DARIO B. CROSETTO 3D-Computing, Inc.900 Hideaway Place, DeSoto, TX 75115, USA

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1 1 Traduzione dall inglese dell articolo pubblicato il 22 dicembre 2007 in versione elettronica al sito e accettato per la pubblicazione su Astroparticle, Particle and Space Physics, Detectors and Medical Applications. Editore: World Scientific, La versione in italiano, pur mantenendo i medesimi contenuti, presenta alcune sezioni affrontate in modo più approfondito. IGNORATA UNA SCOPERTA CHE AVREBBE GIA POTUTO SALVARE MILIONI DI VITE DA MORTE PREMATURA DA CANCRO: SI IMPONE LA NECESSITA DI RIDEFINIRE LA DIREZIONE DELLA RICERCA DARIO B. CROSETTO 3D-Computing, Inc.900 Hideaway Place, DeSoto, TX 75115, USA Crosetto@3d-computing.com Una scoperta riguardante l aumento di 400 volte dell efficienza delle PET attuali, già descritta in articoli scientifici pubblicati durante gli ultimi dieci anni, è stata convalidata da terzi (Siemens). La sua importanza risiede nella possibilità di salvare milioni di vite da morte prematura da cancro attraverso la diagnosi precoce e nell uso di una bassa dose di radiazione che permette di effettuare uno screening sicuro di pazienti ad alto rischio. Dal momento che tale scoperta è stata ignorata per un decennio, mentre ora è stata convalidata anche dai risultati sperimentali della Siemens, si impone la necessità di ridefinire la direzione della ricerca. Gli obiettivi tecnico-scientifici devono essere coerenti con quelli sociali. L assegnazione di borse di ricerca deve essere basata sulla stima e verifica del numero delle vite salvate, del costo per ogni vita salvata e del tempo per raggiungere i risultati ed occorre che la ricerca sia supportata da solide argomentazioni scientifiche. Una stima conservativa dei risultati è di persone salvate annualmente solo negli USA ad un costo di meno della metà dei $64 miliardi annui spesi per il trattamento del cancro, cioè un costo per la società di soli $0,25 milioni per ogni vita aggiuntiva salvata, paragonato al costo attuale che ammonta a ben $10 milioni. Benefici al paziente possono essere raggiunti immediatamente senza la necessità di attendere scoperte aggiuntive. E anche previsto un piano su come accelerare i benefici. 1. Individuazione degli Obiettivi Sociali Dati statistici dimostrano che, per le malattie cardiovascolari, durante l ultimo mezzo secolo la mortalità è più che dimezzata, mentre per il cancro non si è registrata una sostanziale diminuzione [1]. Il cancro uccide prematuramente (in età inferiore a 75 anni) una persona ogni 5 secondi nel mondo ed una ogni minuto in Europa. Negli ultimi 40 anni sono stati spesi per la ricerca sul cancro oltre $200 miliardi (solo negli U.S.A) [2] e secondo PubMed, la base dati online del National Cancer Institute (NCI), la comunità scientifica ha pubblicato 1,56 milioni di articoli. Nonostante queste cifre imponenti non è stato raggiunto un risultato significativo nella riduzione della mortalità prematura da cancro:

2 2 Al fine di risolvere questo problema sociale, è imperativo porre come obiettivo prioritario, da conseguire in tempi brevi, una riduzione sostanziale della mortalità prematura da cancro. Come secondo obiettivo, per evitare di spendere molto denaro senza raggiungere risultati significativi e per non ripetere gli stessi errori per altri decenni, è indispensabile analizzare la causa dei mancati risultati modificando l attuale direzione della ricerca che si è dimostrata inadeguata. 2. Individuazione degli Obiettivi Tecnico-Scientifici Scopo costante della medicina è quello di identificare l attività biochimica anormale, associata ad una data patologia e di osservare tale anormalità direttamente ed il più presto possibile nell organismo malato. Il cancro è diagnosticato univocamente, nella maggior parte dei casi, ricorrendo all esame istologico, che fornisce informazioni circa il cambiamento nella forma, nella struttura, nel metabolismo e in altri processi biologici riferiti alle cellule cancerose. Ma purtroppo l esame istologico è invasivo. Un obiettivo costante della ricerca tecnologica deve essere quello di fornire al medico, attraverso un esame non-invasivo, uno strumento per diagnosticare il cancro ad un livello di precisione e univocità simile a quello ottenibile con un esame istologico. La tecnica da utilizzare dovrebbe risultare sicura per il paziente, economica ed efficace per l individuazione delle cellule cancerose al loro primo stadio di sviluppo. 3. Modalità di Verifica del Raggiungimento dell Obiettivo Sociale Occorre stabilire chiaramente una procedura per valutare se progetti di ricerca o altre azioni di intervento affrontino effettivamente l obiettivo sociale della riduzione della mortalità prematura da cancro. Solo progetti o interventi supportati da argomentazioni scientifiche pertinenti, che dimostrino di poter raggiungere una sostanziale riduzione della mortalità da cancro, devono essere presi in considerazione. Tutti i progetti devono prima stimare e poi verificare sperimentalmente l impatto dovuto alla soluzione prospettata su un campione rappresentativo di persone in età compresa tra anni, selezionato da una località caratterizzata da una mortalità da cancro costante negli ultimi venti anni, corrispondente a circa 50 decessi all anno. I finanziamenti dovranno continuare ad essere erogati a favore delle soluzioni che dimostrano una effettiva riduzione della mortalità prematura da cancro che rispecchi quanto dichiarato preventivamente nella proposta di ricerca o intervento. Il finanziamento iniziale dovrebbe essere assegnato valutando non il numero di articoli pubblicati dal proponente, ma in base ai seguenti cinque parametri:

