Cancro colorettale ereditario: la sindrome di Lynch

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1 Cancro colorettale ereditario: la sindrome di ynch a sindrome di ynch (S) è una malattia ereditaria associata a mutazione a carico dei geni del mismatch repair. I pazienti affetti da tale sindrome hanno un aumentato rischio di sviluppare un cancro del colon retto e tumori extracolici multipli in età giovanile (dall età di anni), con carcinogenesi accelerata. identificazione dei pazienti affetti da tale patologia è necessaria per la definizione di adeguati programmi di sorveglianza clinica. Introduzione a sindrome di ynch (S) è una malattia ereditaria a trasmissione autosomica dominante, che determina la predisposizione a sviluppare un cancro del colon retto (CRC) (S I) e/o in altre sedi (S II) con un incidenza stimata del 2.8% -3.6% dei CRC ed una prevalenza di 1:500, 1:1000 (1-4). Nel 1966 ynch ha pubblicato il primo lavoro in cui descrive due famiglie con le caratteristiche della sindrome, definita anche Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer (HNPCC). Nel 1991 un gruppo internazionale di ricercatori ha stilato i Criteri di Amsterdam I per definire in quali pazienti sospettare la sindrome, successivamente modificati nel 1999, con l aggiunta dei tumori extracolici (tabella 1). Nel corso degli anni 90 è stata chiarita la patogenesi della sindrome, causata da una mutazione a carico dei geni del mismatch repair (principalmente MH1 ed MSH2, meno frequentemente MSH6, più raramente PMS2) che codificano per proteine coinvolte nell identificazione e riparazione degli errori di mismatch del DNA. Una mutazione a carico di questi geni determina un fenotipo di replicazione degli errori nella cellula, inizialmente definito RER, oggi, più propriamente, instabilità dei microsatelliti (MSI) (4,5). Circa Vittoria Stigliano upe Sanchez-Mete U.O. Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva Istituto Nazionale Tumori Regina Elena di Roma R il 40% dei casi di famiglie con criteri di Amsterdam positivi non presenta fenotipo MSI sul tessuto tumorale, ed è definito stabile (MSS) all analisi dei microsatelliti. Secondo recenti linee guida, queste forme familiari sono oggi classificate Familial Colorectal Cancer Type X. Si riserva la definizione di S solo ai soggetti portatori di mutazione germinale a carico dei geni del MMR (4-6). tab. 1: criteri di Amsterdam II (1999) (6) Almeno 3 familiari con CRC o cancri nello spettro della S (endometrio, piccolo intestino, uretere, pelvi renale) Ciascun familiare deve essere di I grado rispetto agli altri due Almeno due generazioni successive devono essere affette Almeno un tumore deve essere diagnosticato prima dei 50 anni Se presenti CRC la FAP deve essere esclusa 263

2 264 Vittoria Stigliano et al > a sindrome di ynch Identificazione dei soggetti a rischio e diagnosi Dalla definizione dei criteri di Amsterdam sono state messe a punto varie metodologie di screening clinico e molecolare per identificare e selezionare i soggetti da sottoporre a test genetico in termini di un ottimale costo-efficacia. Il sospetto diagnostico di S sorge nel caso di pazienti affetti da CRC in età giovanile (<50 anni) e/o con storia familiare positiva oppure in pazienti con cancri primitivi multipli del colon e/o altri organi nello spettro della sindrome (1,4). Nel 1997 un gruppo di ricercatori ha messo a punto i Criteri di Bethesda, successivamente revisionati e modificati nel 2004 (tabella 2), utilizzati per identificare i tab. 2: criteri di Bethesda modificati (2004) (6) 1. Soggetto affetto da CRC di età < 50 anni 2. Presenza di CRC o altri tumori associati alla S (endometrio, stomaco, ovaio, pancreas, uretere, pelvi renale, vie biliari, cervello, piccolo intestino, adenomi ghiandole sebacee, cheratoacantomi), sincroni e/o metacroni, indipendentemente dall età 3. CRC con fenotipo MSI-H diagnosticato in soggetto di età < 60 