L infiammazione UTL SENAGO 11 FEBBRAIO 2013

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1 L infiammazione UTL SENAGO 11 FEBBRAIO 2013

2 Infiammazione o flogosi L'infiammazione, o flogosi, è un meccanismo di difesa non specifico innato, che costituisce una risposta protettiva, seguente all'azione dannosa di agenti fisici, chimici e biologici, il cui obiettivo finale è l'eliminazione della causa iniziale di danno cellulare o tissutale, nonché avviare il processo riparativo. - Risposta dei tessuti dell'organismo al danno. - E' innescata dai meccanismi dell'immunità innata - E' propria degli organismi che possiedono un sistema circolatorio Cause: - Microorganismi - Traumi meccanici - Necrosi tissutale - Complessi immuni o reazioni autoimmunitarie - Tumori maligni

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4 I componenti delle risposte infiammatorie acuta e cronica: cellule e proteine circolanti, cellule dei vasi sanguigni, cellule e proteine della matrice extracellulare.

5 CARATTERISTICHE 1. INTENSA REAZIONE VASCOLARE: Caratteristiche costanti, indipendenti dalla causa che l ha generata 2. PRODUZIONE DI MEDIATORI FLOGISTICI vasodilatazione e aumento di permeabilità passaggio di liquidi dal letto vascolare al tessuto leso (edema) infiltrazione leucocitaria nell'area di lesione..

6 L'infiammazione serve, dunque, a distruggere, diluire e confinare l'agente lesivo, ma allo stesso tempo mette in moto una serie di meccanismi che favoriscono la riparazione o la sostituzione del tessuto danneggiato

7 Tipi di infiammazione Si distinguono due tipi di infiammazione: Acuta: di breve durata, caratterizzata dalla comparsa di un essudato composto da liquidi, proteine plasmatiche (edema) e dalla migrazione dei leucociti (soprattutto neutrofili) Cronica: di lunga durata, caratterizzata dalla presenza di linfociti/macrofagi, da proliferazione di vasi sanguigni, da fibrosi e necrosi tessutale. diffusa (infiammazione cronica interstiziale) circoscritta (infiammazione cronica granulomatosa).

8 Infiammazione acuta Si tratta di una risposta immediata, aspecifica e precoce allo stimolo lesivo. Rapida (minuti-giorni) e caratterizzata da fenomeni vascolo-ematici 1) Fase dell'innesco: riconoscimento molecolare degli agenti infiammatori 2) Fase dell'evoluzione: rilascio e azione delle citochine 3) Fase della risoluzione o della cronicizzazione: risposta tissutale e cellulare alle citochine rilasciate

9 STIMOLI LESIVI Le infezioni La risposta immunitaria La necrosi L'ipossia I corpi estranei

10 Segni di infiammazione acuta (Cornelio Celso I sec a.c) rubor: arrossamento dovuto all'aumento di sangue nell area tumor: rigonfiamento dovuto all'edema calor: aumento della temperatura in seguito all'ipertermia e ad un aumento del metabolismo cellulare dolor: dolore per alterazioni biochimiche locali dolor: dolore per alterazioni biochimiche locali functio laesa: inibizione della funzionalità dell'area colpita

11 Maggiori manifestazioni locali dell'infiammazione acuta in confronto alla situazione normale. (1) Dilatazione vascolare e aumento del flusso sanguigno (causa di eritema e calore), (2) Estravasazione del fluido plasmatico e delle proteine (edema) (3) lmmigrazione dei leucociti e accumulo nel sito infiammato.

12 1) Dilatazione vascolare e aumento del flusso sanguigno (causa di eritema e calore), La vasodilatazione porta ad un aumento della massa di sangue presente e la pressione che esso esercita sulle pareti con aumento della permeabilità. L'innesco ed il mantenimento della vasodilatazione sono dovuti al rilascio di mediatori rapidi come l'istamina o le prostaglandine e di mediatori lenti (alcune sostanze chiamate citochine)

13 Pressione sanguigna e forza osmotica nella microcircolazione normale ed infiammata. A. La normale pressione idrostatica (freccia rossa) è di circa 32mmHg al terminale arterioso e 12 mmhg al terminale venoso; la pressione osmotica media del tessuto è di circa 25 mmhg (freccia verde), ed è uguale alla pressione capillare media. B. Infiammazione acuta. La pressione dell'arteriola sale a 50 mmhg, la pressione capillare media è aumentata a causa della dilatazione arteriolare e la pressione venosa aumenta a ca 30 mmhg. Nello stesso tempo la pressione osmotica si riduce (20 mmhg ca) per la perdita di proteine attraverso le venule. Il risultato netto è un eccesso di estravasazione di fluidi. Uno sbilancio tra la pressione idrostatica e la pressione osmotica fa si che fuoriesca liquido dai microcapillari e si ha l'edema.

