ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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1 ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO IV

2 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE AGGRASTAT/AGRASTAT * concentrato per soluzione per infusione endovenosa 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Un ml di concentrato per soluzione per infusione endovenosa contiene 0,281 mg di tirofiban cloridrato monoidrato (equivalente a 0,25 mg di tirofiban). 3. FORMA FARMACEUTICA Concentrato per soluzione per infusione endovenosa 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche AGGRASTAT/AGRASTAT è indicato per la prevenzione a breve termine di infarti del miocardio in pazienti con angina instabile o infarto miocardico non-q con l ultimo episodio di dolore toracico che si manifesta entro le 12 ore e con alterazioni all ECG e/o enzimi cardiaci elevati. I pazienti che più verosimilmente traggono beneficio dal trattamento con AGGRASTAT/AGRASTAT, sono quelli ad alto rischio per lo sviluppo di infarto miocardico entro i primi 3-4 giorni successivi l inizio dei sintomi di angina acuta compresi, ad esempio, coloro che probabilmente saranno sottoposti ad una precoce PTCA (PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty) (vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione e 5.1 Proprietà farmacodinamiche). E previsto che AGGRASTAT/AGRASTAT venga usato con acido acetilsalicilico ed eparina non frazionata. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Questo prodotto è solo per uso ospedaliero da parte di medici specialisti esperti nella gestione di sindromi coronariche acute. AGGRASTAT/AGRASTAT concentrato per soluzione per infusione endovenosa deve essere diluito prima dell uso. AGGRASTAT/AGRASTAT viene somministrato per via endovenosa ad una iniziale velocità di infusione di 0,4 μg/kg/min in 30 minuti. Alla fine dell infusione iniziale, AGGRASTAT/AGRASTAT deve essere proseguito ad una velocità di infusione di mantenimento di 0,1 μg/kg/min. AGGRASTAT/AGRASTAT deve essere somministrato con eparina non frazionata (usualmente un bolo endovenoso di unità [U] contemporaneamente all inizio della terapia con AGGRASTAT/AGRASTAT, poi circa U per ora, titolata sulla base del tempo di tromboplastina attivato [APTT], che deve essere circa il doppio del valore normale), e con ASA(vedere 5.1 Proprietà farmacodinamiche, Studi clinici), salvo controindicazioni. Non è necessario un aggiustamento del dosaggio per gli anziani (vedere anche 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni di impiego). * In seguito per AGGRASTAT/AGRASTAT si intende AGGRASTAT/AGRASTAT concentrato per soluzione per infusione endovenosa. V

3 Pazienti con insufficienza renale severa Nell insufficienza renale severa (clearance della creatinina < 30 ml/min) il dosaggio di AGGRASTAT/AGRASTAT deve essere ridotto del 50 % (vedere anche 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego e 5.2 Proprietà farmacocinetiche). La seguente tabella viene fornita come guida per l aggiustamento del dosaggio in base al peso. La maggior parte dei pazienti Grave insufficienza renale Peso dei pazienti (kg) Velocità di infusione di carico per 30 min (ml/h) Velocità di infusione di mantenimento (ml/h) VI Velocità di infusione di carico per 30 min (ml/h) Velocità di infusione di mantenimento (ml/h) Inizio e durata della terapia con AGGRASTAT/AGRASTAT AGGRASTAT/AGRASTAT, in modo ottimale, deve essere iniziato entro 12 ore dopo l ultimo episodio anginoso. La durata raccomandata della terapia non deve essere inferiore a 48 ore. L infusione di AGGRASTAT/AGRASTAT e di eparina non frazionata può essere proseguita durante l angiografia coronarica e deve essere mantenuta per almeno 12 ore e non oltre le 24 ore successive all angioplastica/aterectomia. L infusione deve essere sospesa una volta che il paziente sia clinicamente stabile e non siano programmate dal medico curante tecniche d intervento coronarico. L intera durata del trattamento non deve essere superiore a 108 ore. Terapia concomitante (eparina non frazionata, ASA) Il trattamento con eparina non frazionata va iniziato con un bolo endovenoso di U e quindi proseguito con un infusione di mantenimento di U per ora. Il dosaggio dell eparina è titolato in modo da mantenere un APTT di circa il doppio del valore normale. Salvo controindicazioni, tutti i pazienti devono ricevere ASA per os prima dell inizio di AGGRASTAT/AGRASTAT (vedere 5.1 Proprietà farmacodinamiche, Studi clinici). Il

4 trattamento con questo farmaco deve essere proseguito almeno per la durata dell infusione di AGGRASTAT/AGRASTAT. Se è richiesta l angioplastica coronarica (PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty), l eparina deve essere sospesa dopo PTCA e le cannule devono essere rimosse una volta che la coagulazione sia ritornata nella norma, per es. quando il tempo di coagulazione attivato [ATC = activated clotting time] è inferiore a 180 secondi (di solito 2-6 ore dopo la sospensione dell eparina). Istruzioni per l uso AGGRASTAT/AGRASTAT concentrato deve essere diluito prima dell uso: 1. Estrarre 50 ml da un contenitore con 250 ml di soluzione fisiologica allo 0,9 % o soluzione glucosata al 5 % sterili e sostituire con 50 ml di AGGRASTAT/AGRASTAT (da un flacone perforabile di 50 ml) in modo da costituire una concentrazione di 50 μg/ml. Mescolare bene prima dell uso. 2. Usare in accordo ai corrispondenti calcoli del dosaggio descritti in precedenza. Ove la soluzione ed il contenitore lo permettano, i farmaci parenterali devono essere esaminati prima dell uso per particelle o variazioni di colore rilevabili visivamente. AGGRASTAT/AGRASTAT deve essere somministrato solo per via endovenosa e può essere somministrato con eparina non frazionata attraverso lo stesso deflussore. Si raccomanda che AGGRASTAT/AGRASTAT sia soministrato con un set da infusione calibrato, usando materiale sterile. Prestare attenzione al fine di assicurare che non si verifichi il prolungamento del tempo d infusione della dose iniziale e che siano evitati errori di calcolo della velocità di infusione, sulla base del peso del paziente, per la dose di mantenimento. 4.3 Controindicazioni AGGRASTAT/AGRASTAT è controindicato in pazienti ipersensibili ad uno dei costituenti della preparazione o in coloro che hanno sviluppato trombocitopenia durante una precedente somministrazione di un antagonista del recettore GP IIb/IIIa. Poichè l inibizione dell aggregazione piastrinica aumenta il rischio di sanguinamento, AGGRASTAT/AGRASTAT è controindicato in pazienti con: anamnesi positiva per ictus entro i 30 giorni precedenti o anamnesi positiva per ictus emorragico. anamnesi positiva per patologia intracranica (per es. neoplasia, malformazione arterovenosa, aneurisma); sanguinamento clinicamente rilevante in atto o recente (entro i 30 giorni precedenti il trattamento) (per es. sanguinamento gastrointestinale); ipertensione maligna; trauma rilevante o intervento di chirurgia maggiore entro le sei settimane precedenti; trombocitopenia (conta piastrinica < /mm 3 ), alterazioni della funzione piastrinica; VII