anni 4. Paziente con CRC ed un parente di I grado con tumori associati alla S, con uno dei cancri diagnosticati in età < 50 anni 5. Paziente con CRC con due o più parenti di I grado con tumori associati alla S, indipendentemente dall età pazienti da sottoporre ad analisi dell instabilità dei microsatelliti su tessuto tumorale. Tali criteri, sebbene abbiano un alta sensibilità (fino al 94%), non sono sufficientemente specifici (fino al 51%) per garantire un adeguata selezione. I criteri di Amsterdam II viceversa hanno un alta specificità (fino al 98%) ma bassa sensibilità (fino al 65%) (4,6-8). In considerazione dei limiti diagnostici di tali criteri, sono stati recentemente messi a punto dei modelli predittivi che permettono di calcolare la probabilità di un determinato paziente di essere portatore di una mutazione a carico dei geni del MMR. Ad oggi sono stati messi a punto 5 modelli principali: il eiden, l MMR predict, il PREMM 1,2 l MMRpro ed il modello AIFEG. Un recente studio canadese (7) ha per la prima volta messo a confronto i primi 4 dei suddetti 5 modelli su 725 pazienti consecutivi con diagnosi di CRC in età <75 anni, indipendentemente dal rischio familiare. I risultati sono stati corretti per la dimensione di ciascuna delle famiglie esaminate, in considerazione del fatto che le famiglie più ampie e informative possono avere una stima del rischio più elevata. Il test con la migliore performance è risultato l MMR predict (sensibilità 94%, specificità 91%). Infatti, in questo studio la stima dei pazienti da sottoporre a indagine genetica valutata con MMR predict, rispetto alla valutazione con i criteri di Bethesda, si è ridotta dal 50% all 11%, con un notevole abbattimento dei costi e tempi di diagnosi. Il limite di questi modelli è che forniscono bassi valori di rischio per i portatori di mutazioni a carico dei geni MSH6 e PMS2. o screening basato sull anamnesi (Criteri di Amsterdam e Bethesda, modelli predittivi) permette di selezionare i pazienti da sottoporre a screening tissutale per identificare quelli a cui effettuare il test genetico (più indaginoso e costoso). I test di screening molecolare su tessuto ricercano due caratteristiche tipiche della sindrome, determinate dalla mutazione dei geni del MMR, con metodiche semplici e a basso costo: l analisi dell instabilità dei microsatelliti (MSI) e la ricerca della perdita di espressione della proteina corrispondente al gene mutato mediante l analisi immunoistochimica (IHC) (5). In un recente studio Hampel e De la Chapelle (9), hanno esaminato 550 soggetti consecutivi affetti da CRC indipendentemente dal rischio familiare e li hanno sottoposti a screening molecolare su tessuto (IHC e MSI). I risultati dello studio dimostrano l utilità di questi test nell identificare la S anche in soggetti a rischio intermedio per CRC, infatti il 3.8% dei pazienti con CRC esaminati, è risultato portatore di mutazione a carico di un gene del MMR, il 100% dei tumori di pazienti portatori di mutazione è risultato MSI-H (oltre il 30% di instabilità nei marcatori esaminati) e nel 94% dei casi il gene mutato era stato correttamente identificato dall analisi immunoistochimica. Da rilevare che, se fossero stati utilizzati i Criteri di Bethesda per selezionare i pazienti, il 28% dei casi di S non sarebbe stato diagnosticato. A tutt oggi non vi è consenso sull utilità di proporre i test di screening tissutali a tutti i pazienti operati per CRC. Nella pratica clinica i modelli predittivi dovrebbero essere utilizzati come test di pre-screening sui pazienti affetti da CRC per selezionare quelli da sottoporre a test molecolare tissutale, indipendentemente dall età e dal rischio familiare. Solo i pazienti con analisi molecolare suggestiva per S (MSI H ed alterata espressione delle proteine del MMR su tessuto) dovrebbero essere sottoposti al test genetico, con un notevole abbattimento di costi e riduzione dei tempi di diagnosi.