14 (2) Estravasazione del fluido plasmatico e delle proteine (edema) L aumento della permeabilità porta alla fuoriusciuta di un liquido chiamato essudato e di cellule di globuli bianchi(diapedesi) (3) lmmigrazione dei leucociti e accumulo nel sito infiammato. Una funzione fondamentale dell infiammazione è quella di permettere ai leucociti di giungere nella sede del danno e, quindi, di fagocitare agenti lesivi, uccidere batteri, degradare il tessuto necrotico e gli agenti estranei.

15 Il processo di migrazione di leucociti attraverso i vasi sanguigni. In questo caso sono rappresentati i neutrofili. I leucociti prima ruotano, quindi vengono attivati e aderiscono all'endotelio, quindi migrano attraverso l'endotelio verso cheoattraenti emessi nella zona della lesione. Diverse molecole giocano ruoli determinanti in diversi pasaggi di questo processo: le selectine nella rotazione, le chemochine nell'attivazione, le integrine nell'adesione e CD31 (PECAM-1) nella transmigrazione.

16 Risposte di fase acuta Se l'infiammazione è particolarmente intensa o interessa un'area molto estesa di tessuto possono instaurarsi le cosiddette risposte di fase acuta, che comprendono: Febbre Sintesi epatica delle proteine di fase acuta (es. PCR: proteina C reattiva) Alterazioni metaboliche (es. cachessia)

17 Tipologie di infiammazione acuta Le infiammazioni acute possono essere classificate in base all aspetto dell essudato: Infiammazione sierosa: liquido a scarso contenuto proteico derivate da siero e secrezioni delle cellule mesoteliali. Sono interessati i tessuti lassi e prevale la componente liquida (edema). Infiammazione fibrinosa: interessa il tessuto polmonare e le membrane sierose; prevale accumulo di fibrina associata ad accumulo sieroso. Infiammazione emorragica: colpisce prevalentemente polmoni, vasi sanguigni (vasculite), pancreas; prevale danno ai vasi conemorragia. Infiammazione catarrale: riguarda le mucose secernenti muco; prevale muco. Infiammazione gangrenosa o gangrena (necrosi molto estesa): si verifica quando sul tessuto necrotico, durante un infiammazione acuta, si impiantano batteri particolari (es. Clostridium). Infiammazione purulenta: caratterizzata da un'intensa infiltrazione di polimorfonucleati; il centro della lesione diventa una cavità piena di pus contenente tessuto necrotico e polimorfonucleati. Causata da batteri piogeni.

18 La risoluzione dell infiammazione si ha per ritorno alla normale permeabilità del vaso, drenaggio linfatico, pinocitosi, fagocitosi ed eliminazione e rimozione di macrofagi. L infiammazione acuta si discosta da quella cronica non solo per la durata del processo (quella acuta è più breve), ma per la prevalenza di fenomeni vasali ed essudativi (angioflogosi) su quelli cellulari (istoflogosi).

19 Mediatori chimici dell'infiammazione (cicloossigenasi) (lipoossigenasi) EC = endothelial cells. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 23 March :30 PM) 2007 Elsevier

20 Sul processo di produzione di derivati dei fosfolipidi di membrana intervengono farmaci steroidei (cortisone) e non steroidei F.A.N.S. (aspirina). I primi bloccano tutta la catena di reazioni mentre i secondi solo il ramo delle cicloossigenasi.

