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1 A cura di Michele Guida* ONCOLOGIA Il Melanoma: un tumore emergente Il rischio di sviluppare un melanoma è raddoppiato negli ultimi 10 anni Introduzione Il melanoma e i nevi sono tumori che originano dai melanociti, cellule normalmente presenti nello strato basale dell epidermide, nei bulbi piliferi, nel derma e, più raramente, nelle mucose, nell occhio e nelle meningi. Insorge su cute apparentemente sana in circa il 50%, o dalla modificazione di un neo preesistente. La presenza sulla nostra pelle di nevi o nei è normale: di solito si tratta di innocue macchie di forma rotondeggiante regolare, piane o rilevate, di colore bruno o nerastro uniforme, di pochi millimetri di diametro e crescita lenta e graduale. I nevi possono essere già presenti alla nascita (nevi congeniti), ma la maggior parte di essi (98%) si sviluppa più tardi nel corso dei primi 30 anni di vita (nevi acquisiti) (Figura 1). Il rischio di sviluppare un melanoma durante tutta la vita è progressivamente aumentato nel corso degli anni raddoppiandosi negli ultimi 10 anni in tutti i Paesi a più alta incidenza compresa l Italia (Figura 2). Nel nostro Paese i dati relativi all anno 2002 sono di 1 caso ogni 119 uomini e di 1 caso ogni 123 donne. Il melanoma ha da sempre suscitato grande interesse sia da parte dei ricercatori di base che da parte dei clinici, in quanto costituisce un modello estremamente interessante per lo studio dei rapporti ospite-tumore, e quindi per verificare nuove strategie terapeutiche e nuove molecole. In quest ultimo decennio la ricerca di base e quella clinica, così come gli studi di epidemiologia, di prevenzione e diagnosi precoce, di immunologia e di Figura 1. Nevi e melanoma (la freccia indica un nevo displastico) biologia, hanno dato un nuovo, importante impulso allo studio e alla cura di questa neoplasia. Anche la chirurgia si è espressa con una delle metodiche più innovative nel campo della chirurgia oncologica qual è lo studio del linfonodo sentinella. pugliasalute - quarantadue - gennaio 2008

2 Il melanoma insorge nell 85% in sede cutanea con una più frequente localizzazione agli arti inferiori nelle donne e al tronco negli uomini. Pur costituendo solo il 5% dei tumori cutanei, rappresenta la più frequente causa di morte tra le varie neoplasie della cute. Le sedi più frequenti di melanoma extracutanei sono rappresentate dall occhio (30%), vulva (10%), mucosa orale-faringea (10%), vie respiratorie (5%), retto (3%), vagina (2%); sedi eccezionali sono: esofago, mammella, meningi, vie biliari e cistifellea, surrene, cervice uterina, vescica, uretra. In circa il 5% dei casi non si riesce ad identificare la sede primitiva, verosimilmente perché totalmente regredita. Il melanoma è una neoplasia propria della razza caucasica. Le regioni a maggiore incidenza sono rappresentate dall Australia, Nuova Zelanda, alcune aree particolarmente soleggiate degli Stati Uniti, Nord Europa. Negli ultimi decenni l incremento di incidenza del melanoma è stato, nella maggior parte dei Paesi occidentali, superiore a quello riscontrato per altre neoplasie. Infatti si è registrato un incremento di circa il 3-7% l anno nelle popolazioni di origine europea; invece la mortalità è rimasta pressoché invariata. Ciò è dovuto, oltre ad un più attento monitoraggio delle lesioni pigmentate della cute, ad una diagnosi sempre più precoce che porta ad individuare melanomi sempre più sottili. Infatti, oltre l 85% dei melanomi vengono diagnosticati agli stadi iniziali (I e II) con guarigione in un elevata percentuale di casi. Quando la neoplasia coinvolge i linfonodi regionali, le possibilità di sopravvivenza a 5 anni si riducono al 30%, e quando la malattia si diffonde a distanza, la sopravvivenza si riduce a soli 8-10 mesi con una percentuale di sopravviventi a 5 anni di meno del 10% (Figura 3 e 4). Gli