3 Programmi di sorveglianza Sorveglianza per il cancro del colon Nei soggetti portatori di mutazione a carico dei geni del MMR, il rischio lifetime di sviluppare un cancro del colon retto (CRC) è stato stimato essere fino all 80% vs il 5% della popolazione generale (tabella 3). Tali soggetti devono pertanto essere sottoposti ad una sorveglianza endoscopica intensiva. Una recente consensus (5) sul management clinico della S, sottolinea l efficacia della sorveglianza endoscopica che, come dimostrato in numerosi trials, determina una significativa riduzione del rischio e della mortalità per CRC. Studi osservazionali (10,11) hanno dimostrato l insorgenza di cancri intervallari a 2 anni dopo una precedente pancolonscopia negativa, pertanto le linee guida correnti hanno ridotto l intervallo di sorveglianza ad 1-2 anni. In particolare, quelle del NCCN (National Comprehensive Cancer Network) del 2010 indicano di effettuare, nei soggetti portatori di mutazione a carico dei geni del MMR, una colonscopia ogni 1-2 anni dall età di anni o 10 anni prima del caso più giovane in famiglia (12). Ad oggi non è ancora chiaro in quali soggetti effettuare una colonscopia ogni anno invece che ogni due. Negli ultimi due anni tre importanti studi hanno riconsiderato la problematica. A tal proposito, Vasen et al (13) in un recentissimo studio hanno selezionato dal registro tumori ereditari dei Paesi Bassi, tutti i pazienti con criteri di Amsterdam II positivi e li hanno divisi in due gruppi, pazienti affetti da S e pazienti con CRC familiare di tipo X e sottoposti a colonscopia ogni 2 anni. Il 4,4% dei soggetti con S ha presentato un CRC (90% Dukes A o B, 62% nel colon destro) vs l 1,7% dei pazienti con CRC familiare di tipo X. È stato inoltre evidenziato un trend di rischio aumentato, non statisticamente significativo, nei soggetti tab. 3: rischio di cancro fino all età di 70 anni nei soggetti con HNPCC confrontati con la popolazione generale* Cancro Rischio popolazione generale Rischio con età >40 anni e mutazione a carico dei geni MH1 o MSH2. Engel C et al (14) sostengono invece la necessità di effettuare una colonscopia di sorveglianza annuale in soggetti con S ed evidenziano una frequenza di CRC a 1 anno dell 1.8%. Gli autori non hanno riscontrato differenze significative in relazione al gene mutato ma, come atteso, hanno evidenziato un aumento del rischio legato all età, sia in soggetti con S e pregresso CRC sia in soggetti mutati senza pregresso CRC. Da rilevare che lo studio è limitato dal breve periodo di follow-up considerato (48 mesi). Al momento attuale non c è consensus se effettuare una sorveglianza annuale o biennale. In tutti i pazienti devono essere considerati i seguenti fattori: la compliance, l età, la mutazione associata alla sindrome e, ovviamente, la presenza di adenomi intervallari. Sorveglianza per tumori extracolici Il rischio lifetime di sviluppare tumori extracolici nei soggetti portatori di mutazione è stimato essere circa il 37.5% (15). Organi bersaglio individuati sono l endometrio, l ovaio, l urotelio, lo stomaco il piccolo intestino, il cervello, il tratto bilio-pancreatico (tabella 3). Nella popolazione generale il rischio di sviluppare un tumore in tali organi è stimato essere molto basso (<1%-2,7%). Studi precedenti hanno riportato un rischio cumulativo per tumori extracolici maggiore nei soggetti portatori di mutazione MSH2 vs MH1 e delle donne rispetto agli uomini (15). endometrio è risultato l organo più colpito con un rischio di cancro stimato del 20-60% che aumenta fino al 71% dei casi nelle portatrici di mutazione a carico del gene MSH6. Il rischio per cancro dell ovaio sembra essere più basso (9-12%). a sorveglianza ginecologica è stata ormai standardizzata dalle linee guida internazionali (12) e prevede un videat ginecologico ed un ecografia trans vaginale con prelievo endometriale (endocyte) ogni anno, sebbene HNPCC (S) Età