3 3 1. Costo del progetto (finalizzato allo screening condotto su persone, come sopra descritto) 2. Numero stimato di vite salvate (sul campione di persone, da estendere ad una popolazione più allargata) 3. Costo stimato per ogni vita aggiuntiva salvata 4. Tempo previsto per il raggiungimento dei risultati rivendicati 5. Verifica della solidità delle argomentazioni scientifiche a supporto dei progetti o interventi, nonché dei quattro parametri sopra riportate. Durante l implementazione delle varie fasi della ricerca la coerenza tra gli obiettivi sociali e quelli tecnico-scientifici deve persistere e non deve essere deviata verso altri obiettivi non prioritari. (Per esempio, uno studio che rileva la discrepanza tra l obiettivo sociale di ridurre la mortalità da cancro, dichiarato pubblicamente e l implementazione tecnico-scientifica nella PET di Tipo A, che è priorizzata per il profitto e non per il beneficio del paziente, è riportato nella colonna di sinistra di pagine [3]). Quando il progetto di ricerca non può più fornire valori significativi ed argomentazioni scientifiche solide relative ai cinque parametri sopra citati, sia in via preventiva che consuntiva, sarà segno che gli obiettivi sociali sono venuti meno e si dovrà procedere alla sospensione dei finanziamenti. 4. La Strada Più Promettente per Ridurre Sostanzialmente, fin da Subito, la Mortalità Prematura da Cancro Risultati sperimentali dimostrano che un cancro diagnosticato allo stadio precoce può essere curato con successo dal 90% al 98% dei casi, mentre le cure farmacologiche non registrano una percentuale significativa di successo durante l ultimo mezzo secolo. Perciò, la soluzione più logica è quella di puntare sul miglioramento della diagnosi precoce attraverso un metodo non invasivo, sicuro per il paziente, economico, in grado di rivelare lo sviluppo delle prime cellule cancerose, sensibile e preciso nella misurazione, in modo da evitare diagnosi di falsi positivi e falsi negativi. La scoperta di farmaci efficaci per curare la grande maggioranza di tipi di cancro diagnosticati ad uno stadio avanzato è senz altro auspicabile e perciò la ricerca farmacologica non deve essere interrotta. Tuttavia dati sperimentali dimostrano che, durante l ultimo mezzo secolo, il ricorso ai farmaci non ha determinato una riduzione sostanziale della mortalità, mentre è dimostrato che la diagnosi precoce, pur costituendo una soluzione valida, non è stata e continua a non essere perseguita in modo adeguato.

4 4 5. Comparazione tra le Tecnologie Diagnostiche Mediche Attuali Il cancro si manifesta sotto diversi aspetti. Può causare un cambiamento della densità dei tessuti, dell anatomia, della temperatura e/o del ritmo di consumo del nutrimento da parte delle cellule cancerose (metabolismo). Pertanto sono stati costruiti strumenti per la visualizzazione di informazioni che sfruttano ciascuna di queste proprietà. Le tecniche attualmente più comuni sono: Tecniche che misurano la densità dei tessuti (TAC, Tomografia Assiale Compiuterizzata, raggi-x, RM, Risonanza magnetica, ultrasuoni, ecc.) Tuttavia, non sempre lo sviluppo di un cancro presenta un cambiamento di densità dei tessuti e 1 cm 3 di tessuto contiene già circa 1 miliardo di cellule, troppe per poter parlare di diagnosi precoce.- Tecniche che misurano la differenza di temperatura o di fluorescenza (TIR, Thermal Infrared; LIF, Light-Induced Fluorecence spectroscopy). -Tali differenze sono difficili da distinguere, specialmente se riferite a punti che si trovano oltre la profondità di alcuni mm dalla superficie cutanea. Tecniche che misurano il rapporto tra citoplasma e nucleo delle cellule, nonché la distanza tra nuclei diversi per rilevare un cambiamento nella struttura del tessuto. (Esame istologico). Tale tecnica permette di esaminare le cellule al microscopio con una risoluzione di un micron, nonché le reazioni provocate da marcatori monoclonali specifici: tuttavia si tratta di un esame invasivo che non può essere effettuato come screening.- Tecniche che, tramite il nutrimento marcato radioattivamente, misurano il metabolismo delle cellule per rivelare il minimo metabolismo anomalo (SPECT, Single Photon Emission Computed Tomography e PET, Positron Emission Technology). -Le cellule cancerose si nutrono fino a 70 volte di più rispetto a quelle normali.- Tra le possibilità elencate sopra, risulta logico attribuire maggior affidamento all ultimo tipo di informazione elencata, perché la differenza tra il metabolismo di una cellula tumorale e quello di una cellula sana è abbastanza alta (fino a 70 volte) da essere facilmente rilevabile ad uno stadio precoce. Questo ragionamento porta alla conclusione logica che occorre investire sulla misura del metabolismo. La tecnica SPECT è molto inefficiente; lo strumento cattura meno di un segnale su 200,000 provenienti dai marcatori tumorali: non è quindi adatto per la diagnosi precoce e richiede una dose radioattiva piuttosto elevata per il paziente, non accettabile per uno screening annuale. La tecnica PET funziona somministrando una sostanza (molecole di glucosio, ossigeno o carbonio, ecc.) marcata con un radioisotopo (tracciante) e monitorando il suo percorso attraverso il corpo del paziente tramite un apparecchiatura che può rivelare i segnali (fotoni) emessi dal decadimento del radioisotopo (Vedi Figura 1).

5 5 Figura 1 Disegno che illustra la dimensione delle cellule cancerose, delle molecole del nutrimento alle cellule, dell atomo, del positrone e la loro relazione, nonché la generazione di coppie di fotoni emessi in direzione opposta quando il positrone annichila con un elettrone. Il compito della PET è quello di catturare il maggior numero possibile di coppie di fotoni. La Commissione Internazionale per la Protezione da Radiazione (ICRP) raccomanda che esami utilizzati per lo screening di persone asintomatiche ad alto rischio devono prevedere una dose di radiazione inferiore a 100 mrem. Questo porta alla logica conclusione che si deve investire nel miglioramento della capacità della PET di catturare il maggior numero possibile di segnali emessi dal tracciante (o marcatore tumorale). 6. Limiti delle PET attuali Le oltre PET (Tomografia ad Emissione di Positroni o PET/TAC) attuali, dal costo di oltre $2 milioni ciascuna, presentano numerosi limiti dal momento che catturano in modo impreciso solo 1 segnale su provenienti dai marcatori tumorali posizionati sulle molecole di nutrimento alle cellule. Non possono rivelare il cancro ad uno stadio precoce in quanto non sono adatte a misurare il minimo metabolismo anomalo e la massa tumorale deve essere abbastanza grande per consentirne l identificazione. I limiti in efficienza dovuti al modo in cui sono costruite le PET attuali sono riportati in dettaglio in diversi articoli [4], [5], [6], [7], [8], [11]. Questa notevole inefficienza, prevede la somministrazione di una dose radioattiva molto elevata che è pericolosa, improponibile per uno screening annuale su pazienti asintomatici ad alto rischio ed ha poche probabilità di salvare la vita. E indispensabile cambiare l approccio globale da seguire nella costruzione delle PET attuali, in modo tale che l obiettivo prioritario sia il beneficio della salute del paziente e non il beneficio del business (vedere i dettagli a pagina di [3] e