ultimi dati hanno dimostrato che il numero di nuovi casi/anno è di circa (dati riferiti al 2004) con maschi e donne, corrispondenti ai tassi di incidenza standardizzati sulla popolazione mondiale di circa il casi per abitanti. I tassi di mortalità per melanoma sono rimasti invece di circa 2 per abitanti, con una distribuzione pressoché doppia per le regioni settentrionali rispetto a quelle meridionali, a differenza di quanto osservato in altre parti del mondo. Ciò è probabilmente dovuto alle diverse caratteristiche fenotipiche degli abitanti essendo gli individui con pelle chiara molto più presenti nelle regioni del nord. Per quanto riguarda la distribuzione geografica, il rischio Figura 2. Melanoma in Italia: variazione dell incidenza e mortalità durante gli anni (vedi testo). Uno dei fattori di rischio più importante è l esposizione acuta al sole di ammalarsi di melanoma è minore nelle popolazioni meridionali rispetto a quelle del Nord. Mentre per quanto riguarda la distribuzione per sesso, vi è una tendenza generalizzata all aumento in entrambi i sessi. L aumento di sopravvivenza a 5 anni è evidente osservando i dati dei registri italiani e conferma che molto probabilmente l atteggiamento diagnostico verso questo tumore è cambiato e che la diagnosi è fatta sempre più precocemente (Figura 5). Infatti, anche in Italia, come in tutti gli altri Paesi occidentali, l aumento della sopravvivenza è abbastanza stabile: 94%, 83%, 78% rispettivamente a 1, 3 e 5 anni nel , rispetto all 89%, 74% e 69% nella serie dei casi sopravvivenza tra periodi non è sostanzialmente differente per sesso e classe di età, confermando la migliore sopravvivenza nel sesso femminile. La mortalità appare nel complesso stabile e non manifesta ancora un netto trend a diminuire. In ogni caso, il rischio di melanoma in Italia, pur in incremento, rimane lontano dai livelli doppi osservati in Nord America e tripli osservati in Australia. Quali le cause? Dal punto di vista eziopatogenetico i fattori di rischio sono distinti in due gruppi: quelli legati alle caratteristiche dell ospite (anamnesi familiare positiva per melanoma; anamnesi di esposizione intermittente ed eccessiva al sole; anamnesi di gravi ustioni durante l infanzia; presenza di un gran numero di nevi o di nevi atipici, pelle chiara, occhi azzurri o verdi, capelli biondi o rossi; origine nord-europea) quelli legati a fattori eziologici esterni rappresentati essenzialmente dall esposizione intermittente e acuta a raggi ultravioletti, e residenza in un area molto soleggiata. pugliasalute - quarantatre - gennaio 2008

3 Le conoscenze sui fattori di rischio dovrebbero far attribuire alla prevenzione un importanza analoga a quella attribuita alla diagnosi precoce. Tuttavia poco si è fatto in Italia, e al Sud in particolare, per promuovere campagne di sensibilizzazione e di conoscenza dei fattori eziologici e delle buone norme di comportamento riguardante l esposizione al sole. D altronde anche la popolazione mostra una certa resistenza a mutare le proprie abitudini di vita. Come si presenta un Melanoma? Le caratteristiche cliniche del melanoma variano in rapporto alla sua fase di sviluppo (Figura 6). La forma più frequente è costituita dal melanoma piano (80% dei casi); colpisce persone di media età; insorge più frequentemente al dorso nel maschio e sugli arti inferiori nella femmina e su cute sottoposta ad esposizione acuta ai raggi UV. L altra forma relativamente frequente è quella cupoliforme o nodulare (circa 15% dei casi). Insorge anch essa intorno ai anni ed è spesso caratterizzata da una pigmentazione irregolare e da una crescita rapida; La sede di insorgenza più frequente è: il capo il collo il dorso. Forme più rare sono costituite dalla lentigo maligna che predilige in genere le persone anziane, è più frequente nelle donne ed insorge quasi sempre in sedi fotoesposte. È caratterizzata