5 alterazioni della coagulazione [per es. tempo di protrombina > 1,3 volte la norma o INR (International Normalized Ratio) > 1,5]; insufficienza epatica severa. 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego Non è raccomandata la somministrazione di AGGRASTAT/AGRASTAT da solo senza eparina non frazionata. L efficacia e la sicurezza di AGGRASTAT/AGRASTAT in associazione con eparine a basso peso molecolare non è stata studiata. L esperienza sull uso del tirofiban cloridrato nelle seguenti malattie e condizioni è insufficiente; tuttavia, è prevedibile un aumentato rischio di sanguinamento. Quindi, il tirofiban cloridrato non è raccomandato in: rianimazione cardiopolmonare traumatica o protratta, biopsia d organo o litotripsia entro le 2 settimane precedenti; trauma severo o chirurgia maggiore > 6 settimane ma < 3 mesi precedenti; ulcera peptica in fase attiva entro i 3 mesi precedenti; ipertensione non controllata (> 180/110 mm Hg); pericardite acuta; vasculite in atto o anamnestica nota; sospetta dissezione aortica; retinopatia emorragica; sangue occulto nelle feci o ematuria; terapia trombolitica - in concomitanza o entro le 48 ore precedenti la somministrazione di tirofiban cloridrato; uso concomitante di farmaci che aumentano in modo rilevante il rischio di sanguinamento (per es. cumarinici, altri inibitori GP IIb/IIIa per uso parenterale, soluzioni di destrano). Non c è esperienza terapeutica con tirofiban cloridrato in pazienti per i quali è indicata la terapia trombolitica (per es. infarto miocardico transmurale acuto con nuove onde Q patologiche o sovraslivellamento del tratto ST o blocco di branca sinistro all ECG). Di conseguenza, in queste circostanze, l uso del tirofiban cloridrato non è raccomandato. L infusione di AGGRASTAT/AGRASTAT deve essere interrotta immediatamente se le circostanze fanno ritenere che sia necessaria la terapia trombolitica (inclusa l occlusione acuta durante PTCA) o se il paziente debba essere sottoposto ad intervento di bypass coronarico (CABG = coronary artery bypass graft) d urgenza o richieda una pompa a palloncino intraaortica. Ci sono dati limitati sull efficacia nei pazienti immediatamente sottoposti a PTCA. Non c è esperienza terapeutica con AGGRASTAT/AGRASTAT in età pediatrica; perciò, l uso di AGGRASTAT/AGRASTAT non è raccomandato in questi pazienti. Altre note e misure preventive I dati su una nuova somministrazione di AGGRASTAT/AGRASTAT sono insufficienti. VIII

6 Durante il trattamento con AGGRASTAT/AGRASTAT i pazienti devono essere monitorizzati attentamente per i sanguinamenti. Se è necessario il trattamento dell emorragia, deve essere considerata la sospensione di AGGRASTAT/AGRASTAT (vedere anche 4.9 Sovradosaggio). In caso di sanguinamenti maggiori o incontrollabili, il tirofiban cloridrato deve essere interrotto immediatamente. AGGRASTAT/AGRASTAT deve essere usato con particolare cautela nelle seguenti condizioni e gruppi di pazienti: sanguinamenti recenti clinicamente rilevanti (entro l anno); puntura di un vaso non comprimibile entro le 24 ore precedenti la somministrazione di AGGRASTAT/AGRASTAT; insufficienza cardiaca severa acuta o cronica; shock cardiogeno; insufficienza epatica da lieve a moderata; conta piastrinica < /mm 3, anamnesi nota per coagulopatia o anomalie della funzione piastrinica o trombocitopenia; concentrazione emoglobinica inferiore a 11 g/dl o ematocrito < 34 %. Deve essere usata particolare cautela durante la concomitante somministrazione di ticlopidina, clopidogrel, adenosina, dipiridamolo, sulfinpirazone e prostaciclina. Pazienti anziani, pazienti di sesso femminile e pazienti con basso peso corporeo Pazienti anziani e/o di sesso femminile hanno avuto una incidenza più elevata di complicanze emorragiche rispetto ai pazienti più giovani o di sesso maschile, rispettivamente. Pazienti con un basso peso corporeo hanno avuto una incidenza più elevata di sanguinamenti rispetto a pazienti con un peso corporeo più elevato. Per tali ragioni AGGRASTAT/AGRASTAT deve essere usato con cautela in questi pazienti e l effetto dell eparina deve essere monitorizzato attentamente. Funzione renale compromessa Negli studi clinici è stato evidenziato che il rischio di sanguinamento aumenta con la riduzione della clearance della creatinina e, dunque, anche con la ridotta clearance plasmatica del tirofiban. Perciò, i pazienti con ridotta funzione renale (clearance della creatinina < 60 ml/min) devono essere monitorizzati attentamente per il sanguinamento durante il trattamento con AGGRASTAT/AGRASTAT e deve essere attentamente monitorizzato l effetto dell eparina. Nell insufficienza renale severa il dosaggio di AGGRASTAT/AGRASTAT deve esere ridotto (vedere anche 4.2 Posologia e modo di somministrazione). Via arteriosa femorale Durante il trattamento con AGGRASTAT/AGRASTAT c è un significativo incremento nell incidenza di sanguinamenti, specialmente nell area arteriosa femorale, dove viene introdotta la cannula del catetere. Prestare attenzione al fine di assicurare che sia punta solo la parete anteriore dell arteria femorale. Le cannule inserite nelle arterie possono essere rimosse quando la coagulazione è tornata nella norma, per es. quando il tempo di coagulazione attivato [ATC = activated clotting time] è inferiore a 180 secondi, (generalmente 2-6 ore dopo la sospensione dell eparina). IX

