PIANTE ANTIINFIAMMATORIE

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1 PIANTE ANTIINFIAMMATORIE

2 INTRODUZIONE L infiammazione è una normale reazione protettiva ad una lesione del tessuto, causata da un trauma fisico, da prodotti chimici nocivi oppure da agenti microbiologici, caratterizzata da arrossamento (rubor), aumento di temperatura (calor), edema (tumor), dolore (dolor) e perdita della funzionalità (functio laesa).

3 INTRODUZIONE L arrossamento e l aumento di temperatura sono il risultato dell aumento del flusso sanguigno. L edema è associato all aumento della permeabilità vascolare. Il dolore è conseguenza dell attivazione e della stimolazione delle fibre nervose afferenti primarie.

4 INTRODUZIONE In condizioni normali questi cambiamenti dei tessuti infiammati servono ad isolare gli effetti dell insulto e quindi a limitare il danno per l organismo. L infiammazione è innescata dal rilascio di mediatori chimici dai tessuti danneggiati e dalle cellule: amine (istamina), lipidi (PGs, leucotrieni, PAF), piccoli peptidi (bradichinine) e peptidi più grandi (citochine). L ampia varietà di mediatori chimici può spiegare come farmaci diversi siano efficaci nel trattare una forma di infiammazione e non un altra.

5 secrezione immediata molecole preformate istamina 5-HT rilasciati dopo pochi minuti dall azione enzimatica mediatori lipidici prostaglandine leucotrieni PAF sintesi di mrna e proteine (più di 30 min) citochine Interleuchine TNF INFIAMMAZIONE rubor dolor calor tumor

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7 INTRODUZIONE I prodotti naturali hanno enormemente contribuito allo sviluppo dei farmaci moderni. È noto che la maggior parte dei metaboliti secondari interferiscono direttamente o indirettamente con le seguenti molecole e/o meccanismi: mediatori dell infiammazione (acido arachidonico, peptidi, citochine), la produzione e/o l azione di secondi messaggeri (cgmp, Ca++), l espressione dei fattori di trascrizione (NF-κB) e l espressione delle molecole-chiave ad azione pro-infiammatoria come inos, COX-2, TNF-α.

8 MALATTIE INFIAMMATORIE quadro clinico Artrite reumatoide: malattia cronica delle articolazioni che comporta dolore, gonfiore e deformità delle articolazioni. Caratteristiche: infiammazione cronica con accumulo di leucociti. Il trattamento è sintomatico e prevede l uso di farmaci antiinfiammatori.

9 MALATTIE INFIAMMATORIE quadro clinico Osteoartrite: è una forma di artrite cronica. Caratteristiche: degradazione della cartilagine, restringimento dello spazio articolare, sclerosi dell osso. Generalmente si presenta nelle persone anziane. Trattamento farmacologico: analgesici e FANS.

10 Salix spp. (salice) La droga è costituita dalla corteccia di Salix alba, S. purpurea, S. fragilis e altre specie di Salix, comuni nelle regioni umide di tutta Europa. Ippocrate, descrisse nel V secolo a.c. una polvere amara estratta dalla corteccia del salice che era utile per alleviare il dolore ed abbassare la febbre. Un rimedio simile è citato anche dai sumeri, dagli antichi egizi e dagli assiri. Anche i nativi americani lo conoscevano e lo usavano per curare mal di testa, febbre, dolori muscolari, La droga è ricca di tannini, flavonoidi, glicosidi ed esteri che per idrolisi danno acido salicilico (salicina, salicortina, tremulina e tremulacina). Secondo la commissione E, la droga deve contenere non meno dell 1% di salicilati espressi come salicina.

11 Acido salcico Alcol salcico tremulacina

12 MECCANISMO D AZIONE L attività antiinfiammatoria del salice è determinata non solo dalla salicina ma anche da altri glicosidi fenolici (salicortina, tremulina e tremulacina). Agiscono come pro-farmaci: sono lentamente convertite nel fegato ad acido salicilico: l inizio dell attività del farmaco è più lento dei convenzionali derivati dell acido salicilico, ma hanno un azione prolungata. L acido salicilico inibisce la formazione dei mediatori infiammatori. Tuttavia, contrariamente all aspirina, la salicina non inibisce irreversibilmente l aggregazione piastrinica.

13 STORIA Il principio attivo presente nel salice (salicina) è stato isolato per la prima volta nel 1829 da Leroux che dimostrò anche il suo effetto antipiretico. L enorme successo di questo farmaco è dovuto a F.Hoffmann, un chimico impiegato alla Bayer, che sintetizzò l acido acetilsalicilico. Dopo la dimostrazione dei suoi effetti antiinfiammatori questo composto venne introdotto in terapia da Dreser nel 1899 con il nome di aspirina (da spirea ulma).