6 6 l Appendice del riferimento [11]). Si deve priorizzare la misura della minima attività metabolica anomala mirata alla diagnosi precoce che salva la vita, piuttosto che la misura delle dimensioni del tumore che giustifica principalmente, attraverso il rimpicciolimento riscontrato, la chemio e radioterapia che i dati dimostrano non essere in grado di salvare la vita (al massimo la prolungano per un breve periodo di tempo). Infatti, le oltre PET attuali non possono contribuire alla riduzione sostanziale della mortalità da cancro, non forniscono un beneficio reale al paziente ed aumentano invece il costo della Sanità. Un costo maggiore senza un beneficio per il paziente, solo perché poche persone possano ottenere maggiori profitti. 7. Esistenza da Dieci Anni di una Soluzione per uno Screening Sicuro Finalizzato alla Diagnosi Precoce del Cancro Da circa dieci anni, come risulta da numerose pubblicazioni, esiste una soluzione per uno screening sicuro finalizzato alla diagnosi precoce [3], [4], [5], [6], [7], [9], [9], [10], [11], [12], [13]. E una soluzione tecnologica che permette la costruzione di apparecchiature oltre 400 volte più efficienti delle PET attuali. Un esempio dell implementazione di tali innovazioni tecnologiche è rappresentato dalla costruzione di un apparecchiatura chiamata 3D-CBS (Screening Completo del Corpo in 3-D). Questo notevole miglioramento in efficienza rende possibile la diagnosi precoce. Attraverso uno screening annuale su persone asintomatiche ad alto rischio (contenendo la dose radioattiva entro i 100 mrem, come raccomandato dall ICRP), permette una riduzione sostanziale della mortalità da cancro. Le innovazioni chiave si annoverano in quattro aree principali: 1. Allungamento della lunghezza del rivelatore aumento del Field of View (FOV) 2. Miglioramento e semplificazione dell assemblaggio del rivelatore 3. Innovazione nell elettronica che permette altre innovazioni: a) esecuzione di algoritmi più precisi per l identificazione dei fotoni b) misura precisa del punto di impatto e dell energia dei fotoni obliqui c) riduzione del numero di canali elettronici, d) semplificazione del metodo di identificazione degli eventi in coincidenza temporale 4. Innovazione nella visualizzazione delle informazioni ottenute La sinergia dovuta all accoppiamento tra diverse innovazioni presenti nel rivelatore, nei sensori e nell elettronica del sistema, permette l esecuzione in tempo reale degli algoritmi per l identificazione più efficiente e precisa dei fotoni, ad un costo inferiore per fotone catturato. La convalidazione della possibilità di aumentare l efficienza delle PET attuali di oltre 400 volte è documentata a partire del 1995:

7 7 in dimostrazioni scientifiche e logiche preparate per i revisori di proposals di ricerca (al National Institutes of Health NIH-, Department of Energy DOE-, National Science Foundation NSF-,), in dimostrazioni scientifiche e logiche riportate nel libro [6] e negli articoli [4], [9], presentati nel 2000 alla Conferenza IEEE-NSS-MIC in Lione (Francia), nella dimostrazione hardware dell architettura innovativa dell elettronica, presentata nel 2001 alla Conferenzza IEEE-NSS-MIC di San Diego (CA) nella dimostrazione scientifica irrefutabile durante incontri e successive conferenze telefoniche con il Presidente, Vice Pesidente, Direttore del Gruppo della Ricerca Avanzata e del Direttore del Gruppo dell elettronica della Divisione di Medicina Nuclare della Siemens nel 2002 nel rapporto [14] del comitato scientifico in occasione di una Revisione Scientifica Aperta (via web) nel 2003 che conferma le rivendicazioni e le scoperte (dimostrate fattibili attraverso la realizzazione in hardware delle parti innovative). 8. Validità della scoperta confermata da dati sperimentali ottenuti dalla Siemens IL GIUDICE NELLA SCIENZA E IL RAGIONAMENTO LOGICO E/O IL RISULTATO DELL ESPERIMENTO e non l opinione di un revisore non supportata da ragionamenti scientifici. La scienza non avanza attraverso l approvazione da parte della maggioranza degli scienziati, non è un contesto di popolarità. La scienza avanza perché qualcuno capisce le leggi della natura e ne fornisce le prove. Per esempio, l orologio a pendolo era stato inventato grazie all osservazione di Galileo che aveva riscontrato che il periodo di ciascuna oscillazione di un lampadario in una cattedrale era esattamente il medesimo. Un altro esempio può essere che un bambino può dimostrare che Aristotele e migliaia di scienziati sbagliavano nel sostenere che la velocità dei corpi in caduta fosse relativa al loro peso. Lui potrebbe ripetere l esperimento suggerito da Galileo di lasciar cadere una pietra grande ed una piccola da una torre per dimostrare che colpiscono il suolo allo stesso istante. Tuttavia, tutti gli scienziati, presero per vere le rivendicazioni di Aristotele finché Galileo non uscì con la brillante idea di dimostrare quell errore. Allo stesso modo le osservazioni descritte in [6] dimostrano che la PET attuale è molto inefficiente continuando a migliorare i cristalli che hanno raggiunto già oltre il 90% dell efficienza non si potrà migliorarla di molto. Nonostante ciò gli scienziati nel mondo accademico e le industrie hanno continuato per 40 anni a cercare di migliorare i cristalli e non le altre sezioni della PET, quali l elettronica, che avevano un efficienza inferiore al 10%. La scoperta è comprovata da ragionamenti logici riportati in articoli [5], [6], [7], attraverso simulazioni, attraverso la costruzione in hardware delle parti innovative e recentemente anche attraverso i risultati sperimentali di terzi (Siemens) che