7 Dopo la rimozione della cannula guida deve essere assicurata, con un assiduo controllo, la validità dell emostasi. Misure generali di assistenza Il numero di punture vascolari e quello delle iniezioni intramuscolari, deve essere ridotto al minimo durante il trattamento con AGGRASTAT/AGRASTAT. Si deve utilizzare una via endovenosa solo in siti corporei comprimibili. Tutti i siti di punture vascolari devono essere documentati e strettamente monitorizzati. Deve essere considerato in modo critico l uso di cateteri urinari, l intubazione nasotracheale ed i sondini nasogastrici. Monitoraggio dei valori di laboratorio La conta piastrinica, i livelli dell emoglobina e dell ematocrito devono essere determinati sia prima del trattamento con AGGRASTAT/AGRASTAT che entro 2-6 ore dopo l inizio della terapia con AGGRASTAT/AGRASTAT e successivamente, durante la terapia, almeno una volta al giorno (o più frequentemente se c è l evidenza di una marcata riduzione). Se la conta delle piastrine scende sotto le /mm 3, deve essere effettuata una ulteriore conta delle piastrine al fine di escludere la pseudotrombocitopenia. Se la trombocitopenia è confermata, AGGRASTAT/AGRASTAT e l eparina devono essere interrotti. I pazienti devono essere monitorizzati per i sanguinamenti e, se necessario, trattati (vedere anche 4.9 Sovradosaggio). 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d interazione La somministrazione concomitante di AGGRASTAT/AGRASTAT ed ASA aumenta l inibizione dell aggregazione piastrinica ex vivo indotta dall adenosin difosfato (ADP) in maniera maggiore rispetto all ASA da solo. La somministrazione concomitante di AGGRASTAT/AGRASTAT ed eparina non frazionata aumenta il prolungamento del tempo di emorragia in maniera maggiore rispetto all eparina non frazionata da sola. Usando in concomitanza AGGRASTAT/AGRASTAT con eparina non frazionata ed ASA si è verficata una più alta incidenza di sanguinamenti rispetto a quando sono stati usati insieme solo eparina non frazionata ed ASA (vedere anche 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego e 4.8 Effetti indesiderati). La somministrazione concomitante di AGGRASTAT/AGRASTAT (circa la metà della dose raccomandata) e ticlopidina, ha aumentato significativamente l inibizione dell aggregazione piastrinica indotta sia da ADP che collagene. AGGRASTAT/AGRASTAT ha prolungato il tempo di emorragia; comunque, con la somministrazione concomitante di AGGRASTAT/AGRASTAT e ticlopidina non si è osservato un effetto additivo sul tempo di emorragia. La somministrazione concomitante di ticlopidina non ha alterato la farmacocinetica del tirofiban cloridrato. L uso concomitante del warfarin con AGGRASTAT/AGRASTAT più eparina è stato associato con un aumentato rischio di sanguinamento. 4.6 Gravidanza ed allattamento Gravidanza Per il tirofiban cloridrato non sono disponibili dati clinici riguardanti le gravidanze esposte. Studi sugli animali hanno fornito un informazione limitata nei confronti degli effetti sulla gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto e sviluppo post natale. AGGRASTAT/AGRASTAT non deve essere usato in gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario. Allattamento X

8 Non è noto se AGGRASTAT/AGRASTAT venga escreto nel latte umano, ma è noto che viene escreto nel latte di ratto. Vista la potenzialità di effetti indesiderati sul lattante, deve essere deciso se sospendere l allattamento o il farmaco, tenendo conto dell importanza del farmaco per la madre. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchine Non ci sono dati che indichino che AGGRASTAT/AGRASTAT comprometta la capacità di guidare e l uso di macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Sanguinamenti L evento indesiderato correlato alla terapia con AGGRASTAT/AGRASTAT (usato in concomitanza con eparina non frazionata ed ASA) più comunemente riportato, è stato il sanguinamento di solito di natura più lieve. Nello studio PRISM-PLUS, l incidenza globale di sanguinamento importante secondo i criteri TIMI (definito come riduzione dell emoglobina di oltre 50 g/l con o senza sito identificato, emorragia intracranica o tamponamento cardiaco) in pazienti trattati con AGGRASTAT/AGRASTAT in associazione con eparina, non è stata significativamente maggiore rispetto al gruppo di controllo. L incidenza di sanguinamento importante secondo i criteri TIMI è stata dell 1,4 % per AGGRASTAT/AGRASTAT in associazione con eparina e dello 0,8 % per il gruppo di controllo (che riceveva eparina). L incidenza di sanguinamento minore secondo i criteri TIMI (definiti come riduzione dell emoglobina di oltre 30 g/l con sanguinamento da sito noto, ematuria macroscopica spontanea, ematemesi o emottisi) è stata del 10,5 % per AGGRASTAT/AGRASTAT in associazione con eparina e dell 8,0 % per il gruppo di controllo. Non ci sono state segnalazioni di sanguinamento intracranico per AGGRASTAT/AGRASTAT in associazione con eparina o nel gruppo di controllo. L incidenza di sanguinamento retroperitoneale segnalata per AGGRASTAT/AGRASTAT in associazione con eparina è stata dello 0,0 % e per il gruppo di controllo dello 0,1 %. La percentuale di pazienti che ha ricevuto una trasfusione (inclusi concentrati d emazie, plasma fresco congelato, sangue intero crioprecipitato e piastrine) è stata del 4,0 % per AGGRASTAT/AGRASTAT e del 2,8 % per il gruppo di controllo. AGGRASTAT/AGRASTAT somministrato con eparina non frazionata ed ASA è stato associato con sanguinamenti gastrointestinali, emorroidari, e post operatori, epistassi, sanguinamenti gengivali e dermatorragie superficiali così come stillicidio emorragico nell area dei siti di puntura intravascolare (per es., negli esami di cateterismo cardiaco) significativamente più spesso che con eparina non frazionata ed ASA da soli. Reazioni indesiderate non associate a sanguinamento Le più comuni reazioni indesiderate da farmaco (incidenza oltre 1 %) associate con AGGRASTAT/AGRASTAT somministrato in concomitanza con eparina, a prescindere dal sanguinamento, sono state nausea (1,7 %), febbre (1,5 %) e cefalea (1,1 %); nausea, febbre e cefalea si sono verficate con un incidenza rispettivamente dell 1,4 %, 1,1 % e 1,2 % nel gruppo di controllo. Bovill, E.G. et al: Annals of Internal Medicine 115(4): ,1991 XI

