cefapirina, cefradina) SECONDA GENERAZIONE (cefaclor, cefamandolo, cefonicid, ceforanide, cefprozil, cefuroxime, cefmetazolo, cefotetano, cefoxitina) TERZA GENERAZIONE (cefotaxime, ceftriaxone, ceftixozime, cefoperazone, moxalactam, ceftazidime) QUARTA GENERAZIONE (cefepime) L attività contro Gram- aumenta dalla prima alla quarta generazione * farmaci della stessa generazione hanno caratteristiche simili: attività, spettro, capacità di resistenza alle beta-lattamasi più o meno spiccata

25 Spettro d azione

26 CARBAPENEMI Capostipite: tienamicina, isolata dall actinomicete Streptomyces cattleya, però molecola molto instabile e di difficile isolamento Fu quindi prodotto il primo derivato semisintetico, l imipenem Successivamente meropenem e ertapenem Spettro d azione: GRAM+, GRAM- anche quelli particolarmente resistenti (Pseudomonas spp) Azione batteriostatica MONOBATTAMI L unico farmaco è l aztreonam, di origine sintetica Spettro d azione ristretto ai GRAM- Inattiva alcune beta-lattamasi

27 tossicità

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36 TETRACICLINE ED INFLUENZA DEL PH GASTRICO

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46 ACIDO FOLICO

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50 Le tetracicline hanno forte attività sullo sviluppo di osso e dente, cui conferiscono un colore giallo-marrone. Non somministrare in gravidanza e nel bambino Sindrome del bambino grigio: caratterizzata da distensione dell addome, vomito, cianosi e collasso circolatorio

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52 La scelta dell antibiotico e il timing si ripercuotono sull outcome del paziente Terapie non adeguate sono gravate da un significativo aumento della mortalità Sensibilità del microrganismo L elemento guida è la valutazione della sensibilità Farmacocinetica Farmacodinamica Tuttavia non è sufficiente per garantire un trattamento ottimale: l antibiotico deve raggiungere il sito di infezione Penetrazione tissutale

53 ANTIBIOGRAMMA Metodo di valutazione in vitro dell interazione tra il microrganismo isolato e diversi antibiotici con lo scopo di individuare l antibiotico più appropriato da impiegare in vivo

54 Se un antibiotico è battericida la MIC e la MCB coincidono Maggiore è la MIC, meno sensibile è il microrganismo

55 Strategia terapeutica Paziente infetto campione per identificazione e sensibilità Risposta laboratorio con le sensibilità Terapia empirica contro gram +, gram - e anaerobi soltanto gram + soltanto gram - soltanto anaerobi Flora mista

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57 RESISTENZA AGLI ANTIBIOTICI RESISTENZA INNATA: è intrinseca, basata sulla insensibilità costituzionale di un microrganismo verso un determinato antibiotico Immutabile nel tempo e geneticamente determinata Si manifesta in tutti i ceppi di una stessa specie Es.: i batteri anaerobi non hanno il meccanismo di trasporto che sfruttano gli aminoglicosidi per entrare nei batteri, e quindi sono naturalmente resistenti agli antibiotici aminoglicosidici RESISTENZA ACQUISITA: comparsa di ceppi che, nell ambito di una specie microbica originariamente sensibile ad un antibiotico, hanno perduto la sensibilità verso concentrazioni del farmaco terapeuticamente raggiungibili in vivo I principali meccanismi sono: 1. riduzione della permeabilità batterica 2. aumentato efflusso 3. produzione di enzimi che alterano la struttura dell antibiotico 4. alterazione del sito bersaglio 5. sviluppo di una via metabolica alternativa

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63 RESISTENZA ACQUISITA CROMOSOMICA o ENDOGENA (~ 10%) si realizza tramite una mutazione spontanea dell informazione genetica e si trasmette verticalmente alla discendenza (da cellula madre a cellula figlia). Può essere «multi-step» o «one-step» a seconda che siano necessarie più mutazioni o una solamente perché possa instaurarsi la resistenza EXTRACROMOSOMICA o ESOGENA (~ 90%) acquisizione di nuova informazione genetica che deriva da altri microrganismi (penetra nella cellula mediante i meccanismi di coniugazione, trasformazione e trasduzione). È a trasmissione orizzontale ed è dovuta a geni presenti su plasmidi o trasposoni (elementi genici mobili) RESISTENZA CROCIATA

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66 La diffusione