La carenza di ferro nell era dell epcidina

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1 IV Mediterraneo - VI Sessione NOVITÀ IN TEMA DI ANEMIE E METABOLISMO DEL FERRO (Prof.ssa Camaschella, Prof. Girelli, Prof.ssa Cappellini, Prof. Iannitto) La carenza di ferro nell era dell epcidina Rivisitare oggi la carenza di ferro o anemia sideropenica (IDA) è opportuno per tre motivi principali: 1. la scoperta dell epcidina 2. la scoperta dell eritroferrone, nuovo ormone regolatore che sopprime l epcidina (per ora confermato solo nel modello animale) 3. i recenti progressi sulle implicazioni prognostiche nell anemia dell anziano, in cui l incidenza è del 20-25% nei soggetti con età >75 anni e con le nuove possibilità terapeutiche E importante l applicazione clinica dell epcidina, responsabile della soppressione fisiologica dell assorbimento intestinale del ferro. L inibizione dell epcidina dovuta a una tripsinasi di membrana e a un difetto genetico dell enzima, sviluppa l anemia IRIDA, che è una patologia solitamente pediatrica anche se sono stati riscontrati casi anche in età adulta. La IDA è una condizione comune nella popolazione anziana a cui contribuiscono molti fattori, la diagnosi è difficile anche per la presenza di fattori come, per esempio, farmaci cardiovascolari (antitrombotici) o i PPI, che possono determinare anemia. In questi pazienti anche il trattamento è difficoltoso, ed è stato osservato recentemente che valori di emoglobina (Hb) di g/dl costituiscono un fattore prognostico indipendente di mortalità (Goodnough et al., 2014). La multimorbidità è il fattore principale per l instaurarsi di IDA, spesso correlata ad alterazioni a livello del tubo digerente, condizioni di microperdite o malassorbimento con diverse cause, ed è fondamentale, in presenza di IDA, la ricerca delle cause di IRIDA acquisita (Hershko & Camaschella, Blood 2014). La diagnosi non è facile; determinare livelli di ferritina nell anziano non è semplice perché tendono ad aumentare, quindi devono essere interpretati con cautela. 1

2 Anche il dosaggio dell epcidina totale non sempre riflette la sua componente attiva. Per quanto riguarda la terapia, quella orale è problematica a causa di politerapia e ridotto assorbimento; la terapia con somministrazione IV, che richiede dosi di 1 gr, presenta altri problemi ed è costosa. Tutti i farmaci disponibili hanno un guscio di carboidrati che contiene ferro, con stabilità variabile; i nuovi farmaci sono più stabili, consentono una dose maggiore in una singola somministrazione, quindi offrono una grande semplificazione. Il monitoraggio dei livelli di epcidina deve essere eseguito rispetto alla risposta della terapia orale (mancata riduzione dei livelli), e possono essere utili per orientare nella scelta per il paziente anziano. La flow chart riportata in figura mostra la possibilità, in uno scenario futuro, di dosare facilmente in clinica i livelli di epcidina per stabilire l eventuale necessità di passare alla terapia endovena. La complessità clinica delle emoglobinopatie nell adulto Le sindromi talassemiche sono condizioni cliniche che rappresentano un esempio di translazione dalla ricerca (studi molecolari) alla clinica. Queste condizioni cliniche sono state modificate sostanzialmente grazie alla comprensione dei meccansimi fisiopatologici, sulla base dei quali gli interventi terapeutici sono stati successivamente modulati nell arco degli ultimi 50 anni. Per le coorti nate dagli anni 70 in poi le curve di sopravvivenza sono andate progressivamente appiattendo, arrivando a coorti di anni d età, e questo risultato è stato ottenuto in tutti i paesi del mondo. 2

3 In un prossimo futuro, i pazienti con queste sindromi non ricorreranno più al centro di riferimento perché sono soggetti adulti che incontrano gli specialisti di Medicina Interna. In anni recenti è stata realizzata una nuova classificazione fenotipica di queste sindromi per agevolare le scelte iniziali quando un paziente talassemico giunge in una clinica senza esperienza clinica specifica. Nella manifestazione di queste sindromi esiste un contunuum: da un lato i soggetti carrier (eterozigoti) in genere asintomatici, che di solito non necessitano di transfusione, e dall altro lato pazienti che hanno bisogno di trasfusione per sopravvivere, definiti trasfusione-dipendenti (TDT). Tra questi due estremi esistono situazioni intermedie in cui i pazienti non sono trasfusionedipendenti che però possono richiedere transfusioni in determinati periodi (con cadenze trimestrali, semestrali, annuali). In questa situazione intermedia ci possono essere le forme classiche di beta talessemia minore, le forme E sempre più frequenti, o beta talassemia variante H. In una recente comunicazione della WHO nel 2012 le sindromi talassemiche sono state indicate come il più grande problema sanitario mondiale dei prossimi anni. Per quanto riguarda le complicanze che possono intervenire nel corso della vita dei pazienti con sindromi talassemiche, ne esistono per la maggior parte iron-related oltre a quelle correlate tipicamente alla malattia. Di particolare importanza sono le complicanze emergenti e riconosciute nelle forme di talassemia NTDT, sulle quali oggi è possibile intervenire. Infatti, oggi è raro che un paziente possa morire per sovraccarico di ferro, bensì sono soprattutto le malattie oncologiche (epatocarcinoma) ad avere il maggior impatto sulla mortalità di questi pazienti talassemici, e le patologie epatiche come l HCV rappresentano uno dei problemi gravi emergenti. 3