9 L incidenza di eventi indesiderati non correlati a sanguinamento è stata più elevata nelle donne (rispetto agli uomini) e nei pazienti più anziani (rispetto ai pazienti più giovani). Comunque, le incidenze degli eventi indesiderati non correlati al sanguinamento in questi pazienti erano comparabili per il gruppo AGGRASTAT/AGRASTAT con eparina e il gruppo eparina da sola. Parametri di laboratorio Le più comuni modificazioni dei parametri di laboratorio associate con AGGRASTAT/AGRASTAT correlate al sanguinamento sono state: riduzione dei livelli dell emoglobina e dell ematocrito e un aumento dell incidenza di sangue occulto nelle urine e nelle feci. Occasionalmente, durante la terapia con AGGRASTAT/AGRASTAT, si è verificata una riduzione acuta della conta piastrinica o la trombocitopenia. La percentuale di pazienti nei quali la conta piastrinica è scesa al di sotto di /mm 3 è stata dell 1,5 %. La percentuale di pazienti nei quali la conta piastrinica è scesa al di sotto di /mm 3 è stata dello 0,3 %. Queste riduzioni sono state reversibili con la sospensione di AGGRASTAT/AGRASTAT. 4.9 Sovradosaggio Negli studi clinici si è verificato sovradosaggio involontario con tirofiban cloridrato, fino a 50 μg/kg in bolo in 3 minuti o 1,2 μg/kg/min come infusione iniziale. Si è verificato anche un sovradosaggio fino a 1,47 μg/kg/min come velocità di infusione di mantenimento. a) Sintomi di sovradosaggio Il sintomo di sovradosaggio più comunemente riportato è stato il sanguinamento, usualmente sanguinamento delle mucose e sanguinamento localizzato nel sito della puntura arteriosa per il cateterismo cardiaco ma anche casi singoli di emorragie intracraniche e sanguinamenti retroperitoneali (vedere anche 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l uso e 5.1 Proprietà farmacodinamiche, Studi clinici). b) Misure Il sovradosaggio con tirofiban cloridrato deve essere trattato in accordo con le condizioni del paziente e con la valutazione del medico curante. Se è necessario il trattamento dell emorragia, l infusione di AGGRASTAT/AGRASTAT deve essere interrotta. Devono essere anche considerate le trasfusioni di sangue e/o trombociti. AGGRASTAT/AGRASTAT può essere rimosso mediante emodialisi. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Codice ATC: B01A C 17 Il tirofiban cloridrato è un antagonista non peptidico del recettore GP IIb/IIIa, un importante recettore di superficie delle piastrine coinvolto nell aggregazione piastrinica. Il tirofiban cloridrato previene il legame del fibrinogeno al recettore GP IIb/IIIa, bloccando in questo modo l aggregazione piastrinica. XII

10 Il tirofiban cloridrato determina l inibizione della funzione piastrinica, evidenziata dalla sua capacità di inibire ex vivo l aggregazione piastrinica indotta dall ADP e di prolungare il tempo di emorragia (TE). La funzione piastrinica ritorna al basale entro 8 ore dalla interruzione. Il grado di questa inibizione è parallelo alle concentrazioni plasmatiche del tirofiban cloridrato. Nella popolazione trattata il dosaggio raccomandato di AGGRASTAT/AGRASTAT, in presenza di eparina non frazionata ed ASA, ha prodotto una inibizione ex vivo della aggregazione piastrinica indotta dall ADP superiore al 70 % (mediana 89 %) nel 93 % dei pazienti e un prolungamento del tempo di emorragia durante l infusione di un fattore 2,9. L inibizione è stata ottenuta rapidamente con l infusione di carico di 30 minuti ed è stata mantenuta per tutta la durata dell infusione. Studio PRISM-PLUS Lo studio multicentrico PRISM PLUS in doppio cieco, controllato, ha confrontato l efficacia del tirofiban ed eparina non frazionata (n=773) vs eparina non frazionata (n=797) in pazienti con angina instabile od infarto acuto del miocardio non-q (NQWMI= non-q-wave myocardial infarction). I pazienti dovevano avere un prolungato, ripetuto dolore anginoso o angina postinfartuale entro le 12 ore precedenti la randomizzazione, accompagnato da una nuova alterazione del tratto S- T transitoria o persistente (sotto- o sopra-slivellamento del tratto S-T 0,1 mv; inversioni dell onda T 0,3 mv) o enzimi cardiaci elevati (CPK totale 2 volte il limite superiore della norma, o frazione CK-MB elevata nel momento dell arruolamento [> 5 % od oltre rispetto al limite superiore della norma]). In questo studio i pazienti sono stati randomizzati o a ricevere AGGRASTAT/AGRASTAT (infusione di carico per 30 minuti di 0,4 μg/kg/min seguita da infusione di mantenimento di 0.10 μg/kg/min) ed eparina (bolo di unità (U) seguito da una infusione di U/ora titolata per mantenere un tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) di circa il doppio del controllo), o eparina da sola (bolo di U seguito da una infusione di U/ora titolata per mantenere un APTT di circa il doppio del controllo). Salvo controindicazioni, tutti i pazienti hanno ricevuto ASA; sono stati raccomandati mg per os/die per le prime 48 ore e successivamente mg per os/die (come stabilito dal medico). Il farmaco in studio è stato iniziato entro 12 ore dall ultimo episodio anginoso. I pazienti sono stati trattati per 48 ore e quindi sottoposti ad angiografia e se possibile ad angioplastica/aterectomia, ove indicato, mentre il trattamento con tirofiban cloridrato è stato proseguito. Il tirofiban cloridrato è stato infuso per un periodo medio di 71,3 ore. L endpoint primario combinato dello studio è stato il verificarsi di ischemia refrattaria, infarto del miocardio o decesso a 7 giorni dall inizio del tirofiban cloridrato. L età media della popolazione era 63 anni; il 32 % dei pazienti erano donne. Circa il 58 % dei pazienti presentava, al basale, depressione del tratto S-T; il 53 % aveva inversione dell onda T; il 46 % dei pazienti presentava enzimi cardiaci elevati. Durante lo studio circa il 90 % dei pazienti è stato sottoposto ad angiografia coronarica; il 30 % è stato sottoposto precocemente ad XIII

