USO DEL CITALOPRAM PER VIA ENDOVENOSA NEL DISTURBO OSSESSIVO-COMPUL- SIVO RESISTENTE: DATI PRELIMINARI

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1 Psichiatria e Psicoterapia (2003) 22, 1, Psichiatria e Biologia del Comportamento USO DEL CITALOPRAM PER VIA ENDOVENOSA NEL DISTURBO OSSESSIVO-COMPUL- SIVO RESISTENTE: DATI PRELIMINARI Elena Di Nasso, Francesco Mungai, Armando Piccinni, Donatella Marazziti Introduzione La terapia del disturbo ossessivo compulsivo (DOC) si basa essenzialmente sugli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) quali fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina e citalopram, che dimostrano una buona efficacia nel 60-70% dei casi, come evidenziato in numerosi studi clinici controllati (Zohar e Insel 1987, Goodman et al. 1989, Montgomery 1994, Tollefson et al. 1994, Greist et al. 1995, Piccinelli et al. 1995, Finiberg 1996, Finiberg et al. 2001): una percentuale di pazienti con DOC, quindi, non risponde a questi farmaci. Tale resistenza può essere dovuta a diversi fattori, come una diagnosi errata, una durata del trattamento troppo breve, bassi dosaggi dei farmaci, comparsa precoce di effetti collaterali, scarsa aderenza alla terapia e/o impatto negativo della comorbidità. Sono state proposte diverse strategie terapeutiche in questa condizione e la più comune prevede l aggiunta di clomipramina ad un SSRI, o l aggiunta di farmaci che potenziano la funzionalità del sistema serotoninergico, oppure di bassi dosaggi di neurolettici tipici, come l aloperidolo o la pimozide, o di neurolettici atipici quali il risperidone: in effetti, questo è il solo trattamento la cui efficacia è stata dimostrata in uno studio in doppiocieco in pazienti con DOC e disturbo da tic (McDougle et al. 1995). Tra gli SSRI, il citalopram è l unico che, oltre ad avere un attività specifica ed altamente selettiva sul meccanismo del reuptake della serotonina, non mostra nessuna interazione con altri recettori e la sua efficacia nel DOC resistente è già stata dimostrata (Marazziti et al. 2001) Teoricamente un altra strategia potrebbe essere l utilizzo dei farmaci per via parenterale sulla base di osservazioni che riguardano essenzialmente la clomipramina (Fallon 1998) e, solo più di recente, il citalopram (Pallanti et al. 1999). Tale farmaco per via endovenosa è già stato testato nella depressione grave e dove una dose di 40 mg/die protratta per 5 settimane è risultata più efficace della stessa dose assunta per lo stesso tempo per via orale: questa modalità di somministrazione sembra caratterizzata da buona tollerabilità, maggiore rapidità d azione e migliore compliance a lungo termine (Guelfi 2000, Kasper et al. 2002). A tutt oggi mancano dati sull efficacia del citalopram somministrato per via parenterale nel DOC resistente. Con questo lavoro presentiamo la nostra esperienza con il citalopram somministrato per endovena in una serie di pazienti ambulatoriali affetti solo da DOC o da DOC in comorbidità con disturbi dell umore e d ansia. Pazienti e metodi Sono stati selezionati 18 pazienti con diagnosi di DOC, secondo i criteri del Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders, fourth edition (DSM-IV) (American Psychiatric Association 1994), provenienti da un campione piu ampio di soggetti reclutati durante un followup della durata di 5 anni, afferenti all unità di terapia ambulatoriale del Dipartimento di Psichia- 83