8 8 dimostrano che le mie rivendicazioni erano corrette. Le spiegazioni scientifiche a pubblicate nel 2000 avrebbero dovuto indurre gli scienziati a riflettere sulle contraddizioni evidenziate dalle figure riportate a. Tali argomentazioni avrebbero dovuto essere sufficienti affinché gli scienziati si rendessero conto che per decenni essi avevano sbagliato a sostenere coloro che hanno convinto il mondo che per aumentare l efficienza delle PET si dovessero migliorare solo i cristalli. A conferma di ciò, i revisori delle mie domande di borse di ricerca non hanno seguito ragionamenti logici, non hanno supportato la loro negazione dei fondi con argomentazioni scientifiche. Essi hanno semplicemente ripetuto la teoria sbagliata di quegli scienziati che rivendicavano la possibilità di migliorare la PET solo migliorando i cristalli, come quelli che hanno ripetuto la teoria sbagliata di Aristotele fino al Medio Evo. Un esempio di figura di spicco tra i fautori di questa teoria è Stephen DeRenzo, che ha ricevuto milioni di dollari in borse di ricerca per migliorare i cristalli e che dopo aver revisionato il mio libro [6] nel 2000 ha affermato: La perdita principale degli eventi, quando vi è un alta attività dei medesimi, è dovuta, ai tempi morti del rivelatore e non all elettronica. Questa è la ragione per cui lavoriamo su nuovi cristalli con caratteristiche: di elevata capacità di assorbimento dei fotoni, con un segnale di luce molto alto, con un tempo di decadimento di sub-nanosecondi. Non riteniamo che l elettronica sia un problema, sia come prestazioni che come costi. Io avevo sperato che il processo da me indicato di cercare di risolvere le contraddizioni evidenziate nelle mie due figure inducesse gli scienziati a rendersi conto che le mie rivendicazioni erano corrette. Quando i leaders della Siemens mi hanno fatto visita nel mio ufficio nel 2002, essi non potevano accettare l idea che le loro PET potessero essere centinaia di volte più efficienti se avessero migliorato le altre sezioni della PET, come io rivendicavo, piuttosto di migliorare i cristalli. Sfortunatamente, come in passato, molti decision makers avevano dato fiducia ad Aristotele senza comprovare le sue affermazioni. Essi avevano dato fiducia a persone come DeRenzo investendo milioni di dollari nel costruire fabbriche per la produzione di cristalli LSO, dalle caratteristiche quasi ideali. Chiunque può immaginare come i leaders della Siemens si potessero sentire, dopo aver investito milioni di dollari nel costruire fabbriche per la produzione dei costosi cristalli LSO, di fronte alle mie rivendicazioni di usare cristalli economici e migliorare l elettronica ed altre sezioni della PET. a La Figura 3-4 pagina 23, [6] (o Figura 3, [7] mostra l identificazione del numero di coincidenze ideali rispetto a quelle delle PET attuali e la soluzione del miglioramento dell efficienza, come illustrato nella Figura 14-1 di pagina 136, [6] (o Figure 1, [10]) che mostra dove vengono persi i fotoni nelle PET attuali e come si potrebbero catturare in modo più preciso.

9 In definitiva, molto duramente, i dirigenti della Siemens avevano cercato di controbattere le mie rivendicazioni portando a difesa della loro posizione molti dati di misure da essi effettuate e altre argomentazioni (presentate dal Presidente, dal Direttore del Gruppo PET, dal Direttore del Gruppo della Ricerca Avanzata e dal Direttore del Gruppo dell elettronica) intese a provare al sottoscritto che l elettronica e le altre sezioni della PET della Siemens erano corrette e che non c era spazio per un miglioramento sostanziale in efficienza. Per essere più convincenti, mi avevano anche sottolineato che avevano già costruito ben 31 prototipi eplorando tutte le possibilità di miglioramento della loro tecnologia. A tale proposito, durante i nostri incontri del 2002, essi espressero numerose affermazioni del tipo: il rivelatore [alla Siemens] è molto ben caratterizzato, Infatti, abbiamo dei risultati di test ottenuti con misure molto precise Noi pensiamo di effettuare un lavoro corretto ed appropriato nella misurazione della luce del fotone e nell estrazione delle relative informazioni, E CHE NON CI SIA ALCUN LIMITE IMPOSTO DALL ELETTRONICA. Tuttavia, queste affermazioni sono state smentite nel 2007, quando la Siemens, sul proprio sito web, ha pubblicato testualmente: L elettronica ultra-veloce dei rivelatori ha migliorato sostanzialmente [del 70%], la quantità dei fotoni catturati, la qualità dell immagine, il rapporto segnale disturbo, la possibilità di identificare lesioni e la flessibilità nell effettuare l esame dei pazienti. (Vedere testimonianze al sito Molti revisori di riviste scientifiche e di agenzie governative (che mi hanno negato i fondi durante il decennio scorso) e leaders di industrie non credevano che fosse possibile aumentare sostanzialmente l efficienza delle PET usando cristalli più economici e migliorando altre sezioni della PET, quali l elettronica (nonostante altri scienziati e commissioni esaminatrici avessero approvato queste mie rivendicazioni, come risulta nei rapporti di revisione e articoli [14], [7]). Però, alla fine, il ragionamento logico e l esperimento hanno prevalso fornendo la prova della validità della mia scoperta che permette un avanzamento nella scienza. L ammissione, da parte della Siemens, di aver eliminato il 70% dell inefficienza della propria PET, come confermato anche dai propri risultati sperimetali, rappresenta il raggiungimento di un primo risultato della mia lotta contro il cancro iniziata dieci anni fa. Tuttavia, un beneficio significativo per il paziente (dovuto alla diagnosi precoce ed alla bassa dose di radiazione che permette lo screening) sarà solo ottenuto con il raggiungimento di un secondo risultato, quando ci sarà l ammissione che tutte le altre mie rivendicazioni circa la possibilità di aumentare l efficienza delle PET attuali del 9

10 % saranno anche riconosciute. A quel punto i pazienti beneficieranno della diagnosi precoce che è già dimostrato essere efficace per raggiungere una riduzione sostanziale della mortalità da cancro. Così come, già un decennio fa, non c erano ostacoli tecnici per ottenere questi risultati implementando le mie innovazioni, non ci sono oggi e ciò può essere comprovato costruendo fin da subito un apparecchiaura del tipo del 3D-CBS utilizzando materiale commercialmente disponibile dieci anni fa. 9. Altre Innovazioni che Devono Essere Considerate La necessità di cambiare la direzione della ricerca riguarda non solo il modo in cui i segnali provenienti dai marcatori tumorali vengono catturati e analizzati dalla PET, ma riguarda anche la modalità in cui i dati vengono visualizzati al medico. Tali dati devono essere visualizzati attraverso un numero o codice relazionato ad una quantità di segnali rivelati per unità di tempo. Solo la costruzione di apparechiature PET che catturano in modo preciso tutti i fotoni possibili emessi dal radioisotopo consentirà di fornire dati attendibili che potranno essere utilizzati per informazioni quantitative. Questo approccio è molto più affidabile di quello utilizzato nelle oltre PET attuali che propone invece la visualizzazione di informazioni qualitative attraverso immagini che prevedono l annerimento di uno spot. Come risultato appare una macchia, ottenuta sovrapponendo un puntino nero sopra l altro, ciascuno relazionato solo ad un segnale su catturati dai marcatori tumorali, il che non permette la diagnosi precoce. In questo caso, la contraddizione assurda è quella che i costruttori di apparecchiature PET si aspettano che i medici interpretino il metabolismo anomalo dall annerimento di una macchia. E come se una stazione televisiva nel suo servizio meteorologico imponesse agli spettatori un immagine ad alta risoluzione di una determinata regione con la pretesa che lo spettatore capisca dai puntini disegnati uno sopra l altro (ciascuno in relazione alle gocce di pioggia) quanta pioggia è precipiatata in un giorno. Una volta disegnata una macchia nera in un area, nessuna informazione verrebbe aggiunta dal disegno di punti neri successivi. Sicuramente lo spettatore protesterebbe presso la stazione televisiva e ci sarebbe un cambiamento immediato. Infatti il servizio meteorologico visualizza numeri che indicano quanti millimetri di pioggia sono precipitati in un determinato periodo di tempo (Vedi Figura 2). La nuova apparecchiatura diagnostica 3D-CBS, grazie alla sua alta sensibilità, rispetto alle PET attuali, può fornire un numero o codice relazionato ad una QUANTITA di segnali catturati per una certa unità di tempo, che è relazionato a precise informazioni sul minimo metabolismo anomalo o altri processi biologici che permettono una diagnosi più precisa e una rivelazione precoce delle anomalie. Questo numero potrebbe rappresentare la differenza o rapporto tra il valore di metabolismo normale in una deteminata area e quello misurato dalla PET (Vedi Figura 3).