11 angioplastica e il 23 % è stato sottoposto ad intervento di rivascolarizzazione coronarica mediante bypass. All endpoint primario, c è stata una riduzione del rischio (RR) del 32 % (12,9 % vs 17,9 %) nel gruppo tirofiban cloridrato per l endpoint combinato (p=0,004): ciò rappresenta circa 50 eventi evitati per pazienti trattati. I risultati dell endpoint primario sono stati attribuiti principalmente al verificarsi di infarto miocardico e di condizioni di ischemia refrattaria. Dopo 30 giorni la RR per l endpoint combinato (decesso/infarto miocardico/condizioni di ischemia refrattaria/nuovi ricoveri per angina instabile) era del 22 % (18,5 % vs 22,3 %; p=0,029). Dopo 6 mesi il rischio dell endpoint combinato (decesso/infarto miocardico/condizioni di ischemia refrattaria/nuovi ricoveri per angina instabile) era ridotto del 19 % (27,7 % vs 32,1 %; p=0,024). Rispetto al doppio endpoint combinato più comunemente usato, decesso o infarto miocardico, i risultati a 7 giorni, 30 giorni e 6 mesi sono stati i seguenti: a 7 giorni per il gruppo tirofiban c è stata una RR del 43 % (4,9 % vs 8.3 %; p=0,006); a 30 giorni la RR è stata del 30 % (8,7 % vs 11,9 %; p=0,027) e a 6 mesi la RR è stata del 23 % (12,3 % vs 15,3 %; p=0,063). La riduzione dell incidenza di infarto miocardico nei pazienti che ricevevano AGGRASTAT/AGRASTAT si è manifestata presto durante il trattamento (entro le prime 48 ore) e questa riduzione è stata mantenuta durante 6 mesi, senza effetto significativo sulla mortalità. Nel 30 % dei pazienti che sono stati sottoposti ad angioplastica/aterectomia durante il ricovero iniziale, c è stata una RR del 46 % (8,8 % vs 15,2 %) per l endpoint primario combinato a 30 giorni, così come una RR del 43 % (5,9 % vs 10,2 %) per infarto miocardico o decesso. I pazienti che più probabilmente traggono beneficio dal trattamento con AGGRASTAT/AGRASTAT sono quelli ad alto rischio per lo sviluppo di infarto miocardico entro 3-4 giorni dopo l inizio dei sintomi di angina acuta. In accordo ai riscontri epidemiologici, una più alta incidenza di eventi cardiovascolari è stata associata con alcuni indicatori, ad esempio: età, frequenza cardiaca o pressione sanguigna elevate, dolore cardiaco ischemico persistente o ricorrente, marcate alterazioni all ECG (in particolare anomalie del tratto S-T), enzimi cardiaci o marker aumentati (per esempio CK-MD, troponine) ed insufficienza cardiaca. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Distribuzione Il tirofiban non si lega in maniera elevata alle proteine plasmatiche ed il legame proteico è indipendente dalla concentrazione nel range di 0,01-25 μg/ml. La frazione libera nel plasma umano è del 35 %. Allo stadio di equilibrio il volume di distribuzione del tirofiban è circa 30 litri. Biotrasformazione Esperimenti con tirofiban marcato con C 14 hanno mostrato che la radioattività rilevata nelle urine e nelle feci era principalmente rappresentata da tirofiban immodificato. La radioattività nel plasma circolante origina principalmente dal tirofiban immodificato (fino a 10 ore dopo la somminstrazione). Tali dati hanno suggerito un metabolismo limitato del tirofiban. Eliminazione Dopo somministrazione endovenosa di tirofiban marcato con C 14 a soggetti sani, il 66 % della radioattività è stato recuperato nelle urine ed il 23 % nelle feci. Il recupero della radioattività totale è stato circa del 91 %. L escrezione renale e biliare contribuiscono significativamente alla eliminizione del tirofiban. XIV

12 In soggetti sani la clearance plasmatica di tirofiban è circa 250 ml/min. La clearance renale è il % della clearance plasmatica. L emivita è di circa 1,5 ore. Sesso La clearance plasmatica del tirofiban in pazienti con cardiopatia coronarica è simile negli uomini e nelle donne. Pazienti anziani La clearance plasmatica del tirofiban è di circa il 25 % inferiore nei pazienti anziani (> 65 anni) con cadiopatia coronarica rispetto ai pazienti più giovani ( 65 anni). Gruppi etnici Fra pazienti di gruppi etnici diversi non è stata riscontrata differenza nella clearance plasmatica. Cardiopatia coronarica In pazienti con angina pectoris instabile o NQWMI la clerance plasmatica è stata circa 200 ml/min, la clearance renale il 39 % della clearance plasmatica. L emivita è di circa 2 ore. Funzione renale compromessa In studi clinici i pazienti con funzione renale ridotta hanno mostrato una minore clearance plasmatica del tirofiban in relazione al grado di compromissione della clerarance della creatinina. In pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min, inclusi i pazienti emodializzati, la riduzione della clearance plasmatica del tirofiban è stata clinicamente rilevante (oltre il 50 %) (vedere anche 4.2 Posologia e modo di somministrazione). Il tirofiban è rimosso mediante emodialisi. Insufficienza epatica Non c è evidenza di una riduzione clinicamente significativa della clearance plasmatica del tirofiban nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata. Non ci sono dati disponibili su pazienti con insufficienza epatica severa. Effetto degli altri farmaci Nello studio PRISM la clearance plasmatica del tirofiban, nei pazienti in terapia con uno dei seguenti farmaci, è stata confrontata con quella dei pazienti che non ricevevano quel farmaco in un sottogruppo di pazienti (n=762). Non ci sono stati effetti sostanziali (> 15 %) di questi farmaci sulla clearance plasmatica del tirofiban: acebutololo, paracetamolo, alprazolam, amlodipina, preparazioni a base di aspirina, atenololo, bromazepam, captopril, diazepam, digossina, diltiazem, diottilsolfosuccinato di sodio, enalapril, furosemide, gliburide, eparina non frazionata, insulina, isosorbide, lorazepam, lovastatina, metoclopramide, metoprololo, morfina, nifedipina, nitroderivati, oxazepam, cloruro di potassio, propranololo, ranitidina, simvastatina, sucralfato e temazepam. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Dati preclinici non rivelano un particolare pericolo per l uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia sulla sicurezza, tossicità da dosi ripetute e genotossicità. Nei ratti e nei conigli il tirofiban attraversa la placenta. XV

13 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Cloruro di sodio, citrato di sodio biidrato, acido citrico anidro, acqua per preparazioni iniettabili, acido cloridrico e/o idrossido di sodio (per l aggiustamento del ph). 6.2 Incompatibilità E stata valutata la compatibilità di AGGRASTAT/AGRASTAT e le seguenti formulazioni endovenose: eparina, dopamina, lidocaina, cloruro di potassio, e famotidina per via iniettabile. Non sono state riscontrate incompatibilità con questi agenti. 6.3 Periodo di validità Due anni. Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione, una volta diluita, deve essere usata immediatamente. Se non viene usata imnediatamente, le condizioni di conservazione adottate sono sotto la responsabilità dell utente e normalmente non si dovrebbero superare le 24 ore a 2-8 C, a meno che la ricostituzione non sia stata effettuata in condizioni controllate e validate di asepsi. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Non congelare. Conservare il contenitore nel cartone esterno. 6.5 Natura e contenuto della confezione Flacone in vetro di tipo I da 50 ml. 6.6 Istruzioni per l'impiego e la manipolazione AGGRASTAT/AGRASTAT concentrato per soluzione per infusione endovenosa deve essere diluito prima dell uso. Vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO 8. NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO XVI