4 Lo scenario delle complicanze è stato modificato dai nuovi chelanti orali, che aumentano la compliance dei pazienti. Inoltre, l introduzione di tecniche di imaging a livello cardiaco (T2*) ha analogamente influito positivamente, consentendo di quantizzare il carico di ferro nel cuore, in base al quale eseguire la modulazione dei valori della ferrochelazione, migliorando la sopravvivenza dei pazienti. Per quanto riguarda la terapia, per 40 anni era disponibile solo il desferal (da somministrare con infusione per 8 ore al giorno, per tutta la vita), successivamente sono stati introdotti nuovi antichelanti orali come deferiprone e deferasirox. La farmacocinetica (emivita) e farmacodinamica sono caratteristiche che differenziano questi nuovi chelanti orali, in base alle quali deve essere rispettata l indicazione delle modalità delle somministrazioni giornaliere perché occorre ricordare che il processo della ferrochelazione è lento e progressivo. Come dimostrato nello studio di Pennel et al. (2013), è emerso che le complicanze compaiono e aumentano con l età, buona parte possono essere attribuibili all anemia cronica, e si riscontrano già dopo la prima parte della vita. E importante tener presente che queste condizioni, riconosciute per tempo, possono essere revertite. Inoltre, dal lavoro di Pennel è emerso che la ferritina non può essere un parametro efficace per stimare il sovraccarico di ferro nelle NTDT (valori di ferritina <500 o 1000) e questo aspetto potrebbe essere sottovalutato. Per concludere: La sopravvivenza dei pazienti affetti da sindromi talassemiche (TDT e NTDT) è significativamente aumentata nel corso degli anni La morbidità aumenta significativamente con l età L interessamento multiorgano e la pluriterapia richiedono competenze internistiche, che devono essere integrate alla conoscenza delle basi fisiopatologiche delle sindromi talassemiche L interazione medico/paziente/ infermiere è essenziale per un outcome clinico positivo L anemia spia di mielodisplasia: approccio diagnostico e terapia L importanza delle anemie è proporzionale alla loro sottovalutazione; infatti, queste patologie coinvolgono il 7% circa della popolazione ed essere anemico è un disvalore dal punto di vista della sopravvivenza, indipendentemente dalla causa. Riconoscere l anemia e la sua causa, attribuendone la giusta importanza, è un dovere primario; infatti, l anemia può essere spia di patologie ematologiche. 4

5 Anche le forme meno aggressive di mielodisplasie (MSD), che sono tumori maligni della cellula staminale, sia pur rare, che si presentano con una semplice riduzione dell emoglobina, comportano un impatto considerevole sulla sopravvivenza complessiva. Nella fascia d età >70 anni si ha il 7-8% d incidenza, quindi cresce all aumentare dell età. Nel 2006 si sono ridiscussi i limiti soglia di emoglobina (Hb); è stato osservato che nei pazienti anziani il valore di Hb deve essere considerato in base ai valori di Hb riscontrati negli esami degli anni precedenti (Butler et al., 2006). Valore normale di Emoglobina Beutler, E. et al. Blood 2006;107: Copyright 2006 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply. Negli anziani aumenta la probabilità di anemia, di mielodisplasie e delle forme di difficile classificazione o di mancata diagnosi in caso di anemia non spiegabili. In alcuni studi epidemiologici la prevalenza di anemia non spiegata era del 34-44%. La diagnosi di MDS è difficile perché rappresenta il più elusivo tra tutti i tumori del sangue, non ci sono valori di cut off per la diagnosi o segni istologici/morfologici specifici; forse solo il 50% dei pazienti ha un marker citogenetico definito che possa dare certezza della diagnosi. I criteri minimi individuati nella Consensus Conference del 2011 sono utili soprattutto perché indicano che occorre mantenere il sospetto clinico senza poter concludere per la diagnosi di MDS (Valente et al., 2011). Dopo aver escluso tutte le cause più frequenti in un paziente anziano, la causa va ricercata soprattutto in base a quattro parametri: lo stato del reticolocita (stadio maturativo dell eritrocita), la riduzione del MCV; inoltre, nelle MSD (che è un processo maturativo alterato) c è un eccesso di morte cellulare, quindi si libera LDH senza aumento della bilirubina (altri due parametri). La maturazione eritrocitaria dal proeritroblasto al reticolocita ~ LDH Bilirubina Reticolociti MCV Uno studio retrospettivo canadese condotto su 322 pazienti con anemia inspiegabile, ha indicato i criteri per renderla spiegabile a posteriore. I fattori che correlavano con MDS erano: età avanzata, 5

6 elevato MCV (>96 fl), RDW>14,5% (indice dell eterogeneicità della morfologia del globuli rossi) e LDH>ULN elevato (Buckstein R et al., 2008). In un altro studio dello stesso gruppo di ricerca è stato osservato che la presenza di questi valori ha raggiunto una specificità del 95% e un accuratezza del 70% (Rauw J Leuk Res 2011). Anche in base all algoritmo proposto dalla Mayo Clinic per la diagnosi di MSD è indicato l esame morfologico del sangue periferico (emocitometria), dei reticolociti e l MCV. Se il valore di MCV è normale allora è possibile che la malattia possa coinvolgere il rene. And reticulocyte!... Anemia in the elderly, When does it matter What can be done Steensma D, Mayo Clin Proc