2 Elena Di Nasso et al. tria, Neurobiologia, Farmacologia e Biotecnologie dell Università di Pisa. La diagnosi veniva fatta da psichiatri con almeno cinque anni di esperienza e supervisionata da uno psichiatra piu anziano, in accordo con l intervista clinica strutturata per il DSM-IV (SCID IV, First et al. 1997). I criteri di inclusione prevedevano: la diagnosi di DOC, una durata di malattia di almeno due anni e un punteggio alla Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (Y-BOCS, Goodman et al. 1989) di almeno 21 nei primi dieci item: la presenza di una comorbilità lifetime di disturbi dell umore, d ansia e personalità non veniva considerata un criterio di esclusione. Oltre alla Y-BOCS, venivano somministrate altre scale: un questionario per rilevare le caratteristiche demografiche e la storia familiare (Lensi et al. 1987), la scala di Hamilton per l ansia (HAM-A, Hamilton 1959), la scala di Hamilton per la depressione (HAM-D, Hamilton, 1960), una scala per la valutazione degli effetti collaterali (DOTES, Guy 1976) e la Clinical Global Impression (Guy et al. 1976) per la valutazione del miglioramento clinico. Lo studio prevedeva una valutazione basale (t0), seguita da una dopo una settimana (t1), dopo quattro (t2) e otto (t3) settimane di terapia. Gli strumenti principali per misurare il miglioramento clinico dei pazienti erano il punteggio alla Y-BOCS e quello alla CGI all inizio e alla fine dello studio. A t0 la resistenza al trattamento veniva stabilita come una riduzione del punteggio alla Y- BOCS inferiore al 25% dopo sei mesi di terapia con clomipramina o un SSRI somministrato a dosaggio adeguato. I pazienti sono stati distinti in tre gruppi in base alla presenza o assenza di comorbidità psichiatrica: 1- quelli affetti solo da DOC (n.4), 2- quelli che presentavano una comorbidità lifetime con disturbi d ansia (n.7), 3- quelli che presentavano comorbilità lifetime per disturbi d ansia e dell umore ed avevano un episodio depressivo maggiore attuale (n.7). Il citalopram veniva somministrato al dosaggio iniziale di 10 mg/die in infusione lenta fino al dosaggio finale di 40 mg/die raggiunto nel giro 1 settimana. Analisi statistiche Pur con tutti i limiti dovuti alla scarsa numerosità del campione, per le variabili categoriali è stato utlizzato il test X 2. Il test di Bonferroni è stato utilizzato per ridurre il rischio di tipo 2 e soltanto le variabili con p<0.05 sono state considerate statisticamente significative. Per le variabili continue, (media, deviazione standard) è stata utilizzata l analisi di varianza (ANOVA). Tutte le analisi sono state effettuate con programmi computerizzati (Statview 5, Macintosh 1992). Risultati Nove pazienti erano di sesso femminile e 9 di sesso maschile (età: 35-41, media ± DS: 38±3 anni); la durata di malattia era tra i 6 e 11 anni (media±ds:7+4), e l esordio del disturbo tra i 16 e i 18 anni (media±ds: 17+5). Quattro pazienti avevano un diploma di laurea, cinque un diploma di scuola superiore, nove di scuola media inferiore; cinque erano casalinghe, cinque liberi professionisti, due studenti e sei disoccupati. I pazienti presentavano un punteggio (media±ds) alla Y-BOCS a t0 di 24±5, alla HAM-A di 22±2, alla HAM-D di 26±5 e alla CGI di 4±2; a t1 il punteggio alla Y-BOCS era 17±5, alla HAM- 84

3 Uso del citalopram per via endovenosa nel disturbo ossessivo-compulsivo resistente A 19±3, alla HAM-D 25±2 e alla CGI 4±2; a t2 alla Y-BOCS era 16±2, alla HAM-A 18±4, alla HAM-D 23±2 e alla CGI 3±1, a t3 alla Y-BOCS 15±2, alla HAM-A 17±3, alla HAM-D 12±1 ed alla CGI 2±1 (tab.1): quindi alla fine dello studio risultavano significativamente migliorati. Tabella 1 Punteggi alle scale psicopatologiche ai diversi tempi di valutazione in 18 pazienti affetti da DOC resistente Y-BOCS 24±5 17±5 16±2 15±2 HAM-A 22±2 19±3 18±4 17±3 HAM-D 26±5 25±2 23±2 12±1 CGI 4±2 4±2 3±1 2±1 La distinzione dei pazienti in tre gruppi ha consentito di evidenziare alcune differenze nei tempi di risposta al citalopram. Il gruppo dei pazienti affetti solo da DOC presentavano alla Y-BOCS un punteggio di 23±3, alla HAM-A di 22±1, alla HAM-D 13±2 e alla CGI 4±2. Sia la Y-BOCS che l HAM-A miglioravano significativamente già a t1, mentre a t3 il punteggio si manteneva pressocché invariato (tab. 2). Tabella 2 Punteggi alle scale psicopatologiche ai diversi tempi di valutazione del gruppo 1 Y-BOCS 23±3 16±3 15±2 15±2 HAM-A 22±1 15±1 14±4 14±3 HAM-D 