14 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE AGGRASTAT/AGRASTAT * soluzione per infusione endovenosa 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Un ml di soluzione per infusione endovenosa contiene 0,056 mg di tirofiban cloridrato monoidrato (equivalente a 0,05 mg di tirofiban). 3. FORMA FARMACEUTICA Soluzione per infusione endovenosa. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche AGGRASTAT/AGRASTAT è indicato per la prevenzione a breve termine di infarti del miocardio in pazienti con angina instabile o infarto miocardico non-q con l ultimo episodio di dolore toracico che si manifesta entro le 12 ore e con alterazioni all ECG e/o enzimi cardiaci elevati. I pazienti che più verosimilmente traggono beneficio dal trattamento con AGGRASTAT/AGRASTAT, sono quelli ad alto rischio per lo sviluppo di infarto miocardico entro i primi 3-4 giorni successivi l inizio dei sintomi di angina acuta compresi, ad esempio, coloro che probabilmente saranno sottoposti ad una precoce PTCA (PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty) (vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione e 5.1 Proprietà farmacodinamiche). E previsto che AGGRASTAT/AGRASTAT venga usato con acido acetilsalicilico ed eparina non frazionata. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Questo prodotto è solo per uso ospedaliero da parte di medici specialisti esperti nella gestione di sindromi coronariche acute. AGGRASTAT/AGRASTAT viene somministrato per via endovenosa ad una iniziale velocità di infusione di 0,4 μg/kg/min in 30 minuti. Alla fine dell infusione iniziale, AGGRASTAT/AGRASTAT deve essere proseguito ad una velocità di infusione di mantenimento di 0,1 μg/kg/min. AGGRASTAT/AGRASTAT deve essere somministrato con eparina non frazionata (usualmente un bolo endovenoso di unità [U] contemporaneamente all inizio della terapia con AGGRASTAT/AGRASTAT, poi circa U per ora, titolata sulla base del tempo di tromboplastina attivato [APTT], che deve essere circa il doppio del valore normale), e con ASA (vedere 5.1 Proprietà farmacodinamiche, Studi clinici), salvo controindicazioni. Non è necessario un aggiustamento del dosaggio per gli anziani (vedere anche 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni di impiego). Pazienti con insufficienza renale severa Nell insufficienza renale severa (clearance della creatinina < 30 ml/min) il dosaggio di AGGRASTAT/AGRASTAT deve essere ridotto del 50 % (vedere anche 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego e 5.2 Proprietà farmacocinetiche). * In seguito per AGGRASTAT/AGRASTAT si intende AGGRASTAT/AGRASTAT soluzione per infusione endovenosa. XVII

15 La seguente tabella viene fornita come guida per l aggiustamento del dosaggio in base al peso. La maggior parte dei pazienti Grave insufficienza renale Peso dei pazienti (kg) Velocità di infusione di carico per 30 min (ml/h) Velocità di infusione di mantenimento (ml/h) Velocità di infusione di carico per 30 min (ml/h) Velocità di infusione di mantenimento (ml/h) Inizio e durata della terapia con AGGRASTAT/AGRASTAT AGGRASTAT/AGRASTAT, in modo ottimale, deve essere iniziato entro 12 ore dopo l ultimo episodio anginoso. La durata raccomandata della terapia non deve essere inferiore a 48 ore. L infusione di AGGRASTAT/AGRASTAT e di eparina non frazionata può essere proseguita durante l angiografia coronarica e deve essere mantenuta per almeno 12 ore e non oltre le 24 ore successive all angioplastica/aterectomia. L infusione deve essere sospesa una volta che il paziente sia clinicamente stabile e non siano programmate dal medico curante tecniche d intervento coronarico. L intera durata del trattamento non deve essere superiore a 108 ore. Terapia concomitante (eparina non frazionata, ASA) Il trattamento con eparina non frazionata va iniziato con un bolo endovenoso di U e quindi proseguito con un infusione di mantenimento di U per ora. Il dosaggio dell eparina è titolato in modo da mantenere un APTT di circa il doppio del valore normale. Salvo controindicazioni, tutti i pazienti devono ricevere ASA per os prima dell inizio di AGGRASTAT/AGRASTAT (vedere 5.1 Proprietà farmacodinamiche, Studi clinici). Il trattamento con questo farmaco deve essere proseguito almeno per la durata dell infusione di AGGRASTAT/AGRASTAT. Se è richiesta l angioplastica coronarica (PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty), l eparina deve essere sospesa dopo PTCA e le cannule devono essere rimosse una volta che la coagulazione sia ritornata nella norma, per es. quando il tempo di coagulazione attivato [ATC = activated clotting time] è inferiore a 180 secondi (di solito 2-6 ore dopo la sospensione dell eparina). XVIII

16 Istruzioni per l uso Non prelevare la soluzione direttamente con una siringa dal contenitore. Istruzioni per l uso dei contenitori IntraVia ** Per aprire: strappare la bustina dal lato inferiore al livello dell incisione e rimuovere il contenitore IntraVia. Può essere osservata una certa opacità della plastica dovuta all assorbimento di umidità durante il processo di sterilizzazione. Ciò è normale e non compromette la qualità o la sicurezza della soluzione. L opacità diminuirà gradualmente. Controllare la presenza di piccole lesioni comprimendo saldamente la parte superiore della sacca. Se vengono riscontrate lesioni, scartare la soluzione poichè la sterilità può essere compromessa. Usare solo se la soluzione è chiara e la confezione sigillata. Non aggiungere terapia supplementare o rimuovere la soluzione direttamente dalla sacca con una siringa. ATTENZIONE: non usare i contenitori di plastica in serie successive. Questa modalità di utilizzo può comportare embolia gassosa a causa dell aria residua trascinata dal contenitore precedente, prima che sia completata la somministrazione del fluido dal contenitore successivo. Preparazione per la somministrazione 1. Sospendere il contenitore tramite l occhiello di supporto. 2. Rimuovere la protezione in plastica dalla via di deflusso nella parte inferiore del contenitore. 3. Collegare il set per la somministrazione. Attenersi alle istruzioni complete allegate al set. Usare in accordo con i corrispondenti calcoli del dosaggio descritti in precedenza. Ove la soluzione ed il contenitore lo permettano, i farmaci parenterali devono essere esaminati prima dell uso per particelle o variazioni di colore rilevabili visivamente. AGGRASTAT/AGRASTAT deve essere somministrato solo per via endovenosa e può essere somministrato con eparina non frazionata attraverso lo stesso deflussore. Si raccomanda che AGGRASTAT/AGRASTAT sia soministrato con un set da infusione calibrato, usando materiale sterile. Prestare attenzione al fine di assicurare che non si verifichi il prolungamento del tempo d infusione della dose iniziale e che siano evitati errori di calcolo della velocità di infusione, sulla base del peso del paziente, per la dose di mantenimento. 4.3 Controindicazioni AGGRASTAT/AGRASTAT è controindicato in pazienti ipersensibili ad uno dei costituenti della preparazione o in coloro che hanno sviluppato trombocitopenia durante una precedente somministrazione di un antagonista del recettore GP IIb/IIIa. ** Marchio Registrato della Baxter International, Inc. XIX