21 Mediatori chimici dell infiammazione Tanti sintomi, stessa soluzione contro infiammazione, dolore e febbre

22 Fin dal 400 a.c. l uso della corteccia e delle foglie di salice serviva per alleviare il dolore. Nel 1829 fu isolata per la prima volta una miscela chiamata salicina. Brevettata nel 1897 dal chimico Felix Hoffman, Aspirina ha festeggiato i suoi 110 anni passando tra le mani di dozzine di generazioni. Oltre al primato dell età, l Aspirina vanta di essere l analgesico più venduto della storia, con oltre 20 miliardi di pasticche, e di essere il primo esempio di cura medica di massa. La sua storia passa attraverso la Prima Guerra mondiale, come rimedio farmaceutico per fermare l epidemia della Spagnola, fino ad entrare nel Guinness dei primati come farmaco più diffuso al mondo.

23 COX-1 = prostaglandina H2 sintetasi responsabile della sintesi delle prostaglandine che regolano la secrezione della mucina gastrica che protegge le pareti dello stomaco (Prostaglandine buone ) COX-2 = responsabile della sintesi delle prostaglandine che mediano l instaurarsi di processi infiammatori, del dolore e della febbre. L aspirina inibisce entrambi gli isoenzimi. Le nuove ricerche sono volte allo sviluppo di inibitori specifici della COX- 2.

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25 Il limite di questa classificazione è nel fatto che non tiene conto della relazione dose/effetto, importante per qualsiasi molecola. L acido acetilsalicilico, per esempio, a dosi inferiori a 300 mg esplica esclusivamente effetti antiaggreganti, a dosi di esplica effetto analgesico entipiretico, mentre l effetto antinfiammatorio è rilevabile solo a concentrazioni superiori.

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28 Generazione dei metaboliti dell'acido arachidonico e loro ruolo nell'infiammazione. Con il simbolo X sono stati indicati i bersagli molecolari dell'azione di alcuni farmaci antiinfiammatori. COX= cyclooxygenase; HETE = hydroxyeicosatetraenoic acid; HPETE = hydroperoxyeicosatetraenoic acid. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 23 March :30 PM) 2007 Elsevier

29 Glucocorticoidi I glucocorticoidi appartengono al gruppo dei corticosteroidi, ormoni steroidei rilasciati dalla ghiandola surrenale. Derivano da trasformazione del colesterolo. Molti di questi inibiscono il sistema immunitario, riducono l'infiammazione per questo vengono usati come farmaci in caso di reazioni allergiche, reumatiche, autoimmuni, per il controllo dell'infiammazione. Il cortisone è un esempio di questa categoria di farmaci.

30 IL-1 agisce sulle cellule dell'ipotalamo stimolando il rilascio di CRH (Corticotropic Releasing Hormone). Il CRH stimola l'adenoipofisi a rilasciare ACTH (ormone adrenocorticotropo). ACTH stimola la sintesi ed il rilacio degli ormoni glicocorticoidi dalle cellule del corticosurrene. Blocco della sintesi e rilascio di IL-1 e TNF-α Stimolazione delle cellule alla produzione di recettori che bloccano IL-1

31 Effetto dei glucocorticoidi sulla popolazione delle cellule immuni: I glucocorticoidi sopprimono sia direttamente che indirettamente l'induzione di risposte proinfiammatorie. Inibiscono la produzione di citochine (IL-1 ), del TNF, promuovono la produzione di citochine antiinfiammatorie (IL-10). Promuovono anche l'apoptosi dei macrofagi, delle cellule dendritiche e delle cellule T. IFN, interferon- ; NK cell, natural killer cell; TC, cytotoxic T cell; TH, T helper cell.

32 ASCESSO Esiti finali dell'infiammazione acuta: guarigione, trasformazione in fibrosi o in infiammazione cronica. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 23 March :30 PM) 2007 Elsevier

33 Eventi nella terminazione dell'infiammazione: (1) ritorno alla normale permeabilità vascolare; (2) drenaggio del fluido edematoso e delle proteine nel sistema linfatico (3) o tramite pinocitosi nei macrofagi; (4) fagocitosi dei neutrofili apoptotici e (5) fagocitosi dei detriti necrotici; e (6) disimpegno dei macrofagi. I macrofagi producono anche fattori di crescita che iniziano il successivo processo di riparazione. Notare il ruolo centrale dei macrofagi nella terminazione del processo. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 23 March :30 PM) 2007 Elsevier

34 Infiammazione cronica o istoflogosi Durata di mesi o anni. Fenomeni tissutali. La cronicizzazione è causata da: - mancata eliminazione dell'agente - perseverante esposizione all'agente - reazioni autoimmuni o di ipersensibilità (es. Artrite reumatoide) Si distinguono due forme diverse: - Infiammazione cronica non granulomatosa - Infiammazione cronica granulomatosa Hanno in comune la mancaza di fenomeni essudativi e la mancanza di neutrofili. L'infiltrato cellulare è composto da macrofagi e linfociti. Leucocitosi linfocitaria causata da rilascio di alcune citochine (IL-3 e GM-CSF).

