Emofilia acquisita in paziente HIV positivo: casualità o causalità?

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1 CAsO CLInICO Emofilia acquisita in paziente HIV positivo: casualità o causalità? Elena Migliore, Elisabetta Castagna, Emanuele Bernardi, Lucia Anna Vettorazzi SC Medicina d Urgenza e DEA A.O. S. Croce e Carle, Cuneo IL CASO CLINICO Presentiamo il caso di un uomo di 65 anni HIV positivo ricoverato presso il nostro reparto il 12/05/2008 per ematomi multipli con anemizzazione e allungamento dell aptt. Il paziente seguiva da anni terapia antivirale con nevirapina, lamivudina e didanosina e un recente controllo degli esami ematici dimostrava viremia indosabile e linfociti CD4+ nella norma. Nei due mesi precedenti l uomo riferiva due episodi di macroematuria con colica renale; per tale motivo il giorno 01/05 si era autosomministrato un FANS intramuscolo con comparsa di vasto ematoma gluteo. L uro-tc effettuata presso un altro ospedale documentava un rene destro escluso con indicazione all esecuzione di cistoscopia diagnostica. Obiettivamente il paziente si mostrava in precarie condizioni generali, presentava macroematuria, ecchimosi ed ematomi diffusi a tutto il corpo; in particolare, il maggiore di questi coinvolgeva tutto l arto inferiore sinistro. Tra gli esami di laboratorio alterati all ingresso vi erano: Hb 6,6 g/dl, creatinina 2,6 mg/dl, urea 103 mg/dl, aptt 78 ; le piastrine erano normali ( /μl) così come il tempo di protrombina (INR 1,1). Si procedeva immediatamente a trasfondere emazie concentrate e plasma fresco congelato. Sulla scorta degli elementi clinici e laboratoristici si poneva infine diagnosi di emofilia acquisita. Il consulente ematologo dava indicazione a trattamento con prednisone 1 mg/kg e fattore VII ricombinante attivato che veniva iniziato il 15/05 a un dosaggio di 90 μg/kg a bolo ev, seguito da 16 μg/kg/ora in infusione continua. Siete d accordo con questa scelta terapeutica? Per irreperibilità di accessi venosi periferici si procedeva a posizionamento eco-guidato di catetere venoso centrale in vena giugulare destra, la procedura era complicata dalla formazione di un vasto ematoma con compressione del faringe e della trachea, e conseguente dispnea e insufficienza respiratoria. La RM dell addome escludeva la sospetta neoplasia renale ed evidenziava però un ulteriore ematoma a livello della parete toracica (Figura 1). Gli inibitori del fattore VIII al controllo a una settimana dall inizio del trattamento risultavano ancora elevati (278 UB/ml). Quali altre indagini richiedereste, dato il riscontro dell allungamento dell aptt? Veniva eseguito il mix test 1:1 che non rilevava correzione del deficit, la ricerca degli inibitori del fattore VIII dava esito positivo (118 Unità Bethesda/ml, positività ad alto titolo) con livello di fattore VIII pressoché indosabile poiché < 1%. In base a questi dati clinici e laboratoristici è possibile porre una diagnosi specifica al disordine emorragico riscontrato? Fig. 1 RM dell addome che dimostra un vasto ematoma della parete toraco-addominale a destra. 4 Decidere in Medicina - Anno X n. 1 febbraio 2010

2 Quali altre possibilità terapeutiche hanno evidenza di efficacia per l emofilia acquisita? Nei giorni successivi il paziente veniva trasferito in Ematologia dove, per il persistere di diatesi emorragica, seppure con stabilità emodinamica, si procedeva all infusione di immunoglobuline (Ig 30 g/die per 5 giorni) e dell anticorpo monoclonale anti-cd20 rituximab al dosaggio di 375 mg/m 2. La terapia con fattore VII ricombinante veniva contemporaneamente proseguita fintanto che persisteva evidente diatesi emorragica. Finalmente si assisteva a un lento miglioramento delle condizioni cliniche con normalizzazione della funzionalità renale e progressiva riduzione del fabbisogno di emotrasfusioni (in tutto trasfuse 20 sacche), nonostante il fattore VIII sierico non superasse mai l 1% con