da una crescita lenta e da una buona risposta a trattamenti locali. Il melanoma acrale è cosiddetto perché insorge sulla cute del palmo delle mani, alla pianta dei piedi, e nel letto ungueale; non è associato alla esposizione ai raggi e spesso è oggetto di diagnosi errata; frequente è la presenza di ulcerazione e di alto indice di crescita. Ancora più rara è il melanoma desmoplastico che si presenta come una piccola lesione piana biancastra, a frequente localizzazione alla testa e collo; ha in genere andamento lento e tende a recidivare localmente. simili tra loro; la gran parte dei nei benigni sono invece regolari. La B sta per Bordi irregolari e frastagliati a "carta geografica". La C è riferita a variazioni di Colore. La D alle Dimensioni superiori a 6 mm, o comunque variazioni repentine rispetto a quelle iniziali. La E esprime l Evoluzione progressiva: raramente il melanoma resta identico a se stesso in quanto la lesione tende a crescere e allargarsi rapidamente; la E può anche significare Eritema cioè un rossore diffuso e persistente, che può manifestarsi intorno ad un neo. La presenza di 2 o più di questi caratteri deve far sospettare un melanoma e quindi deve indurre il medico di famiglia a chiedere un approfondimento presso un centro di riferimento specialistico. Questa sigla tuttavia risulta di scarso aiuto nei melanomi piani di piccola taglia, ancora simmetrici e nei casi di melanomi nodulari. Pertanto è sempre buona regola sottoporre all'attenzione dello specialista ogni caso di variazioni inattese di un nevo. In questi ultimi anni sono state promosse in tutto il mondo campagne educazionali finalizzate a coinvolgere più attivamente la popolazione a contribuire alla diagnosi Figura 4. Curve di sopravvivenza in rapporto allo stadio La diagnosi La diagnosi precoce costituisce ancora oggi l arma di gran lunga più importante per la cura del melanoma. Per riconoscere le modificazioni sospette di un neo o di una macchia scura di recente insorgenza si fa riferimento ad un messaggio educativo sintetizzato dalla sigla ABCDE (Figura 7). La A sta per Asimmetria: il melanoma è una macchia irregolare nella quale non è possibile identificare due metà Figura 5. Melanoma in Italia: variazione alla diagnosi nel corso degli anni (Dati del Registro Tumori Toscano) pugliasalute - quarantaquattro - gennaio 2008

4 Figura 6. Come si può presentare un melanoma cutaneo (vedi testo) precoce di melanoma, in particolare con l esecuzione di un corretto autoesame della propria pelle. In persone già operate di melanoma, l autoesame o l esame con l aiuto di persone vicine (partner o familiari) ha portato al riconoscimento di lesioni sospette (presenza di un nuovo melanoma o recidive di melanoma precedentemente asportato) in circa il 40-50% dei casi. Nella Figura 8 sono rappresentate le fasi salienti di un buon autoesame della cute. La diagnostica strumentale Durante la visita dermatologica contemporaneamente all'osservazione diretta ad occhio nudo delle macchie scure pigmentate, si possono effettuare esami strumentali che consentono di identificare meglio la natura della lesione (Figura 9). Gli strumenti aiutano l'occhio a vedere di più perché ingrandiscono la lesione e impiegano dispositivi che consentono di evidenziare aspetti morfologici relativi a strutture che sono situate al di sotto della superficie della cute. Posizionando quindi gli strumenti sulla lesione (realizzando o meno un contatto con essa, a seconda del sistema impiegato), appaiono all'occhio esperto aspetti morfologici sui quali, con maggiore sicurezza rispetto all'esame obiettivo, si può porre la diagnosi. I principali aspetti che vengono evidenziati riguardano la simmetria della lesione (o la sua asimmetria = A), la regolarità dei bordi (B), i colori (C) e le dimensioni (D). In pratica, si utilizzano per la valutazione delle immagini microscopiche di