35 I ruoli dei macrofagi nell'infiammazione cronica. I macrofagi sono attivati da citochine dalle cellule T attivate (in particolare dall'interferone gamma INF-γ) ο da stimoli non immunologici così come le endotossine. Sono indicati i prodotti secreti dai macrofagi attivati che causano danno ai tessuti e fibrosi. AA, arachidonic acid; PDGF, platelet-derived growth factor; FGF, fibroblast growth factor; TGF-β, transforming growth factor β. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 23 March :46 PM) 2007 Elsevier

36 INFIAMMAZIONE CRONICA INFIAMMAZIONE ACUTA Infiammazione cronica nei polmoni, caratteristiche istologiche: (1) raduno di cellule dell'infiammazione cronica, (2) distruzione del parenchima (gli alveoli normali sono rimpiazzati da spazi costeggiati da epitelio cuboidale, freccie) e (3) sostituzione con tessuto connettivo (fibrosi, freccie). Nell'infiammazione acuta dei polmoni (broncopolmonite acuta), i neutrofili riempiono lo spazio alveolare e i capillari sanguigni sono congestionati.

37 Interazione macrofagi-linfociti nell'infiammazione cronica. I linfociti attivati ed i macrogagi si influenzano l'un con l'altro e anche rilasciano mediatori dell'infiammazione che stimolano altre cellule. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 23 March :46 PM) 2007 Elsevier

38 Infiammazione cronica non granulomatosa Caratteristiche: - Composizione dell'infiltrato costante nel tempo (con alcune variazioni tipo flogosi allergica) - Aspetto aspecifico - Compressione dei vasi (ischemia) - Insorgenza di fibrosi o sclerosi (eccesso di connettivo) Eziologia: - microorganismi poco virulenti e molto resistenti - fenomeni autoimmunitari - persistente contatto con allergeni.

39 Infiammazione cronica granulomatosa Eziologia: - Sopravvivenza nei fagolisosomi di microorganismi o accumulo di sostanze indigeribili Caratteristiche: - Compaiono nei tessuti formazioni sferiche in cui sono costantemente presenti macrofagi - E' specifica: la morfologia del granuloma dipende dall'agente - Possono essere a basso (non immunologici) o ad alto ritmo di ricambio cellulare (immunologici o ipersensibili) Evoluzione: - sostituzione fibrotica - deposizione di sali di calcio - incapsulamento Esempi: tubercolosi sifilide lebbra

40 Tuberculosis

41 Manifestazioni sistemiche dell'infiammazione - Leucocitosi - Febbre - Risposta di fase acuta (febbre, sonno, neutrofilia, aumento delle proteine, diminuzione dell'appetito...) - Sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS) - Coagulazione intravascolare disseminata. Principali citochine coinvolte: IL-1, IL-6, TNF-α

42 Leucocitosi Aumento del numero di leucociti nel sangue (valore normale /mm 3 ) Generalmente si ha: - Aumento del numero di neutrofili nell'infiammazione acuta - Aumento del numero di eosinofili nelle allergie e nelle infezioni da parassiti - Aumento dei linfociti e macrofagi nelle infiammazioni croniche Questo aumento è dovuto al rilascio di alcune citochine (fattori di crescita Questo aumento è dovuto al rilascio di alcune citochine (fattori di crescita ematopoietici) dai siti di infiammazione che stimolano il midollo osseo a produrre più cellule.

43 Proteine di fase acuta - In generale non dipendono dal processo infiammatorio che le ha indotte VES: velocità di eritrosedimentazione saggio che consiste nella misura del tempo necessario perchè si abbia in un tubo capillare la sedimentazione dei globuli rossi, fenomeno legato alla concentrazione di proteine (soprattutto fibrinogeno) nel sangue.