aptt pari a 53. Il paziente veniva infine dimesso il 12/06 con indicazione a proseguire la terapia antivirale, il rituximab e il prednisone a scalare. Ai controlli ematologici successivi, a partire dal mese di giugno si evidenziava progressivo aumento del fattore VIII sierico con speculare riduzione degli anticorpi antifattore VIII e accorciamento dell aptt sino a loro completa normalizzazione a settembre 2008 (Figura 2). Il paziente godeva di buona salute sino ad aprile di quest anno allorquando si assisteva a recidiva di malattia che rispondeva nuovamente a un secondo ciclo di rituximab. L EVIDENZA L emofilia A acquisita è un raro disordine emorragico caratterizzato dalla comparsa di autoanticorpi anti-fattore VIII con deficit coagulativo e allungamento dell aptt. Due recenti studi di coorte di popolazione hanno rilevato per tale patologia un incidenza pari a 1,3-1,5: abitanti/ anno 1,2. Dal punto di vista clinico la malattia si caratterizza per la presenza di sanguinamento di cute, tessuti molli, muscoli e mucose con possibile evoluzione catastrofica tale da costituire un emergenza ematologica a elevata mortalità (dall 8% al 22%). Il disordine colpisce entrambi i sessi (lieve prevalenza femminile) di qualsiasi età, ma nella maggior parte dei casi con più di 50 anni (media 64 anni), eccezion fatta per le donne in gravidanza e postpartum 3. Si è vista l associazione con patologie autoimmuni (LES, AR, sindrome di Sjögren), tumori solidi (con prevalenza di adenocarcinoma di prostata e polmone secondo alcuni autori) 3, patologie linfoproliferative (LLC in primis), patologie dermatologiche (pemfigo, epidermolisi bollosa), farmaci (penicillina, interferone), infezioni (non nota l associazione con HIV come nel nostro caso), gravidanza e puerperio; ognuna di queste patologie è causa del 5-10% dei casi di emofilia acquisita, ma nella metà dei pazienti si tratta di forme idiopatiche, dal momento che non viene identificata alcuna patologia sottostante. In una metanalisi di 249 pazienti è stato rilevato un titolo anticorpale medio di inibitore di 10 unità Bethesda (range 0,9-32) con fattore VIII pari al 2% (range 0-30%). All analisi multivariata i fattori prognostici positivi in termini di sopravvivenza globale risultavano essere la remissione completa, l età < 65 anni e il postpartum 4. Nonostante si verifichi raramente, la comparsa di anticorpi antifattore VIII è infatti una complicanza temibile del postpartum. Tale condizione occorre più frequentemente nelle primipare e ha un tempo medio di esordio di due mesi (ma può manifestarsi già dal primo mese sino al dodicesimo); solo raramente l inibitore è già riscontrabile in gravidanza o durante il parto 5. Caratteristiche cliniche Il sintomo fondamentale dell emofilia acquisita è il sanguinamento che, in alcuni casi, è slatentizzato da un intervento chirurgico. I pazienti sintomatici si presentano in genere con vasti ematomi ed ecchimosi o importante sanguinamento delle mucose, del tratto gastroenterico e/o macroematuria. A differenza dell emofilia di tipo ereditario, gli emartri spontanei si verificano molto raramente nei pazienti con emofilia acquisita. Altrettanto rari sono i casi di emoraggia cerebrale. Il sanguinamento rappresenta spesso un emergenza: in un gruppo di 215 pazienti, l 87% ebbe un sanguinamento maggiore e il 22% morì 6, mentre in uno studio più recente la mortalità risultava del 9% 2. Diagnosi La comparsa improvvisa di vasti ematomi ed ecchimosi in un soggetto anziano senza che si siano verificati traumi o siano noti difetti coagulativi deve sempre far prendere in considerazione la possibilità che si tratti di emofilia acquisita. Dal punto di vista laboratoristico si ha un allungamento del tempo parziale di tromboplastina attivata (aptt) con tempo di protrombina (PT) normale. Tale condizione va posta in diagnosi differenziale con il deficit di fattore XI, IX o VIII, la malattia di von Willebrand