13±2 12±3 12±2 12±1 CGI 4±2 2±2 2±1 2±1 Quattro pazienti del gruppo 2 presentavano una comorbilità lifetime con il disturbo di panico e tre con il disturbo d ansia generalizzata: a t0 avevano un punteggio alla Y-BOCS di 23±2, alla HAM-A di 22±3, alla HAM-D di 23±2 e alla CGI di 4±1; i pazienti con DAP mostravano un miglioramento significativo alla Y-BOCS (17±3) e alla HAM-A (17±3) (p<0.001) fin dalla prima settimana, che non si modificava ulteriormente fino a t3, quando miglioravano invece la HAM-D (17±1) e la CGI (2±1) (tab.3a). I pazienti in comorbilità con GAD partivano da un punteggio alla Y-BOCS di 23±2, alla HAM-A di 16±1, alla HAM-D di 22±3 e alla CGI di 4±2 e mostravano un miglioramento significativo solo a t3 (tab. 3b). 85

4 Elena Di Nasso et al. I pazienti del gruppo tre (cinque con disturbo bipolare II e due con GAD), a t0 presentavano un punteggio alla Y-BOCS di 25±2, alla HAM-A di 15±3, alla HAM-D di 26±2, e alla CGI di 4±2; a t1 non si modificava nessuna scala, solo a t3 si osservava un significativo miglioramento di tutte le scale. Tabella 3 Punteggi alle scale psicopatologiche ai diversi tempi di valutazione del gruppo 2 Pazienti in comorbilità con DAP (pannello a) o GAD (pannello b) Pannello a Y-BOCS 23±2 17±3 17±1 16±1 HAM-A 22±3 17±3 16±2 15±2 HAM-D 23±2 21±1 20±3 17±1 CGI 4±1 3±1 3±3 2±1 Pannello b Y-BOCS 23±2 21±3 20±2 19±4 HAM-A 22±3 20±3 21±3 16±2 HAM-D 23±3 18±1 19±1 18±3 CGI 4±2 2±1 3±2 2±2 Tabella 4 Punteggi alle scale psicopatologiche ai diversi tempi di valutazione del gruppo 3 Y-BOCS 25±2 24±3 24±2 16±2 HAM-A 15±3 15±3 14±3-12±2 HAM-D 26±3 25±1 24±3 12±3 CGI 4±2 3±1 3±3 2±1 Per quanto riguarda gli effetti collaterali, nessuno paziente ha sospeso il trattamento per il verificarsi di effetti collaterali gravi: tre pazienti hanno presentato un lieve stato di nausea e modica tachicardia nei primi giorni, che sono scomparsi nel giro di una settimana. 86

5 Conclusioni Uso del citalopram per via endovenosa nel disturbo ossessivo-compulsivo resistente I risultati del nostro studio hanno evidenziato che il citalopram somministrato per via endovenosa è un efficace strumento terapeutico nel DOC puro o in comorbidità con altri disturbi psichiatrici in pazienti resistenti a precedenti terapie farmacologiche. Nel gruppo dei pazienti affetti solo da DOC si osserva un dato interessante, anche se si tratta di pochi casi per cui la nostra considerazione rimane puramente descrittiva: sebbene il citalopram sia efficace in tutti i casi alla fine dello studio, i pazienti che partivano da punteggi medio-alti alla scala per l ansia mostravano un significativo miglioramento sia dei sintomi ossessivo-compulsivi che ansiosi fin dalla prima settimana, come se l ansia piu marcata rappresentasse un predittore di risposta piu precoce al citalopram. Questo rilievo viene suffragato, sempre con la cautela dovuta alla scarsa numerosità del campione, dai risultati ottenuti nei pazienti che presentano DOC in comorbidità con il il DAP, che migliorano prima degli altri. La risposta dei pazienti affetti da DOC e depressione attuale è stata osservata a partire dalla ottava settimana di terapia: nella maggior parte dei casi, pero, non è stata rilevata nessuna correlazione tra il cambiamento del punteggio alla HAM-D e quello alla Y-BOCS, a suggerire che l effetto antidepressivo del citalopram è indipendente da quello antiossessivo. In conclusione, questi dati preliminari, che attendono conferma in campioni piu ampi con modalità controllate in doppio-cieco, suggeriscono un utilizzo specifico del citalopram in pazienti con DOC resistente puro o in comorbidità con disturbi dell ansia e dell umore. Riassunto Oggetto: Gli inibitori selettivi del reuptake (SSRI) della serotonina rappresentano i farmaci di prima scelta nel trattamento del disturbo ossessivo-compulsivo (DOC), comunque il 30-40% dei pazienti non risponde a questi composti. Una delle strategie terapeutiche