11 11 Figura 2 Analogia con la visualizzazione di immagini PET riportate nella Figura 3, che fa rilevare l assurdità che una stazione televisiva ritenga che gli spettatori capiscano da un immagine ad alta risoluzione (a sinistra) ottenuta con dei puntini disegnati uno sopra l altro (ciascuno in relazione alle gocce di pioggia) quanta pioggia sia precipitata in un giorno. E logico invece proporre un immagine (a destra) con il confine delle contee ed il valore in pollici della pioggia precipitata in un determinato tempo. Figura 3 Il modo in cui le informazioni della PET vengono visualizzate al medico deve essere cambiato. Un immagine ad alta risoluzione con puntini (pixels) disegnati uno sopra l altro, come mostrato nella figura di sinistra, non fornisce informazioni precise relative al metabolismo anomalo (consumo di nutrimento). Il medico, radiologo, oncologo, dovrebbe avere codici colorati per una identificazione veloce di eventuali zone che presentano anomalie ed i dettagli visualizzanti informazioni quantitative che mostrano il metabolismo anomalo espresso in numeri su di uno sfondo con il disegno del profilo degli organi (a destra nella figura) Una tonalità di colori fornirà una panoramica che permetterà di individuare intuitivamente ed immediatamente nell intero corpo del paziente dove sono i punti caldi.

12 12 Diverse altre funzioni dovranno essere fornite quali: zoom, rotazione in 3-D; strumenti software per sottrarre i dati provenienti dagli organi che oscurano la concentrazione del tracciante negli organi vicini. (Per esempio, la vescica che tipicamente presenta un alta concentrazione di tracciante e oscura la prostata). Il 3D-CBS ha la capacità di acquisire dati in modo continuativo e simultaneamente dalla maggior parte della lunghezza del corpo, con alta sensibilità e con la capacità di processare dati in tempo reale. Questo permette di mostrare una sequenza di immagini, simili ad un video-film, relazionate a processi biologici. Cosa non possibile con le PET attuali dotate di un FOV lungo solo 16 cm che non consente di registrare simultaneamente le informazioni relative alla maggior parte degli organi del corpo. Ma, la stessa difficoltà si riscontrerebbe anche solo se si volesse realizzare un video-film di un processo biologico riferito ad un area ristretta (ad esempio un organo o un micronodulo), perché le informazioni relative al minimo metabolismo anomalo non sarebbero attendibili per via della bassa efficienza nel catturare i fotoni (non potendo catturare i fotoni obliqui a grande angolo). In base a queste osservazioni, avendo evidenziato l assurdità della visualizzazione delle informazioni fornita dalle PET attuali, si raggiunge un terzo risultato introducendo una visualizzazione quantitativa di un processo dinamico nel tempo. 10. Possibilità di Riduzione della Spesa della Sanità con un Incremento di Vite Salvate Per il trattamento del cancro, solo negli USA, vengono spesi attualmente oltre $64 miliardi all anno [2] senza ottenere una riduzione sostanziale della mortalità prematura da cancro che presuppone lo screening finalizzato alla diagnosi precoce [1]. Screening del cancro non è necessariamente sinonimo di portare i costi della sanità alle stelle. Piuttosto di fornire risposte emotive, dovremmo analizzare e confrontare soluzioni diverse secondo i parametri di verifica della Sezione 3, cambiando la direzione della ricerca che deve essere indirizzata verso la promozione di soluzioni in grado di salvare più vite a breve termine e ad un costo inferiore per ogni vita salvata. I $64 miliardi sono principalmente spesi in medicinali per il trattameto del cancro ad uno stadio avanzato. Supponendo invece di utilizzare un budget molto ridotto per la diagnosi precoce, sarebbe garantito un miglior risultato in numero di vite salvate da morte prematura. Non solo, ma quando si raggiunge la possibilità di effettuare la diagnosi precoce, l uso dei farmaci diminuisce e il costo del trattamento post-operatorio si riduce perché è necessario un periodo di tempo inferiore, in particolare quando il problema è risolto principalmente attraverso la rimozione di un tumore allo stadio iniziale attraverso un intervento chirurgico.