e i suoi inibitori, l utilizzo di eparina (Tabella 1). Anche nella sindrome da anticorpi antifosfolipidi si può osservare allungamento dell aptt, ma in tale condizione sono più frequenti le trombosi rispetto alla diatesi emorragica. È importante innanzitutto escludere che il prolungamento dell aptt sia dovuto a un errore di laboratorio per contaminazione della provetta con eparina; in questo caso il falso-positivo viene svelato ripetendo innanzitutto il prelievo tramite un accesso periferico mai utilizzato. Ricerca degli inibitori (mix test) In questo test il plasma del paziente viene miscelato con il plasma normale e, dopo incubazione a 37 per 1-2 ore, viene misurato l aptt; è necessaria in seguito una seconda misurazione 7. Se il prolungamento dell aptt viene in tal modo corretto, si è in presenza di deficit di fattori della CAsO CLINICO Materiale protetto da copyright non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l autorizzazione scritta dell editore Anno X n. 1 febbraio Decidere in Medicina 5

3 CAsO CLINICO Fig. 2 Correlazione tra infusione di rituximab, andamento dell aptt e del fattore VIII. 100,0 100% 90,0 90% 80,0 80% 70,0 70% 60,0 60% aptt in secondi 50,0 50% fattore VIII in percentuale 40,0 40% 30,0 30% 20,0 20% 10,0 10% 0,0 0% Giorni dall'infusione di rituximab di rituximab (Le frecce indicano l'avvenuta infusione) infusione) Materiale protetto da copyright non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l autorizzazione scritta dell editore coagulazione o di malattia di von Willebrand, la mancata correzione è suggestiva invece della presenza di inibitori. Questo test non è tuttavia in grado di identificare il tipo di inibitore presente. Il passo successivo è rappresentato dall aggiunta di fosfolipidi: se in tal modo l aptt si corregge si è in presenza di anticorpi antifosfolipidi, in caso contrario si ricorre al test di Bethesda che consente di porre diagnosi di emofilia acquisita e quantificare il titolo di anticorpi antifattore VIII 8. Il test di Bethesda consiste nell incubazione del plasma del paziente con plasma normale a 37 per 2 ore: la diluizione che corrisponde a una percentuale di attività del fattore VIII del 50% è definita come 1 unità Bethesda (UB); tanto più presente è l inibitore tanto maggiore è la diluizione richiesta. Terapia Il trattamento iniziale consiste nel controllo del sanguinamento e nell eliminazione dell inibitore 9,10. Occorre ovviamente evitare il più possibile qualsiasi procedura che possa provocare sanguinamento (iniezioni intramuscolari, procedure invasive, farmaci antiaggreganti). Nel caso riportato, il posizionamento del catetere venoso centrale è stato complicato da un importante sanguinamento; la manovra era però stata resa indispensabile per l impossibilità di reperimento di accessi periferici. Le strategie emostatiche comprendono l utilizzo di desmopressina, concentrati di fattore VIII e di complesso protrombinico attivato e fattore VII attivato umano ricombinante La scelta del trattamento iniziale si basa sull'entità del sanguinamento e sul titolo dell'inibitore. Per i pazienti non a rischio per la vita con basso titolo anticorpale può essere sufficiente la somministrazione di vasopressina (0,3 μg/kg sc/die per 3-5 giorni) per il controllo del sanguinamento o per profilassi in caso di procedure invasive. In caso di emoraggia con basso titolo anticorpale (< 5 UB) si può utilizzare il concentrato di fattore VIII ad alto dosaggio (20 U/kg per ogni UB di inibitore più 40 U/kg monitorando l attività del fattore VIII dopo 10 ). Per i pazienti con alto titolo anticorpale e sanguinamento maggiore è indicato l'utilizzo del complesso protrombinico attivato (50-80 U/kg ogni 12 ore, massimo 4-5 dosi) o del fattore VII ricombinante (NovoSeven μg/kg in bolo ripetibili dopo 3 ore, massimo 5 dosi). Non vi sono al momento trial comparativi di efficacia tra i due trattamenti. Nel caso descritto è