17 Poichè l inibizione dell aggregazione piastrinica aumenta il rischio di sanguinamento, AGGRASTAT/AGRASTAT è controindicato in pazienti con: anamnesi positiva per ictus entro i 30 giorni precedenti o anamnesi positiva per ictus emorragico. anamnesi positiva per patologia intracranica (per es. neoplasia, malformazione arterovenosa, aneurisma); sanguinamento clinicamente rilevante in atto o recente (entro i 30 giorni precedenti il trattamento) (per es. sanguinamento gastrointestinale); ipertensione maligna; trauma rilevante o intervento di chirurgia maggiore entro le sei settimane precedenti; trombocitopenia (conta piastrinica < /mm 3 ), alterazioni della funzione piastrinica; alterazioni della coagulazione [per es. tempo di protrombina > 1.3 volte la norma o INR (International Normalized Ratio) > 1.5]; insufficienza epatica severa. 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego Non è raccomandata la somministrazione di AGGRASTAT/AGRASTAT da solo senza eparina non frazionata. L efficacia e la sicurezza di AGGRASTAT/AGRASTAT in associazione con eparine a basso peso molecolare non è stata studiata. L esperienza sull uso del tirofiban cloridrato nelle seguenti malattie e condizioni è insufficiente; tuttavia, è prevedibile un aumentato rischio di sanguinamento. Quindi, il tirofiban cloridrato non è raccomandato in: rianimazione cardiopolmonare traumatica o protratta, biopsia d organo o litotripsia entro le 2 settimane precedenti; trauma severo o chirurgia maggiore > 6 settimane ma < 3 mesi precedenti; ulcera peptica in fase attiva entro i 3 mesi precedenti; ipertensione non controllata (> 180/110 mm Hg); pericardite acuta; vasculite in atto o anamnestica nota; sospetta dissezione aortica; retinopatia emorragica; sangue occulto nelle feci o ematuria; terapia trombolitica - in concomitanza o entro le 48 ore precedenti la somministrazione di tirofiban cloridrato; uso concomitante di farmaci che aumentano in modo rilevante il rischio di sanguinamento (per es. cumarinici, altri inibitori GP IIb/IIIa per uso parenterale, soluzioni di destrano). Non c è esperienza terapeutica con tirofiban cloridrato in pazienti per i quali è indicata la terapia trombolitica (per es. infarto miocardico transmurale acuto con nuove onde Q patologiche o XX

18 sovraslivellamento del tratto ST o blocco di branca sinistro all ECG). Di conseguenza, in queste circostanze, l uso del tirofiban cloridrato non è raccomandato. L infusione di AGGRASTAT/AGRASTAT deve essere interrotta immediatamente se le circostanze fanno ritenere che sia necessaria la terapia trombolitica (inclusa l occlusione acuta durante PTCA) o se il paziente debba essere sottoposto ad intervento di bypass coronarico (CABG = coronary artery bypass graft) d urgenza o richieda una pompa a palloncino intraaortica. Ci sono dati limitati sull efficacia nei pazienti immediatamente sottoposti a PTCA. Non c è esperienza terapeutica con AGGRASTAT/AGRASTAT in età pediatrica; perciò, l uso di AGGRASTAT/AGRASTAT non è raccomandato in questi pazienti. Altre note e misure preventive I dati su una nuova somministrazione di AGGRASTAT/AGRASTAT sono insufficienti. Durante il trattamento con AGGRASTAT/AGRASTAT i pazienti devono essere monitorizzati attentamente per i sanguinamenti. Se è necessario il trattamento dell emorragia, deve essere considerata la sospensione di AGGRASTAT/AGRASTAT (vedere anche 4.9 Sovradosaggio). In caso di sanguinamenti maggiori o incontrollabili, il tirofiban cloridrato deve essere interrotto immediatamente. AGGRASTAT/AGRASTAT deve essere usato con particolare cautela nelle seguenti condizioni e gruppi di pazienti: sanguinamenti recenti clinicamente rilevanti (entro l anno); puntura di un vaso non comprimibile entro le 24 ore precedenti la somministrazione di AGGRASTAT/AGRASTAT; insufficienza cardiaca severa acuta o cronica; shock cardiogeno; insufficienza epatica da lieve a moderata; conta piastrinica < /mm 3, anamnesi nota per coagulopatia o anomalie della funzione piastrinica o trombocitopenia; concentrazione emoglobinica inferiore a 11 g/dl o ematocrito < 34 %. Deve essere usata particolare cautela durante la concomitante somministrazione di ticlopidina, clopidogrel, adenosina, dipiridamolo, sulfinpirazone e prostaciclina. Pazienti anziani, pazienti di sesso femminile e pazienti con basso peso corporeo Pazienti anziani e/o di sesso femminile hanno avuto una incidenza più elevata di complicanze emorragiche rispetto ai pazienti più giovani o di sesso maschile, rispettivamente. Pazienti con un basso peso corporeo hanno avuto una incidenza più elevata di sanguinamenti rispetto a pazienti con un peso corporeo più elevato. Per tali ragioni AGGRASTAT/AGRASTAT deve essere usato con cautela in questi pazienti e l effetto dell eparina deve essere monitorizzato attentamente. Funzione renale compromessa XXI