14 salice Effetto antiinfiammatorio Derivati della salicina Acido salicilico salicina Intestino tenue fegato ossidazione Alcol salicilico Alcol salicilico colon

15 fosfolipidi (dalle membrane cellulari) fosfolipasi A 2 acido arachidonico (-) salice 5-lipossigenasi ciclossigenasi leucotrieni prostaglandine dolor, calor, rubor, tumor

16 EFFICACIA CLINICA German Commission E: trattamento di febbre, malattie reumatiche e mal di testa. L efficacia nel dolore lombare e nell osteoartrite è molto promettente. Studi clinici randomizzati: può essere un trattamento utile e sicuro per il dolore lombare e l osteoartrite.

17 EFFETTI COLLATERALI/ CONTROINDICAZIONI È considerato sicuro. Sono riportati rari casi di nausea, mal di testa e disturbi gastrici. A dosi molto elevate e causa di salicilismo. Controindicato: soggetti con asma, diabete, gotta, ulcera peptica attiva, malattie epatiche o renali e soggetti sensibili all aspirina.

18 PREPARAZIONI/DOSAGGIO Sono raccomandati 5 10 g di droga grezza, 1 2 ml di estratto acquoso (1:1, 25% etanolo) = mg di salicina. Negli studi clinici sono state usate dosi giornaliere di mg di salicina al giorno.

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20 Harpagophytum procumbens Medicina popolare. Nella medicina tradizionale sudafricana la droga viene impiegata come tonico amaro nei disturbi digestivi, nelle emopatie, come antipiretico e come analgesico. L uso moderno dell Artiglio del diavolo si è indirizzato verso il trattamento di a"ezioni reumatiche, artritiche e nelle lombalgie. Analgesico-antin!ammatorio-antireumatico. È noto da tempo che estratti totali di Harpagophytum procumbens esercitano attività analgesica periferica, anti $ogistica ed antiartritica. Il!tocomplesso di Harpagophytum procumbens è oggi utilizzato nel trattamento sintomatico dell artrite reumatoide e nell osteoartrite nell artrosi e in altre malattie reumatiche e di interessanti osservazioni sperimentali hanno dimostrato l attività antininfiammatoria analgesica ed antireumatica E stato osservato che il principio attivo arpagoside ma anche altri composti presenti nel fitocomplesso dell Artiglio del diavolo mostrano una attività inibitoria nell espressione della ciclossigenasi 2 (COX-2) e della biosintesi dei leucotrieni.

21 MECCANISMO D AZIONE L artiglio del diavolo presenta attività antiinfiammatoria e analgesica nei roditori. Studi pre-clinici: l attività è legata all inibizione degli enzimi Cox2 e LO (biosintesi dei leucotrieni). L artiglio del diavolo (ma non gli iridoidi) riduce il rilascio di TNF dalle cellule infiammatorie.

22 secrezione immediata molecole preformate rilasciati dopo pochi minuti dall azione enzimatica mediatori lipidici sintesi di mrna e proteine (più di 30 min) citochine istamina 5-HT prostaglandine leucotrieni PAF (-) (-) artiglio del diavolo INFIAMMAZIONE interleuchine TNF rubor dolor calor tumor

23 Effetti sul metabolismo dell acido arachidonico I danni tissutali e la distorsione della membrana plasmatica attivano l enzima fosfolipasi A2 che dà luogo alla produzione di acido arachidonico. L acido arachidonico per azione delle COX dà le prostanglandine e per azione della LO dà i leucotrieni. Le prostaglandine e i leucotrieni sono molecole proinfiammatorie e quindi possono provocare infiammazione, dolore e febbre. L inibizione del metabolismo dell acido arachidonico comporta un effetto anti-infiammatorio.

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25 fosfolipidi (dalle membrane cellulari) fosfolipasi A 2 artiglio del diavolo (-) acido arachidonico 5-lipossigenasi ciclossigenasi leucotrieni prostaglandine dolor, calor, rubor, tumor

26 EFFICACIA CLINICA German Commission E: è indicato per il trattamento di supporto dei disordini degenerativi muscoloscheletrici. Una recente review sistematica riporta 5 studi clinici randomizzati, placebo-controllati in doppio cieco per malattie reumatiche (dolore lombare e osteoartrite). Tutti i risultati clinici indicano scomparsa del dolore in pazienti trattati con l artiglio del diavolo (3-4 settimane di trattamento) rispetto al placebo. L artiglio del diavolo è paragonabile in efficacia ma superiore in sicurezza al farmaco di riferimento diacereina (inibitore delle citochine) nel trattamento dell osteoartrite, riducendo la necessità di una terapia con analgesici e antiinfiammatori non steroidei.