discutibile il ricorso all infusione continua di fattore VII ricombinante protratta per più giorni, dato anche il costo elevato. L'obiettivo terapeutico successivo, ma non secondario, è l'eliminazione dell inibitore che può essere espletata rimuovendo la patologia sottostante e/o utilizzando immunosoppressori. Il prednisone viene somministrato al dosaggio di 1 mg/kg/die; qualora gli anticorpi non scompaiano si può aggiungere la ciclofosfamide (2 mg/kg/die). Un passaggio successivo può prevedere l impiego delle immunoglobuline (1 g/kg ev per 2 giorni o 400 mg/kg per 5 giorni), seppure la risposta sia spesso scarsa. Sempre più numerosi negli anni sono i dati 6 Decidere in Medicina - Anno X n. 1 febbraio 2010

4 Tab. 1 Cause di allungamento del PT e/o di allungamento dell aptt. PT Normale Risultato aptt Normale in letteratura sull impiego dell anticorpo monoclonale anti-cd-20 rituximab Nei casi refrattari a ogni trattamento è previsto il ricorso alla plasmaferesi. Storia naturale della malattia Nonostante siano descritti casi di scomparsa spontanea degli inibitori (36% in un tempo medio di 14 mesi, come risulta dai dati di un vecchio studio) 7, in considerazione dell'alto rischio emorragico è indicato comunque sempre l'impiego dei farmaci immunosoppressivi sopra descritti, per i quali esistono evidenze di efficacia. Il tasso di recidiva è stimato essere circa il 20%; il 70% dei pazienti che ricadono otterrà nuovamente una seconda remissione (come nel caso descritto) 2,9. Causa-condizione Deficit di fattore VII Deficit acquisito di fattore VII Deficit di vitamina K Insufficienza epatica TAO (warfarinici) Inibitore del fattore VII Deficit di fattore VIII, IX o XI Deficit di fattore XII, precallicreina o chininogeno HMW (no diatesi emorragica) Somministrazione di eparina Inibitori dei fattori VIII, IX, XI, XII Malattia di von Willebrand acquisita LAC (più frequenti le trombosi rispetto ai sanguinamenti) Deficit di protrombina, fibrinogeno o fattori V o X Deficit combinato di fattori Insufficienza epatica CID Sovradosaggio di eparina Sovradosaggio di dicumarolico Terapia combinata eparina e warfarin Terapia combinata argatoban e warfarin Inibitore della protrombina, del fibrinogeno, dei fattori V o X Amiloidosi primaria associata a deficit di fattore X Bibliografia 1. Collins P, Macartney N, Davies R et al. A population based, unselected, consecutive cohort of patients with acquired haemophilia A. Br J Haematol 2004; 124: Collins PW, Hirsch S, Baglin TP et al. Acquired hemophilia A in the United Kingdom: a 2-year national surveillance study by the United Kingdom Haemophilia Centre Doctors Organisation. Blood 2007; 109: Sallah S, Wan JY. Inhibitors against factor VIII in patients with cancer. Analysis of 41 patients. Cancer 2001; 91: Delgado J, Jimenez-Yuste V, Hernandez-Navarro F, Villar A. Acquired haemophilia: review and meta-analysis focused on therapy and prognostic factors. Br J Haematol 2003; 121: Franchini M. Postpartum acquired factor VIII inhibitors. Am J Hematol 2006; 81: 768. CAsO CLINICO Materiale protetto da copyright non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l autorizzazione scritta dell editore Anno X n. 1 febbraio Decidere in Medicina 7

5 CAsO CLINICO Materiale protetto da copyright non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l autorizzazione scritta dell editore 6. Green D, Lechner K. A survey of 215 non-hemophilic patients with inhibitors to factor VIII. Thromb Haemost 1981; 45: Lossing T, Kasper CK, Feinstein DI. Detection of factor VIII inhibitors with the activated partial thromboplastin time. Blood 1977; 49: Kasper CK, Aledort L, Aronson D et al. Proceedings: A more uniform measurement of factor VIII inhibitors. Thromb Diath Haemorrh 1975; 34: Hay CR, Brown S, Collins PW et al. The diagnosis and management of factor VIII and IX inhibitors: a guideline from the United Kingdom Haemophilia Centre Doctors Organisation. Br