19 Negli studi clinici è stato evidenziato che il rischio di sanguinamento aumenta con la riduzione della clearance della creatinina e, dunque, anche con la ridotta clearance plasmatica del tirofiban. Perciò, i pazienti con ridotta funzione renale (clearance della creatinina < 60 ml/min) devono essere monitorizzati attentamente per il sanguinamento durante il trattamento con AGGRASTAT/AGRASTAT e deve essere attentamente monitorizzato l effetto dell eparina. Nell insufficienza renale severa il dosaggio di AGGRASTAT/AGRASTAT deve esere ridotto (vedere anche 4.2 Posologia e modo di somministrazione). Via arteriosa femorale Durante il trattamento con AGGRASTAT/AGRASTAT c è un significativo incremento nell incidenza di sanguinamenti, specialmente nell area arteriosa femorale, dove viene introdotta la cannula del catetere. Prestare attenzione al fine di assicurare che sia punta solo la parete anteriore dell arteria femorale. Le cannule inserite nelle arterie possono essere rimosse quando la coagulazione è tornata nella norma, per es. quando il tempo di coagulazione attivato [ATC = activated clotting time] è inferiore a 180 secondi, (generalmente 2-6 ore dopo la sospensione dell eparina). Dopo la rimozione della cannula guida deve essere assicurata, con un assiduo controllo, la validità dell emostasi. Misure generali di assistenza Il numero di punture vascolari e quello delle iniezioni intramuscolari deve essere ridotto al minimo durante il trattamento con AGGRASTAT/AGRASTAT. Si deve utilizzare una via endovenosa solo in siti corporei comprimibili. Tutti i siti di punture vascolari devono essere documentati e strettamente monitorizzati. Deve essere considerato in modo critico l uso di cateteri urinari, l intubazione nasotracheale ed i sondini nasogastrici. Monitoraggio dei valori di laboratorio La conta piastrinica, i livelli dell emoglobina e dell ematocrito devono essere determinati sia prima del trattamento con AGGRASTAT/AGRASTAT che entro 2-6 ore dopo l inizio della terapia con AGGRASTAT/AGRASTAT e successivamente, durante la terapia, almeno una volta al giorno (o più frequentemente se c è l evidenza di una marcata riduzione). Se la conta delle piastrine scende sotto le /mm 3, deve essere effettuata una ulteriore conta delle piastrine al fine di escludere la pseudotrombocitopenia. Se la trombocitopenia è confermata, AGGRASTAT/AGRASTAT e l eparina devono essere interrotti. I pazienti devono essere monitorizzati per i sanguinamenti e, se necessario, trattati (vedere anche 4.9 Sovradosaggio). 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d interazione La somministrazione concomitante di AGGRASTAT/AGRASTAT ed ASA aumenta l inibizione dell aggregazione piastrinica ex vivo indotta dall adenosin difosfato (ADP) in maniera maggiore rispetto all ASA da solo. La somministrazione concomitante di AGGRASTAT/AGRASTAT ed eparina non frazionata aumenta il prolungamento del tempo di emorragia in maniera maggiore rispetto all eparina non frazionata da sola. Usando in concomitanza AGGRASTAT/AGRASTAT con eparina non frazionata ed ASA si è verificata una più alta incidenza di sanguinamenti rispetto a quando sono stati usati insieme solo eparina non frazionata ed ASA (vedere anche 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego e 4.8 Effetti indesiderati). La somministrazione concomitante di AGGRASTAT/AGRASTAT (circa la metà della dose raccomandata) e ticlopidina, ha aumentato significativamente l inibizione dell aggregazione piastrinica indotta sia da ADP che collagene. AGGRASTAT/AGRASTAT ha prolungato il tempo di emorragia; comunque, con la somministrazione concomitante di AGGRASTAT/AGRASTAT e ticlopidina non si è osservato un effetto additivo sul tempo di XXII

20 emorragia. La somministrazione concomitante di ticlopidina non ha alterato la farmacocinetica del tirofiban cloridrato. L uso concomitante del warfarin con AGGRASTAT/AGRASTAT più eparina è stato associato con un aumentato rischio di sanguinamento. 4.6 Gravidanza ed allattamento Gravidanza Per il tirofiban cloridrato non sono disponibili dati clinici riguardanti le gravidanze esposte. Studi sugli animali hanno fornito un informazione limitata nei confronti degli effetti sulla gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto e sviluppo post natale. AGGRASTAT/AGRASTAT non deve essere usato in gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario. Allattamento Non è noto se AGGRASTAT/AGRASTAT venga escreto nel latte umano, ma è noto che viene escreto nel latte di ratto. Vista la potenzialità di effetti indesiderati sul lattante, deve essere deciso se sospendere l allattamento o il farmaco, tenendo conto dell importanza del farmaco per la madre. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchine Non ci sono dati che indichino che AGGRASTAT/AGRASTAT comprometta la capacità di guidare e l uso di macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Sanguinamenti L evento indesiderato correlato alla terapia con AGGRASTAT/AGRASTAT (usato in concomitanza con eparina non frazionata ed ASA) più comunemente riportato, è stato il sanguinamento di solito di natura più lieve. Nello studio PRISM-PLUS, l incidenza globale di sanguinamento importante secondo i criteri TIMI (definito come riduzione dell emoglobina di oltre 50 g/l con o senza sito identificato, emorragia intracranica o tamponamento cardiaco) in pazienti trattati con AGGRASTAT/AGRASTAT in associazione con eparina, non è stata significativamente maggiore rispetto al gruppo di controllo. L incidenza di sanguinamento importante secondo i criteri TIMI è stata dell 1,4 % per AGGRASTAT/AGRASTAT in associazione con eparina e dello 0,8 % per il gruppo di controllo (che riceveva eparina). L incidenza di sanguinamento minore secondo i criteri TIMI (definiti come riduzione dell emoglobina di oltre 30 g/l con sanguinamento da sito noto, ematuria macroscopica spontanea, ematemesi o emottisi) è stata del 10,5 % per AGGRASTAT/AGRASTAT in associazione con eparina e dell 8,0 % per il gruppo di controllo. Non ci sono state segnalazioni di sanguinamento intracranico per AGGRASTAT/AGRASTAT in associazione con eparina o nel gruppo di controllo. L incidenza di sanguinamento retroperitoneale segnalata per AGGRASTAT/AGRASTAT in associazione con eparina è stata dello 0,0 % e per il gruppo di controllo dello 0,1 %. La percentuale di pazienti che ha ricevuto una trasfusione (inclusi concentrati d emazie, plasma fresco congelato, sangue intero crioprecipitato e piastrine) è stata del 4,0 % per AGGRASTAT/AGRASTAT e del 2,8 % per il gruppo di controllo. Bovill, E.G. et al: Annals of Internal Medicine 115(4): ,1991 XXIII