media diagnosi Colon 5.9% 80% 44 anni Endometrio 2.7% 20-60% 46 anni Stomaco < 1% 11-19% 56 anni Ovaio 1.6% 9-12% 42.5 anni Fegato e vie biliari < 1% 2-7% Non riportato Vie urinarie < 1% 4-5% 55 anni Piccolo intestino < 1% 1-4% 49 anni Cervello < 1% 1-3% 50 anni * da Kohlmann W, Gruber SB. HNPCC. In GeneReviews. ad oggi non ne sia stata dimostrata l efficacia in termini di migliore sopravvivenza (15,16). Il cancro dell urotelio è stimato essere fino al 28% dei casi e la sorveglianza annuale mediante esame chimico, citologico delle urine associato o meno ad ecografia addominale è fortemente consigliata (15,16). Il rischio lifetime di cancro gastrico è 265

4 riportato dal 1.6% al 19% dei casi, con alta incidenza nei paesi asiatici (15,17). Recenti studi (17,18) hanno dimostrato che il cancro gastrico associato alla S è di tipo intestinale, MSI-H e non esprime all IHC il gene del MMR corrispondente alla mutazione germinale. e linee guida internazionali (12) sono sempre più concordi nell effettuare una gastroscopia ogni 1-3 anni nei soggetti portatori di mutazione. Non c è ancora consenso invece sulla sorveglianza del piccolo intestino, sebbene recenti studi riportino un rischio di cancro lifetime del 2,5%-7,2% (15,19,20). Negli ultimi anni, studi prospettici di confronto tra metodiche radiologiche hanno dimostrato la validità delle videocapsula endoscopica nella sorveglianza del piccolo intestino in pazienti affetti da poliposi familiare (adenomatosa e amartomatosa) seguita dall enteroscopia in casi selezionati (21,22). Per stabilire la validità in termini di costo-efficacia della sorveglianza del tenue nella S sono però necessari ulteriori studi. Il rischio lifetime di cancro del pancreas è ancora dubbio. Due recenti studi (23,24), riportano un rischio lifetime fino al 4% (vs 0,5% nella popolazione generale), con rischio relativo elevato tra i 20 ed i 40 anni. a diagnosi precoce del cancro del pancreas rappresenta ancora oggi un obbiettivo difficile da raggiungere. Numerose tecniche di imaging radiologiche sono state valutate nel corso degli anni, con sensibilità variabili: ecografia addome 67%; TC 77%; PET TC 90-95%; ecoendoscopia (EUS) 99%; RMN 87.5% con incremento dell accuratezza diagnostica fino al 90% nella colangio-rmn. Ad oggi l EUS sembra essere la metodica con maggiore sensibilità e specificità rispetto ad altre ed ha il vantaggio di avere un alto valore predittivo negativo, che raggiunge quasi il 100% (24). Maeda et al in un recente lavoro (25), confrontano i due tipi di intervento chirurgico tra pazienti con CRC e S e riportano le differenze nella sopravvivenza e nella qualità di vita. Tale studio dimostra che, nei pazienti giovani, sopravvivenza e qualità di vita sono approssimativamente equivalenti nei due tipi di intervento, mentre, nei pazienti di età >50 anni la colectomia segmentaria diventa l intervento di prima scelta. In entrambi i casi il paziente dovrà essere sottoposto ad un follow-up intensivo. Studi effettuati nello stesso anno (1,26,27) confermano tali raccomandazioni e suggeriscono, inoltre, di considerare nelle donne affette da S, la possibilità di effettuare un isterectomia totale profilattica dopo la decisione di non avere ulteriori gravidanze. Chemioprevenzione Vari studi sono stati pubblicati sulla chemioprevenzione nel CRC. Tra i vari farmaci utilizzati, l aspirina ed i suoi analoghi (inibitori della COX-2) sembrano avere la migliore efficacia, determinando una possibile riduzione del rischio di sviluppare adenomi o cancro colorettale. Burn, nel 2008, ha pubblicato lo studio CAPP2 (28) sulla chemioprevenzione con aspirina (600 mg/ die) e amidi resistenti (30 g/die) in 937 pazienti affetti da S. analisi post-trial (3), dopo 10 anni di followup, ha evidenziato una riduzione significativa dell incidenza di nuovi CRC e tumori dell endometrio. I dati di tale studio, sicuramente a tutt oggi l unico valido sull argomento, indicano