per superare la resistenza è rappresentata dall uso della clomipramina per via endovenosa, mentre sono disponibili poche informazioni sul citalopram, l SSRI più selettivo. Il nostro studio riporta i dati preliminari sull utilizzo del citalopram per via parenterale in pazienti con DOC resistente. Metodo: Sono stati reclutati diciotto pazienti suddivisi in tre gruppi in base alla presenza di DOC puro, DOC in comorbilità disturbi d ansia, DOC in comorbidità con disturbi d ansia e dell umore + depressione attuale. Le valutazioni cliniche comprendevano: la Y-BOCS, un questionario per i dati demografici, la HAM- A, la HAM-D, la DOTES e la CGI. Le valutazioni venivano effettuate basalmente (t0), dopo una settimana (t1), dopo quattro (t2) e dopo otto settimane (t3) di terapia. Il citalopram veniva somministrato a partire da un dosaggio di 10 mg fino a 40 mg/die raggiunti nel giro di una settimana. Risultati: Tutti i pazienti risultavano migliorati significativamente alla fine del trattamento: il primo gruppo mostrava un miglioramento alla Y-BOCS e alle altre scale a t1, il secondo gruppo aveva una riduzione della HAM-A a t1 e della HAM-D a t3, mentre i punteggi delle scale dei pazienti del terzo gruppo si modificavano solo a t3. Conclusioni: Il citalopram per via parenterale sembra rappresentare un efficace trattamento nei pazienti con DOC resistente puro o in comorbidità con disturbi d ansia e dell umore. I pazienti con gravi sintomi ansiosi sembrerebbero mostrare un miglioramento precoce nella prima settimana di trattamento, suggerendo un ruolo specifico del citalopram in un ampio spettro di sindromi ansiose. 87

6 Elena Di Nasso et al. Summary Key words: OCD SSRI Resistant cases - Intravenous citalopram Object: Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) represent the first-choice drugs in the treatment of obsessive-compulsive disorder (OCD): however 30-40% of OCD patients fail to respond to SSRIs. Intravenous (iv) clomipramine may represent a useful strategy in this condition, while no information is available for citalopram, the most selective SSRI. Our study presents preliminary results on the use of iv citalopram in resistant OCD patients. Methods: Eighteen patients with a DSM-IV diagnosis of OCD who had shown no improvement after 6 month of treatment with SSRIs at adequate dosage, were recruited at the Department of Psychiatry at Pisa University, and were divided in three groups on the basis of presence of OCD only (1), lifetime comorbidity with anxiety disorders (2), or with mood and anxiety disorders + a current depressive episode (3). The clinical assessment was carried out by means of the Y-BOCS, the OCD-Questionnaire, the HAM-A, the HAM-D, the DOTES, and the CGI. The evaluations were performed at baseline (t0), after one (t1), four (t2) and eight weeks of treatment (t3) that consisted in iv citalopram given at the initial dosage of 10 mg/die with a progressive titration-up to 40 mg reached in one week. Results: All patients showed a reduction of Y-BOCS at the end of the treatment. The first group had an earlier improvement in OC symptoms and in the other scale scores at t1, the second group had a reduction of Y-BOCS and HAM-A at t1 and of the HAM-D score at t3, and the third group showed a significant improvement in all scores at t3. Conclusions: Intravenous citalopram seems to be an effective treatment in resistant patients affected by OCD only or comorbid with mood and anxiety disorders. Patients with severe anxious symptoms tend to present an earlier improvement since the first week of treatment, suggesting a possible specific role of this SSRI in the broad spectrum of anxiety syndromes. Bibliografia American Psychiatric Association (1994). Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th edition) (DSM-IV). Washington, D.C. American Psychiatric Press. Fallon BA, Liebowitz MR, Campese R, Schneier FR, Marshall R, Davies S, Goetz D, Klein DF (1998). Intravenous clomipramine for obsessive compulsive disorder refractory to oral clomipramine: a placebo controlled study. Archives of General Psychiatry 55, Fineberg N (1996). Refining treatment approaches in obsessive-compulsive disorder. Journal of Clinical Psychopharmacology 2 (suppl. 5) 11, Finiberg N, Marazziti D, Stein DJ. Obsessive-compulsive disorder: a practical guide. Martin Dunitz, Londra, First MB, Spitzer RL, Gibbon M, Williams JBV (1997). Structural Clinical Interview for DSM-IV Axis I Disorders Patient Edition (SCID-I/P, Version 2.0,4/97 revision) Biometrics Research Department, New York State Psychiatric Institute, New York. Goodman WK, Price LH, Mazure C, Delgado PL, Palumbo S, Krystal JH, Nagy LM, Rasmussen SA, Heninger GR and Charney DS (1989b). The Yale-Brown Obsessive compulsive Scale, I: development, use and reliability. Archives of General Psychiatry 46, Greist GH, Jefferson JV, Kobak KA, Katzelnik DJ, Serlin RC (1995). Efficacy and tolerability of serotonin transport inhibitors in obsessive-compulsive disorder. Archives of General Psychiatry 52, Guelfi JD, Strub N, Loft H (2000). Efficacy of intravenous citalopram compared with oral citalopram for severe depression: Safety and efficacy data from a double-blind, double-blind trial. Journal of Affective 88

7 Uso del citalopram per via endovenosa nel disturbo ossessivo-compulsivo resistente Disorders 58(3), Guy W (1976). ECDU Assessment Manual for Psychopharmacology US Dept Health, Education, and Welfare publication (ADM) Government Printing Office, Washington, pp Hamilton, M (1960). A rating scale for depression. Journal of Neurosurgery and Psychiatry 23, Kasper S, Mueller-Spahn F (2002). Intravenous antidepressant treatment: focus on citalopram. European Archives of Psychiatry & Clinical Neuroscience 252 (3), Lensi P, Cassano GB, Correddu G, Ravagli S, Kunovac JL, Akiskal HS (1996). Obsessive-compulsive disorder: familial-developmental history, symptomatology, comorbidity, and course with special reference to gender-related pathogenetic differences. British Journal of Psychiatry 169, Marazziti D, Dell Osso L, Gemignani A, Ciapparelli A, Presta S, Nasso ED, Pfanner C, Cassano GB (2001). Citalopram in refractory obsessive compulsive disorder: an open study. International Clinical Psychopharmacology 16 (4), McDougle CJ, Fleischmann RL, Epperson CN, Wasylink S, Leckman JF and Price LH (1995). Risperidone addition in fluvoxamine-refractory obsessive comppulsive disorder: three cases: Journal of Clinical Psychiatry 56, Montgomery SA (1994). Pharmacological treatment of obsessive compulsive disorder. In: Hollander E, Zohar J, Marazziti D, Olivier B (eds), Current insights in obsessive-compulsive disorder, Chichester, Wiley & Sons, pp Pallanti S, Quercioli L, Paiva RS, Koran LM (1999). Citalopram for treatment-resistant obsessive-compulsive disorder. European Psychiatry 14 (2), Piccinelli M, Pini S, Bellantuono C, Wilkinson C (1995). Efficacy of drug treatment in obsessive compulsive disorder. British Journal of Psychiaytry 166, Tollefson GD, Rampey AH, Potvin JH, Jenike MA, Rush AJ, Dominguez RA, Koran LM, Shear MK, Goodman WK and Genduso LA (1994). A multicenter investigation of fixed dose fluoxetine in the treatment of obsessive-compulsive disorder. Archives of General Psychiatry 51, Zohar J and Insel TR (1987). Obsessive compulsive disorder: psychobiological approaches to diagnosis, treatment and pathopysiology. Biological Psychiatry 22, Elena Di Nasso, Francesco Mungai, Armando Piccinni, Donatella Marazziti Dipartimento di Psichiatria, Neurobiologia, Farmacologia e Biotecnologie, Università di Pisa, Pisa, Italia Autore per la corrispondenza: Dr. Donatella Marazziti Dipartimento di Psichiatria, Neurobiologia, Farmacologia e Biotecnologie Università di Pisa via Roma, Pisa, Italia tel. + 39/050/ fax: + 39/050/21581 indirizzo dmarazzi@psico.med.unipi.it 89