superficie, parametri analoghi a quelli usati per la valutazione clinica Gli strumenti utilizzati Il dermatoscopio è uno strumento di piccole dimensioni, portatile, con una sorgente luminosa costituita da una lampada alogena localizzata ad una estremità dove è situata anche una lente d'ingrandimento. Dopo aver applicato una goccia d'olio sulla lente d'ingrandimento, la si poggia sulla lesione e si osservano le strutture microscopiche. Il videomicroscopio è costituito da una sonda contenente una telecamera collegata ad un computer. La sonda viene poggiata direttamente sulla lesione e manipolando il filtro si può decidere se osservare la lesione solo in superficie o anche al di sotto di essa. La telecamera riprende la lesione, la cui immagine è visibile sul monitor a colori del computer. I vantaggi che derivano dall uso dello strumento consistono nella possibilità di usare ingrandimenti variabili e di analizzare rapidamente pazienti con numerose lesioni. Inoltre, il computer è dotato di un sistema di archiviazione che consente di registrare le immagini e, qualora la lesione non venga asportata, di seguirne l'evoluzione nel tempo (mappatura). Lo stereomicroscopio è uno strumento costituito da un supporto snodabile montato su un particolare microscopio dotato di due oculari che utilizza diversi ingrandimenti. Esso non è dotato del filtro di polarizzazione, pertanto si usano una goccia d olio e il vetrino da appoggiare sulla cute per eliminare le riflessioni della luce. Posizionando lo strumento ad una distanza fissa dalla lesione da esaminare, questa può essere osservata direttamente guardando attraverso gli oculari. Lo strumento può essere collegato per mezzo di una telecamera ad un computer, dotato di monitor a colori con la possibilità di avere le stesse funzioni del videomicroscopio. Tale strumento, dati gli alti costi, è attualmente utilizzato solo nei centri altamente specializzati Generalmente basta un esame clinico per scoprire la maggior parte dei melanomi. Non è pertanto necessario che tutti i soggetti si sottopongano ad esame strumentale. Esso può essere utile invece per i soggetti che presentano un rischio aumentato di sviluppare un melanoma ed è indispensabile in soggetti che presentano lesioni con aspetti morfologici dubbi all esame clinico. Un esaminatore esperto riuscirà ad interpretare gli aspetti morfologici a volte estremamente complessi visibili con queste metodiche ed individuare melanomi in fase iniziale. Tuttavia bisogna ricordare che la diagnosi certa può basarsi solo sul riscontro istologico. Pertanto è sempre consigliabile sottoporsi ad asportazione delle lesioni che il dermatologo considera dubbie. La terapia Ancora oggi la chirurgia è il cardine sul quale si basa la terapia delle fasi iniziali del melanoma; inoltre la chirurgia si è espressa con una delle metodiche più innovative nel pugliasalute - quarantacinque - gennaio 2008

5 campo della chirurgia oncologica: lo studio del linfonodo sentinella. La terapia medica, invece, nonostante numerosi nuovi approcci messi in atto negli ultimi anni, non ha fatto grandi progressi. La chirurgia Una volta che il dermatologo ha posto il sospetto clinico di melanoma, la lesione va asportata chirurgicamente. Nelle forme iniziali si procede di norma ad un escissione semplice con una distanza dalla linea di taglio rispetto al bordo della lesione di circa 10 mm (6 mm nel melanoma in situ o intraepidermico purché ancora di piccole dimensioni). Nelle forme in situ l escissione chirurgica adeguata comporta la guarigione pressoché nella totalità dei casi trattati. Nel melanoma a diffusione superficiale la guarigione dopo intervento chirurgico adeguato è molto elevata, ma non avviene in tutti i casi. Nel melanoma nodulare, polipoide o ulcerato l escissione sarà più ampia, con una distanza dalla linea di taglio dal bordo della lesione da 10 a 25 mm. Per melanoma