13 E sorprendente che si spendano fondi così ingenti senza ottenere risultati significativi. In definitiva, il problema dovrebbe essere analizzato come qualsiasi altro problema economico dove vengono valutati costi e benefici. Le industrie (farmacologiche, ecc.) che attualmente realizzano il loro business nel trattamento del cancro diagnosticato ad uno stadio avanzato ne soffrirebbero. Perciò dovrebbero trasfomare la loro attività finalizzandola alla diagnosi precoce, ai miglioramenti negli interventi chirurgici e ai farmaci per il trattamento del cancro ad uno stadio precoce. Un incremento del numero di vite salvate è supportato da quanto segue: Efficacia della diagnosi precoce. Dati sperimentali dimostrano che quando il cancro è diagnosticato ad uno stadio precoce è curabile con la possibilità di salvare la vita dal 90% al 98% dei casi ( Il cancro alle ovaie allo stadio precoce è curabile in più del 90% dei casi; ad uno stadio avanzato è per il 75% mortale [2]) Screening effettuato misurando la densità dei tessuti. Nonostante il fatto che il cancro cresca senza necessariamente presentare un cambiamento nella densità dei tessuti, attualmente c è una diffusione dello screening che fa uso di tecniche, quali la mammografia, basate sulla misurazione della differenza della densità dei tessuti Maggiore affidabilità delle misure del metabolismo effettuate con le PET attuali rispetto alle misure di densità. Sapendo che il cambiamento di metabolismo offre una possibilità maggiore rispetto ad un cambiamento in densità o in altri segnali nel rilevare il cancro, la PET dovrebbe essere preferita rispetto ad una mammografia, a una TAC, ecc. Maggiore affidabilità di nuove apparecchiature con un efficienza superiore del % rispetto alle PET attuali. Sapendo che le apparecchiature PET attuali sono molto inefficienti, è ovvio che un aumento in efficienza del % è altamente desiderabile. Convalidazione, anche da parte di terzi (Siemens), della scoperta di dieci anni fa: possibilità di aumentare l efficienza delle PET attuali del % migliorando l elettronica ed altre sezioni della PET. Dal momento che terzi (Siemens) hanno convalidato la scoperta dell autore, questo conferma le sue rivendicazioni circa l efficienza delle PET attuali che può essere aumentata del % allungando il FOV e migliorando altre sezioni della PET. Certezza di ottenere uno screening efficace almeno al 33% (anziché al 90-98%) con una tecnologia altamente affidabile ed enormemente più efficiente. E ragionevole stimare in modo conservativo non il 90% o il 98% in vite salvate, come mostrano i dati sperimentali relativi alla diagnosi precoce, ma solamente il 33%, dal momento che tecniche basate sulla misura della densità (mammografia) molto meno efficaci in tecnologia ed efficienza rivendicano vite salvate attraverso lo screening. La nuova apparecchiatura 3D-CBS, molto superiore in tecnologia (basata su misurazioni a livello molecolare anziché su misurazioni di densità) e con un efficienza del % superiore rispetto alle 13

14 14 PET attuali, può solo offrire dei vantaggi rispetto ai risultati insignificanti ottenuti durante l ultimo mezzo secolo. Il National Cancer Institute (NCI) rivendica una riduzione annuale della mortalità da cancro del 2% (sebbene questo risultato sia principalmente dovuto alla riduzione del numero dei fumatori, nonché a cambiamenti nella dieta, mentre si può in effetti attribuire solo una piccolissima percentuale ai meriti della ricerca). Tuttavia, analizzando invece i dati statistici riportati nella Tabella 1, risulta che tale riduzione, dal 2000 al 2003, oscilla dallo 0,5% all 1,04%. Pur concedendo un numero di vite salvate di ogni anno (anziché il massimo di ed il minimo di 2.900), in base alla spesa annuale di $64 miliardi e sostenuta per il 2003, secondo quanto riportato nell articolo su Fortune Magazine nel 2004 [2], il costo per ogni vita aggiuntiva salvata risulta di $10,5 milioni ($64 miliardi/6.000). Tabella 1 Vite aggiuntive salvate annualmente dal cancro negli USA dal 2000 al 2003 Anno Popolazione USA Decessi cancro Decessi/ Decessi cancro (normalizzato) Vite salvate Vite salvate (in %) ,03% ,5% ,04% Stabilito che nel 2003 il costo per ogni vita aggiuntiva salvata è stato di $10,5 milioni per persona, con la mia soluzione innovativa finalizzata alla diagnosi precoce è possibile ridurre tale spesa di circa 40 volte. Tale diminuzione dei costi per la sanità riferiti al cancro è supportata da quanto segue: 1. Stima conservativa della percentuale di riduzione della mortalità attraverso la diagnosi precoce. Anche se i dati sperimentali indicano che la diagnosi precoce salva la vita dal 90% al 98% dei casi, per assicurare con estrema certezza il raggiungimento dei risultati, si assume una stima conservativa di riduzione della mortalità solo del 33%, dovuta alla diagnosi precoce ottenuta attraverso lo screening effettuato con una tecnologia % più efficiente. 2. Mortalità da cancro riferita alla fascia di età compresa tra i anni. Dati statistici indicano una percentuale di mortalità annuale da cancro dello 0,5% nella fascia di età compresa tra anni. 3. Numero di esami annuali necessari per salvare persone in base alla mortalità indicata al punto 2 e alla stima indicata al punto 1. Per salvare persone attraverso la diagnosi precoce su un campione di popolazione che presenta un indice di mortalità annuale dello 0,5%, secondo la stima conservativa del 33%, è necessario esaminare annualmente persone.

15 4. Costo per esaminare persone. Dal momento che il costo di un esame effettuato con la mia tecnologia innovativa 3D-CBS è di $400, per esaminare persone, il costo è di circa $1,5 miliardi (più il costo dell intervento chirurgico e del trattamento post-intervento chirurgico) 5. Costo per vita aggiuntiva salvata. Dividendo il costo totale di $1,5 miliardi per le persone salvate, il costo per ogni vita salvata risulta di circa $0,25 milioni (più il costo dell intervento chirurgico e del trattamento post-intervento chirurgico). 6. Possibilità di salvare oltre persone annualmente ad un costo inferiore alla metà della spesa annuale attualmente sostenuta. Con la mia scoperta, si può superare notevolmente il limite attuale delle persone salvate annualmente da morte da cancro. Infatti con lo screenig effettuato su un campione allargato di di persone, è possibile salvare annualmente persone con una spesa di $24 miliardi (più il costo dell intervento chirurgico e del trattamento postintervento chirurgico). Maggiormente sorprendenti saranno il quarto ed il quinto risultato della lotta contro il cancro intrapresa dall autore dieci anni fa. Il quarto risultato riguarda il costo per ogni vita aggiuntiva salvata che sarà solamente di $0,25 milioni (più il costo dell intervento chirurgico e del trattamento postintervento chirurgico). Dal momento che attualmente il costo per ogni vita salvata è di circa $10,5 milioni, il costo reso possibile con la nuova scoperta corrisponderà solo ad un quarantesimo. Il quinto risultato riguarda la possibilità di salvare non solo persone all anno, bensì oltre , al costo di $24 miliardi, che corrisponde a meno della metà della spesa annuale sostenuta per il trattamento del cancro. Inoltre ci sarebbe un ulteriore vantaggio economico riportando alla produzione attiva persone in età compresa tra i anni, invece di incorrere in elevate spese dovute al trattamento del cancro ad uno stadio avanzato. 11. Necessità di Ripensare alla Direzione della Ricerca per Evitare gli Errori del Passato Un impedimento ad intraprendere la giusta direzione nella ricerca contro il cancro, che porti ad una sostanziale riduzione della mortalità, è il ricorso a modelli di intervento inadeguati basati su obiettivi non chiari, su assunzioni errate o su informazioni imprecise relative a tecnologie e tecniche distorte o inappropriate a risolvere il problema. L obiettivo primario non deve essere il mercato, o profitto (che richiede ad esempio di costruire un tipo di PET che misura la diminuzione della dimensione del tumore, diagnosticato quando però è già ad uno stadio avanzato, principalmente per giustificare l uso di chemio e radioterapia), bensì la salute del paziente (che richiede di costruire una PET in grado di rivelare il minimo processo biologico anomalo). 15