27 EFFETTI COLLATERALI/ CONTROINDICAZIONI Ridotti effetti collaterali. Diarrea: 8% dei pazienti. German Commission E: ulcere gastriche e duodenali come controindicazioni. È controindicato nel diabete e nelle donne incinte.

28 PREPARAZIONI/DOSAGGIO L European Scientific Cooperative of Phytotheraphy (ESCOP) suggerisce che la dose giornaliera non deve superare i 9 g di radice secca. L estratto di artiglio del diavolo ( mg al giorno = mg di arpagoside) è stato usato in numerosi studi clinici. Prodotti commerciali: 0.8 5% di arpagoside. Commissione E: 4.5 grammi di droga secca. Somministrazione orale: più attivo se somministrato nelle formulazioni gastroresistenti.

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33 Prodotto omeopatico

34 Urtica spp. (ortica) La droga è costituita dalle parti aeree delle specie di Urtica, che sono piante perenni che crescono nelle aree incolte di tutto il mondo. La sensazione di bruciore al contatto con i peli presenti sulle foglie e sugli steli è causata dalla presenza di acido formico e amine (istamina, serotonina e colina). Composizione chimica: flavonoidi, acido silicico ed un olio volatile.

35 MECCANISMO D AZIONE Inibisce gli enzimi COX e LO, responsabili della produzione delle prostanglandine e dei leucotrieni. Inibisce la produzione delle citochine. L ortica contiene elevate quantità di un acido fenolico (acido caffeil malico), che è un inibitore delle Lipossigenasi.

36 secrezione immediata molecole preformate rilasciati dopo pochi minuti dall azione enzimatica mediatori lipidici sintesi di mrna e proteine (più di 30 min) citochine istamina 5-HT prostaglandine leucotrieni PAF (-) (-) ortica interleuchine TNF INFIAMMAZIONE rubor dolor calor tumor

37 fosfolipidi (dalle membrane cellulari) fosfolipasi A 2 ortica acido caffeilmalico (-) acido arachidonico (-) ortica 5-lipossigenasi ciclossigenasi leucotrieni prostaglandine dolor, calor, rubor, tumor

38 EFFICACIA CLINICA German Commision E: approvato per l uso nel trattamento delle malattie reumatiche. Efficacia clinica nell artrite acuta. EFFETTI INDESIDERATI Indagini postmarketing: 8955 pazienti, effetti collaterali nell 1% (problemi gastrointestinali, reazioni allergiche, disturbi della minzione, prurito). Controindicato quando c è ritenzione di liquidi dovuta ad una ridotta funzione cardiaca o renale.

39 PREPARAZIONI/DOSAGGIO Dosaggio: 8 12 g di droga secca al giorno. Può essere somministrata sotto forma di preparazioni liquide dell estratto (1:1 in 25% di alcool) per uso esterno. Per uso interno (infezioni urinarie) si somministra sotto forma di tisane, opercoli etc.

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41 Tanacetum parthenium (tanaceto) Famiglia: Asteraceae La droga è costituita dalle parti aeree di T. parthenium. Indigeno dell Asia Minore e comune nei Balcani. Contiene lattoni sesquiterpenici, piretrina (olio volatile) e flavonoidi.

42 MECCANISMO D AZIONE Inibisce il rilascio di 5-HT dalle piastrine (attività antimigrazione) e quello di istamina dai mastociti, riduce la biosintesi degli eicosanoidi mediante un azione sulla fosfolipasi A2, inibisce l espressione delle molecole di adesione pro-infiammatorie. Si pensa che il partenolide sia il composto attivo. Inibisce il rilascio degli enzimi coinvolti nei processi infiammatori.

43 TANACETO piastrine inibizione del rilascio di 5-HT cellule infiammatorie inibizione della fosfolipasi inibizione degli enzimi lisosomiali Effetti analgesici/anti-infiammatori

44 fosfolipidi (dalle membrane cellulari) tanaceto (-) fosfolipasi A 2 acido arachidonico 5-lipossigenasi ciclossigenasi leucotrieni prostaglandine dolor, calor, rubor, tumor

45 EFFICACIA CLINICA Efficace per la profilassi dell emicrania (evidenze incomplete). 3 studi clinici positivi (doppio cieco con placebo): 196 pazienti che soffrono di emicrania. Fa azione febbrifuga ed antiinfiammatoria

46 EMICRANIA quadro clinico È una sindrome comune caratterizzata da ricorrenti attacchi di mal di testa. Gli attacchi (spesso durano per ore o meno frequentemente per giorni) sono spesso preceduti da fenomeni visivi o sensoriali accompagnati da nausea o vomito o fotofobia (aura). L aura è dovuta alla contrazione arteriosa, il mal di testa a dilatazione extracranica e intracranica.