oltre 1 mm di spessore si procede anche all asportazione del cosiddetto linfonodo sentinella che è il primo linfonodo drenante la linfa dalla sede del melanoma. Una tecnica di recente applicazione serve ad individuarlo tramite una sonda che durante l'intervento consente di localizzare una sostanza tracciante (albumina colloidale marcata con il tecnezio) preventivamente iniettata nella sede del melanoma e che da qui si diffonde selettivamente al linfonodo sentinella. Quando si riscontra presenza di metastasi al linfonodo sentinella, si deve procedere alla linfoadenectomia radicale della stazione linfonodale corrispondente. La terapia medica La terapia medica del melanoma comprende la terapia precauzionale per pazienti che presentano un rischio di ricaduta dopo intervento chirurgico adeguato, e la terapia della malattia avanzata. La terapia precauzionale è ancora oggi argomento dibattuto e controverso. Nonostante tutte le riserve, l unico agente che finora ha dimostrato una qualche efficacia è l interferone alpha (IFN). 1) Per quanto riguarda i pazienti a basso rischio di ricaduta è stato dimostrato che il trattamento con basse dosi di IFN somministrato per via sottocutanea per mesi è in grado di determinare un significativo Figura 7. L ABC per formulare il sospetto clinico di melanoma aumento dell'intervallo libero da malattia, ma solo un modesto miglioramento della sopravvivenza globale. Rimane quindi ancora aperta la questione sulla validità di proporre un trattamento di così lunga durata e non scevro da effetti collaterali con il solo obiettivo di poter prolungare la sopravvivenza libera da malattia. Indispensabile è quindi un attenta informazione del paziente ed una condivisione delle scelte intraprese. 2) Per i pazienti ad alto rischio di recidiva non esiste una terapia standard universalmente accettata. L impiego di alte dosi endovenose di IFN sembra in grado di incrementare, se pure in maniera contenuta, sia il tempo libero da malattia che la sopravvivenza globale. A tale conclusione si è giunti dopo tre studi durati circa 15 anni e con un arruolamento di circa pazienti. Pertanto, pur persistendo numerose perplessità ed alcune problematiche ancora aperte (relazione dose-efficacia, rapporto beneficiotossicità, ecc), esso rimane a tutt oggi l unica opzione terapeutica da poter offrire ai nostri pazienti. 3) La terapia delle forme avanzate non si è modificata di molto in questo ultimo decennio, nonostante molti nuovi farmaci sono in fase di sperimentazione clinica. Pertanto la prognosi di questi pazienti rimane molto severa: sopravvivenza a 5 anni meno del 5% e la sopravvivenza mediana di circa 6-9 mesi. 4) Le opzioni terapeutiche includono la mono o polichemioterapia con dacarbazina, cisplatino, temozolamide, fotemustina, e la bio-chemioterapia. La polichemioterapia pur ottenendo percentuali più elevate di risposte obbiettive non ha mostrato un vantaggio in termini di sopravvivenza, così come la bio-chemioterapia con interferone e interleuchina-2, in grado di dare solo un minimo vantaggio di sopravvivenza senza tuttavia una differenza significativa. Infine anche l impiego combinato delle due citochine non ha dato risultati migliori rispetto a pugliasalute - quarantasei - gennaio 2008

6 quelli ottenuti dai due farmaci impiegati singolarmente. Diversi studi sono anche stati realizzati nel tentativo di individuare fattori prognostici e predittivi di una migliore risposta ai trattamenti, ma il loro utilizzo nella pratica clinica è ancora di modesta utilità. monoterapia con dacarbazina, fotemustina o temozolamide è ancora considerata la terapia standard nonostante sia in grado di dare risposte obiettive di appena il 10-15% e una sopravvivenza mediana di soli 6-8 mesi. L aggiunta di Cisplatino certamente incrementa le risposte globali (25-50%), ma l impatto sulla sopravvivenza è modesto a fronte di una