16 16 Le assunzioni errate sono quelle basate sulla credenza che sia sufficiente constatare, tramite misurazione, una riduzione delle dimensioni del tumore (quasi sempre diagnosticato ad uno stadio avanzato) per stabilire che questa riduzione salvi la vita, mentre invece dati sperimentali dimostrano che è la diagnosi precoce che salva la vita. La tecnologia PET non deve focalizzarsi sul miglioramento della risoluzione spaziale che misura la dimensione del tumore, ma piuttosto sul raggiungimento di un alta efficienza che consenta di misurare il minimo metabolismo anomalo (usando una minima dose radioattiva ad un costo minimo dell esame) Modelli di intervento inadeguati che si reggono su numerose contraddizioni La disseminazione di credenze e/o opinioni inappropriate e non-scientifiche riguardanti la tecnica ritenuta migliore per la diagnosi precoce, disorienta ricercatori ed agenzie preposte all assegnazione dei fondi. Alcuni esempi sono: focalizzarsi sul miglioramento dei cristalli che presentano già un efficienza superiore al 90%, mentre altre sezioni della PET ne registrano meno del 10%. disseminare la notizia erronea che l aumento della sensibilità causi un incremento dei falsi positivi, mentre quello che viene chiamato aumento in sensibilità è in realtà un aumento in rumore. Al fine di raggiungere un alto impatto nella riduzione della mortalità prematura da cancro nel più breve tempo possibile, gli obiettivi sociali e quelli tecnico-scientifici devono essere coerenti e chiaramente definiti da chi codifica le leggi e dai fondatori di organizzazioni per la lotta contro il cancro nei loro statuti o missions. Ciascuno deve adottare, nel proprio processo di verifica, la procedura descritta nella Sezione 3 che misura i risultati in termini di costi/benefici per il paziente. La verità scientifica non si dovrebbe affermare per acclamazione. Non dovrebbe importare quanti medici o scienziati più o meno influenti vengano incaricati dalla sanità o dalle organizzazioni per la lotta contro il cancro nei loro comitati di revisione delle domande di borse di ricerca o di intervento. Questi revisori dovrebbero assicurarsi che il vero giudice è il ragionamento logico e in definiva l esperimento e non la loro opinione. L autorità non è loro, ma è costituita dalle leggi della natura che essi devono servire. Se essi commettono un errore, dovrebbero lasciare il compito di far parte di un comitato di revisione ad altri che capiscono meglio le leggi della natura. 12. Specifiche Correzioni Tecniche Necessarie per Accelerare il Raggiungimento degli Obiettivi Sociali Le seguenti sono specifiche correzioni tecniche che servirebbero ad eliminare alcune confusioni nel settore (vedi pp [3] per un studio più approfondito):

17 17 1. La parola Tomografia dovrebbe essere eliminata dalla letteratura relativa alla Tecnologia ad Emissione di Positroni. Il concetto di tomografia ha ingannato migliaia di scienziati. La tomografia, dal Greco taglio o fetta, è un approccio sbagliato se riferito alla Tecnologia ad Emissione di Positroni che, nella ricostruzione dell immagine, ricorre ad una tecnica tomografica. Dal momento che il tracciante emette fotoni in tutte le direzioni, noi dobbiamo catturare il maggior numero possibile di fotoni, ricostruendo il voxel (pixel con volume) in tre-dimensioni 2. La caratteristica tecnica del valore della risoluzione spaziale dovrebbe essere eliminata dalle specifiche della PET perché la PET misura un processo biologico dinamico, non una dimensione nello spazio 3. L approccio del block detector 2x2 PMT Anger logic, come usato nelle PET attuali senza condivisione di luce tra i blocchi adiacenti, deve essere abbandonato nella costruzione delle PET [5], [6], [7] 4. Il FOV deve essere allungato usando cristalli economici e non quelli costosi, dalle caratteristiche quasi ideali, che attualmente vengono utilizzati in una PET con FOV corto [6] 5. La tecnica che visualizza le informazioni della PET con l annerimento di uno spot (che ha come risultato una macchia, ottenuta sovrapponendo un puntino nero sopra l altro, ciascuno relazionato solo ad un segnale su catturati dai marcatori tumorali), deve essere abbandonata a favore della visualizzazione di un informazione quantitativa 13. Conclusioni La scoperta dell autore è stata descritta in molti documenti [4], [5], [6], [11] durante gli ultimi dieci anni. E stata provata con ragionamenti logici, con simulazioni, con la costruzione hardware delle parti innovative, dimostrate funzionanti alla Conferenza IEEE- NSS-MIC in San Diego (CA) nel 2001, con la revisione pubblica del 2003 e convalidata da terzi (Siemens) con l ammissione: L elettronica ultra-veloce dei rivelatori ha migliorato sostanzialmente [del 70%], la quantità dei fotoni catturati, la qualità dell immagine, il rapporto segnale disturbo, la possibilità di identificare lesioni e la flessibilità nell effettuare l esame dei pazienti. E stato dimostrato che l allungamento del FOV delle PET attuali, reso possibile grazie all utilizzazione di cristalli economici, usando tutte le altre innovazioni nell assemblaggio del rivelatore, nell algoritmo per l identificazione dei fotoni in tempo reale, nell accoppiamento tra il rivelatore, i sensori e l elettronica, ecc., come descritto nel materiale nei riferimenti, è possibile in un unico passo da gigante senza diluirlo nel tempo per realizzare maggiori profitti. In aggiunta alla convalidazione da parte di terzi, il fatto che le innovazioni che permettono il raggiungimento dei risultati rivendicati possa essere costruito con materiale commercialmente disponibile dieci anni fa, prova che già allora era una scoperta, ma che non era stata riconosciuta.