J Haematol 2006; 133: Collins PW. Treatment of acquired hemophilia A. J Thromb Haemost 2007; 5: Lusher JM. Recombinant factor VIIa (NovoSeven) in the treatment of internal bleeding in patients with factor VIII and IX inhibitors. Haemostasis 1996; 26 Suppl 1: Scharrer I. Recombinant factor VIIa for patients with inhibitors to factor VIII or IX or factor VII deficiency. Haemophilia 1999; 5: Liebman HA, Chediak J, Fink KI et al. Activated recombinant human coagulation factor VII (rfviia) therapy for abdominal bleeding in patients with inhibitory antibodies to factor VIII. Am J Hematol 2000; 63: Kessler CM. New perspectives in hemophilia treatment. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program) 2005: Sallah S. Treatment of acquired haemophilia with factor eight inhibitor bypassing activity. Haemophilia 2004; 10: Franchini M, Gandini G, Di Paolantonio T, Mariani G. Acquired hemophilia A: a concise review. Am J Hematol 2005; 80: 55. LA PRAtICA EMOFILIA A ACQUISITA 17. Wiestner, A, Cho, HJ, Asch, AS et al. Rituximab in the treatment of acquired factor VIII inhibitors. Blood 2002; 100: Kain, S, Copeland, TS, Leahy, MF. Treatment of refractory autoimmune (acquired) haemophilia with anti- CD20 (rituximab). Br J Haematol 2002; 119: Stasi, R, Brunetti, M, Stipa, E, Amadori, S. Selective B-cell depletion with rituximab for the treatment of patients with acquired hemophilia. Blood 2004; 103: Oliveira, B, Arkfeld, DG, Weitz, IC et al. Successful rituximab therapy of acquired factor VIII inhibitor in a patient with rheumatoid arthritis. J Clin Rheumatol 2007; 13: Franchini, M. Rituximab in the treatment of adult acquired hemophilia A: a systematic review. Crit Rev Oncol Hematol 2007; vol. 63; 47: Sperr WR, Lechner K, Pabinger I. Rituximab for the treatment of acquired antibodies to factor VIII. Haematologica 2007; 92: Field JJ, Fenske TS, Blinder MA. Rituximab for the treatment of patients with very high-titre acquired factor VIII inhibitors refractory to conventional chemotherapy. Haemophilia 2007; 13: Franchini M, Veneri D, Lippi G, Stenner R. The efficacy of rituximab in the treatment of inhibitor-associated hemostatic disorders. Thromb Haemost 2006; 96: Onitilo AA, Skorupa A, Lal A et al. Rituximab in the treatment of acquired factor VIII inhibitors. Thromb Haemost 2006; 96: Berezne A, Stieltjes N, Le-Guern V et al. Rituximab alone or in association with corticosteroids in the treatment of acquired factor VIII inhibitors: report of two cases. Transfus Med 2006; 16: Stachnik JM. Rituximab in the treatment of acquired hemophilia. Ann Pharmacother 2006; 40: L emofilia A acquisita è un raro (1,3-1,5: abitanti/anno) disordine emorragico caratterizzato dalla comparsa di autoanticorpi anti-fattore VIII con deficit coagulativo e allungamento dell aptt. Dal punto di vista clinico la malattia si caratterizza per la presenza di sanguinamento di cute, tessuti molli, muscoli e mucose con possibile evoluzione catastrofica, tale da costituire un emergenza ematologica a elevata mortalità (dall 8% al 22%). Il disordine colpisce entrambi i sessi di qualsiasi età (media 64 anni); nella metà dei casi si tratta di forme idiopatiche, nell altra metà è nota l associazione con puerperio, patologie autoimmuni, tumori solidi, patologie linfoproliferative, patologie dermatologiche, farmaci, infezioni. La comparsa di vasti ematomi ed ecchimosi in un soggetto anziano, senza che si siano verificati traumi o siano noti difetti coagulativi, deve sempre far sospettare l emofilia acquisita. La terapia è di tipo emostatico con vasopressina o fattore VIII se l inibitore è presente a basso titolo, fattore VII attivato o concentrato di complesso protrombinico attivato se l inibitore è ad alto titolo. È indicato inoltre un trattamento immunosoppressivo in step successivi con prednisone, ciclofosfamide, Igev, rituximab, plasmaferesi. 8 Decidere in Medicina - Anno X n. 1 febbraio 2010