tossicità molto più elevata. Figura 8. Come eseguire l autoesame della pelle I vaccini La vaccinoterapia sta diventando una strategia terapeutica promettente non soltanto per neoplasie notoriamente sensibili ad approcci immunologici quali il melanoma e il carcinoma renale, ma anche per altre neoplasie più frequenti. Le strategie di vaccinazione hanno lo scopo di sviluppare risposte immunitarie specifiche verso antigeni associati al tumore determinando una potente e prolungata risposta immunitaria in grado di portare alla distruzione del tumore. Inoltre, rispetto ai trattamenti convenzionali, i vaccini rappresentano un trattamento pressoché privo di effetti collaterali. Purtroppo tutti gli studi finora realizzati in terapia precauzionale con diversi tipi di vaccini, sia in pazienti ad alto rischio che in quelli a basso rischio di recidiva, hanno dato risultati deludenti. Infatti, al di là di un modesto incremento di sopravvivenza libera da malattia, non hanno mostrato un guadagno in termini di sopravvivenza globale dei pazienti trattati rispetto ai non trattati. All Istituto Tumori di Bari abbiamo messo a punto un protocollo di vaccinoterapia con cellule dendritiche (cellule particolarmente capaci di stimolare la risposta immunitaria dell organismo) istruite con tumore autologo. Nella nostra esperienza abbiamo verificato la fattibilità della procedura e siamo riusciti a produrre il vaccino in tutti i pazienti reclutati nello studio. Il trattamento si è dimostrato pressoché privo di effetti collaterali ed è riuscito a rallentare la crescita tumorale in diversi pazienti. Tuttavia la procedura richiede risorse economiche e competenza notevoli e pertanto è alla portata solo di Centri pilota di riferimento. Tale trattamento è da considerarsi ancora sperimentale. Sebbene i risultati degli studi clinici rimangano poco soddisfacenti, le numerose nuove scoperte e conoscenze nel campo dell immunologia e della biologia molecolare fanno ben sperare che tali risultati possano significativamente essere migliorati in un prossimo futuro. Figura 9. Quali armi per la diagnosi precoce più rapida crescita in termini di incidenza. La diagnosi precoce e un adeguata terapia chirurgica rimangono i cardini per ottenere la guarigione dei pazienti. Purtroppo la terapia medica finora non ha fatto molti progressi sia come terapia precauzionale che per la malattia metastatica. Questa neoplasia, tuttavia, continua ad attirare l attenzione dei ricercatori di base e dei clinici per la sue particolari caratteristiche biologiche, immunologiche e cliniche. Certamente gli sforzi profusi dai tanti gruppi di ricerca produrranno nel prossimo futuro risultati più soddisfacenti. Bibliografia 1. Crocetti E, Capocaccia R, Casella C, et al.: Cancer trend in Italy: figures from the cancer registries ( ). Epidemiol Prev 2004; 28 (suppl 2). 2. Balch CM, Buzaid AC, Soong SJ et al.: Final Version of the American Joint Committee on Cancer Staging System for Cutaneous Melanoma. J Clin Oncol., 2001; Queirolo P, Acquati M, et al.: Update: current management issues in malignant melanoma. Melanoma Res, 2005; Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK et al.: High- and low-dose interferon alpha-2b in high-risk melanoma: first analysis 01 intergroup trial E 1690/S9111/C9190. J Clin Oncol., 2000; 18: Guida M, Casamassima A et al: Fibrinogen: a new marker of invasiveness in metastatic melanoma treated with chemo-immunotherapy. J Translat Med, 2003; I (13): Guida M: Nuovi sviluppi nella terapia medica del melanoma. In: Volume Educazionale GOIM Parmiani G, Castelli C, Santinami M et al.: Melanoma immunology: past, present and future. Curr Opin Oncol., 2007; 19 (2): Conclusioni In conclusione, il melanoma è una delle neoplasie in * Unità Operativa di Oncologia Medica e Sperimentale Istituto Tumori Giovanni Paolo II, Bari pugliasalute - quarantasette - gennaio 2008