18 18 Perciò i tipi di risposte specifiche, non-scientifiche, incoerenti con la scienza e con l interesse del paziente, che ho accumulato da dieci anni dal NIH, IEEE e da revisori di riviste scientifiche e di altre agenzie predisposte all assegnazione di fondi, sono un insulto all intelligenza umana. Continuare a preferire tecnologie centinaia di volte meno efficienti è una grave mancanza di riguardo nei confronti dell umanità perché milioni di vite sono state perse prematuramente [15]. Per la medesima ragione, non ci sono argomentazioni scientifiche che possano invalidare le mie rivendicazioni che non solo si possa migliorare l efficienza del 70%, bensì di oltre il % rispetto alle oltre PET in uso oggigiorno e che tutti i cinque risultati descritti in questo articolo possono essere raggiunti. La procedura di verifica descritta nella Sezione 3 contribuirà a raggiungere i risultati attraverso la competizione tra le soluzioni migliori. Dopo un attenta riflessione su quanto riportato precedentemente, è chiaro che i beneficiari attuali dei $64 miliardi spesi nel trattamento del cancro, non sono i pazienti ma l industria del cancro. Riassumendo, le scoperte derivanti dall analisi di fatti, dall identificazione di contraddizioni ed errori evidenziati attraverso l osservazione delle leggi della natura, dall applicazione di ragionamenti logici, dalla loro verifica attraverso calcoli e sperimentalmente attraverso la costruzione dell hardware delle parti innovative, conduce ai seguenti cinque benefici che sono raggiungibili immediatamente: 1. L aumento in efficienza del 70% ottenuto migliorando l elettronica prova che lo studio della Figura 14-1 a pagina 136 [6], è corretto e che l efficienza delle PET attuali può essere migliorata di centinaia di volte se l attenzione si sposta dai cristalli (che sono già al 90%) ad altre sezioni della PET (a meno del 10% in efficienza) 2. L aumento in efficienza del % delle PET attuali è stato convalidato da dati sperimentali raggiunti da terzi (Siemens) relativo al punto precedente e si ottiene allungando il FOV e implementando in un unico passo da gigante tutte le innovazioni descritte nei riferimenti bibliografici. Fornisce i vantaggi della diagnosi precoce e della bassa radiazione che permette uno screening sicuro di persone asintomatiche ad alto rischio. Questo è quello che salva la vita, che, con una stima conservativa del 33% soltanto (in luogo del 90-98% riportato da dati sperimentali), permetterà di raggiungere una riduzione sostanziale di morti premature annualmente nei soli Stati Uniti. 3. L informazione quantitativa, precisa, relativa al metabolismo anomalo, ottenuta catturando con la tecnologia innovativa 3D-CBS un segnale su 25 provenienti dai marcatori tumorali (anziché 1 su con le PET attuali) deve essere fornita al medico (al posto dell informazione qualitativa fornita dalle PET attuali) 4. La ricerca e gli interventi che riducono il costo della sanità a $0,25 milioni (più il costo dell intervento chirurgico ed il trattamento post-operazione) per ogni vita aggiuntiva salvata da morte prematura da cancro devono essere perseguiti al

19 posto della ricerca e degli interventi attuali in base a cui il costo di ogni vita aggiuntiva salvata è di oltre $10 milioni. (Cioè, con la nuova tecnologia descritta nel presente articolo, il costo per la sanità relativo al cancro, per ottenere i medesimi risultati odierni sarebbe di circa un quarantesimo) 5. La possibilità di salvare non solo persone all anno, bensì oltre , al costo di $24 miliardi, che corrisponde a meno della metà della spesa annuale sostenuta per il trattamento del cancro. Al fine di accelerare il raggiungimento dell obiettivo di una riduzione sostanziale della mortalità prematura da cancro, elargisco una donazione dell 80% dei guadagni provenienti dai miei brevetti per i seguenti motivi: 1. per la costruzione di apparecchiature 3D-CBS da donare gratuitamente ad enti ospedalieri 2. per fornire gratuitamente il costo dell esame di screening a persone con basso reddito 3. per sostenere le spese dell educazione alla consapevolezza del problema e per la disseminazione di informazioni atte a ridurre sostanzialmente la mortalità prematura da cancro. Ora che è stato provato che questa scoperta, ignorata per un decennio, sarebbe stata in grado di salvare già milioni di persone da morte prematura da cancro, la ridefinizione della direzione della ricerca deve cominciare. Se hai fiducia nella scienza e ti sta a cuore la soluzione del problema della mortalità prematura da cancro, divulga queste pagine. Inoltre puoi versare un contributo sul conto corrente bancario n , ABI 06305, CAB presso CRSavigliano, filiale di Monasterolo di Savigliano (IT 05 G ). Ringraziamenti Desidero ringraziare il Presidente della Conferenza, P.G. Rancoita, il responsabile dell Industry Organizing Committee, M. Barone e il responsabile della Sessione: Medical Application Instrumentation Session, S. Pospíšil per aver accettato il mio contributo alla Conferenza ICATPP Riferimenti Bibliografici [1] National Center for Health Statistics. National Vital Statistics for U.S. and ISTAT for Italy, [2] Leaf, Clifton,: Why we re losing the war on cancer FORTUNE magazine, March 22, 2004, pp [3] Crosetto, D.: "Rethinking Positron Emission Technology for Early Cancer Detection Book: Editor: World Scientific, 2006, pp [4] Crosetto, D.: A modular VME or IBM PC IEEE-NSS-MIC, ,

20 20 [5] Crosetto, D.: Nucl. Ins. & Met. in Phys. Sec. A, vol. 436 (1999) pp [6] Crosetto, D.: 400+ times improved PET efficiency... ISBN [7] Crosetto, D.: The 3D-CBS IEEE-NSS-MIC Conf. Record. M [8] Crosetto, D.: Come Vincere il Cancro Editor Clavilux, 2005, [9] Crosetto, D.: Real-time, programmable, IEEENSS-MIC, [10] Crosetto, D.: "Development of an Innovative Three-Dimensional Complete Body Screening Device - 3D-CBS" Book: Ed.: World Scient., 2004, pp [11] Crosetto, D. Saving lives through early cancer detection: Breaking the current PET efficiency barrier with the 3D-CBS. [12] Crosetto, D.: 3D-Flow DAQ IBM PC board for Photon Detection in PET and PET/CT IEEE- NSS-MIC Conference Record. M3-130 [13] Crosetto, D.: 3D-Flow DAQ IBM PC board for Photon Detection in PET and PET/CT IEEE- NSS-MIC Conference Record. M3-130 [14] Crosetto, D.: 3D-Flow DAQ IBM PC board for Photon Detection in PET and PET/CT IEEE- NSS-MIC Conference Record. M3-130 [15] Vedi sito web