47 EMICRANIA quadro clinico I mal di testa da emicrania sono insolitamente preceduti da una fase asintomatica (nessun sintomo). Attacco acuto: Fase prodromica: disturbi visivi associati a vasocostrizione arteriosa e rilascio di serotonina. Fase del mal di testa : dolore, nausea, vomito associati a vasodilatazione cerebrale e livelli di serotonina al di sotto del normale.

48 EMICRANIA quadro clinico Farmaci usati: Bloccanti β-adrenergici (propranololo), antagonisti dei canali del calcio ed antagonisti del recettore 5-HT2 della serotonina, usati in profilassi. Ergotamina e anti-infiammatori/analgesici (aspirina o oppiodi come la codeina) che sono usati per trattare un attacco acuto.

49 EFFETTI COLLATERALI/ CONTROINDICAZIONI Blandi e reversibili. Ulcerazioni della bocca e disturbi gastrointestinali (più frequenti in caso di uso prolungato). Nervosismo, tensione, stanchezza. Dermatite allergica (lattoni sesquiterpenici). Controindicato in soggetti con ipersensibilità ad altri membri delle Asteraceae/Compositae o pazienti con problemi di coagulazione. Non usare in gravidanza o durante l allattamento.

50 PREPARAZIONI/DOSAGGIO Si masticano le foglie fresche o liofilizzate della pianta. Compresse, capsule: 125 mg droga = 0.2% di partenolide. Da 1 a 2 compresse al giorno nel trattamento profilattico dell emicrania. Se masticato può causare ulcerazioni della bocca o disturbi gastrointestinali.

51 ACIDI GRASSI ESSENZIALI Gli acidi grassi essenziali sono considerati essenziali perchè il nostro organismo non li produce. L intergrazione con dosi terapeutiche di acidi grassi essenziali può essere efficace nel trattamento dei disturbi infiammatori.

52 ACIDI GRASSI ESSENZIALI L assunzione di acido γ-linolenico (GLA) può sopprimere l infiammazione almeno con due diversi meccanismi: Inibizione competitiva dell attività della COX e della LO, con la conseguente riduzione della produzione delle molecole pro-infiammatorie e dei leucotrieni. Produzione della prostaglandina E1 che, anche se possiede un effetto pro-infiammatorio acuto, può avere effetti inibitori sulle cellule pro-infiammatorie, specialmente nella fase cronica del processo infiammatorio.

53 PIANTE CONTENENTI ACIDI GRASSI ESSENZIALI L olio di borragine, l olio di ribes nero e l olio di enagra sono ricchi di acidi grassi essenziali. Dati clinici suggeriscono che il loro uso può avere un potenziale ruolo nell alleviare i sintomi delle malattie reumatiche. Sono ben tollerate e presentano trascurabili effetti collaterali.

54 PIANTE CONTENENTI ACIDI GRASSI ESSENZIALI Olio di borragine: Ottenuto dai semi di Borago officinalis. Semi: 25% olio, ricco in acido gammalinolenico. 2 studi clinici randomizzati, placebo-controllati in doppio cieco: significativo miglioramento dell artrite reumatoide cronica (1.4 g GLA al giorno). La borragine contiene alcaloidi epatotossici (pirrolizidina).

55 PIANTE CONTENENTI ACIDI GRASSI ESSENZIALI Olio di ribes nero: Ottenuto dai semi di Ribes nigrum. Elevate concentrazioni di GLA ma anche di acido α-linoleico (ALA): proprietà antiinfiammatorie. Uno studio clinico randomizzato, placebocontrollato in doppio cieco (10.5 g al giorno divisi in 15 capsule): malattia ridotta in pazienti con artrite reumatoide cronica. ESCOP: 20-50g/L per infusione per 15 minuti fino a 500 ml al giorno.

56 PIANTE CONTENENTI ACIDI GRASSI ESSENZIALI Olio di enagra: Ottenuto dai semi di Oenothera biennis. Elevate concentrazioni di GLA. Un solo studio clinico randomizzato, placebocontrollato in doppio cieco (540 mg di GLA al giorno per 15 mesi): può ridurre il concomitante uso di FANS. Effetti collaterali: sintomi gastrointestinali e cefalea.

57 olio di ribes olio di borragine olio di enagra fosfolipidi (dalle membrane cellulari) olio di ribes olio di borragine olio di enagra GLA DGLA COX acido arachidonico LOX GLA 15-DGLA PGE 1 PGE 2 LTB 4 blocco della produzione di LTs