la possibilità di un nuovo e preventivo approccio nella S. 266 Vittoria Stigliano et al > a sindrome di ynch Trattamento chirurgico a decisione riguardante il trattamento chirurgico da offrire ai pazienti con CRC e S è difficile. In tali pazienti il rischio di sviluppare un CRC metacrono è alto per cui nella scelta della strategia chirurgica i trattamenti proposti sono la resezione segmentaria del colon o la colectomia totale con ileo-retto-anastomosi. Quest ultima è stata proposta come trattamento di scelta, in quanto un estesa colectomia potrebbe ridurre il rischio di cancri metacroni. Nel confrontare tali metodiche è necessario considerare, oltre la sopravvivenza anche la qualità di vita del paziente. Infatti, i pazienti sottoposti a colectomia totale possono presentare 5 o più scariche diarroiche durante il giorno e nel 30% dei casi si associa incontinenza diurna o notturna. Dopo una colectomia segmentaria vi sono invece minime variazioni dell alvo (25,26). Sopravvivenza I pazienti con CRC affetti da S sembrerebbero avere una migliore prognosi rispetto ai CRC sporadici. In passato sono stati pubblicati numerosi studi contraddittori sulla sopravvivenza nei soggetti affetti da tale sindrome, ma due recenti studi italiani (29,30) sul confronto tra pazienti operati per CRC con o senza S, sembrano confermare tale dato. Questa differenza è dovuta a caratteristiche peculiari della neoplasia: l instabilità dei microsatelliti, che determina una riduzione dell espressione dell endothelial growth factor e quindi della densità microvascolare con una bassa tendenza a sviluppare metastasi a distanza e un difetto del MMR che, verosimilmente provoca l accumulo di mutazioni nei geni necessari alla sopravvivenza della cellula neoplastica riducendone la vitalità. Tale ipotesi riportata nel lavoro di Russo et al (30) dovrà essere confermata in futuro da ulteriori studi.

5 Corrispondenza Vittoria Stigliano U.O. Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva Istituto Nazionale Tumori Regina Elena Via Elio Chianesi, Roma Tel Fax stigliano@ifo.it Bibliografia 1. Jasperson KW, Tohy TM, Neklason DW et al. Hereditary and familial colon cancer. Gastroenterology 2010;138: Rahner N, Steinke V, Schlegelberger B et al. Clinical utility gene card for: ynch syndrome (MH1, MSH2, MSH6, PMS2). European Journal of Human Genetics (2010) advance online publication, 27 January Boland CR, Shike M. Report from the Jerusalem Workshop on ynch syndrome-hereditary non polyposis colorectal cancer. Gastroenterology 2010;138:2197.e e7. 4. ynch HT, ynch PM, anspa SJ et al. Review of the ynch syndrome: history, molecular genetics, screening, differential diagnosis and medico-legal ramifications. Clin Genet 2009;76: Boland CR, Ajay G. Microsatellite instability in colorectal cancer. Gastroenterology 2010;138: Vasen HFA, Möslein G, Alonso A et al. Guidelines for the clinical management of ynch syndrome (HNPCC) J. Med. Genet. published online 30 Mar Green RC, Parfrey PS, Woods MO et al. Prediction of ynch syndrome in consecutive patients with colorectal cancer. J Natl Cancer Inst 2009;101: Barrow E, Alduaji W, Robinson et al. Colorectal cancer in HNPCC: cumulative lifetime incidence, survival and tumour distribution. A report of 121 families with proven mutation. Clin Genet 2008;74: Hampel H, Frankel W, Martin E et al. Feasibility of screening for ynch syndrome among patients with colorectal cancer. J Clin Oncol : Vasen HF, Nagengast FM, Khan PM et al. Interval cancers in Hereditary non-polyposis colorectal cancer (ynch syndrome). ancet 1995;345: Mecklin JP, Aarnio M, aara E et al. Development of colorectal tumours in colonoscopic surveillance in ynch syndrome. Gastroenterology 2007;133: National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Practice Guidelines in Oncology_ ynch Syndrome, version Online at Vasen HF, Abdirahman M, Brohet R et al. One to 2-year surveillance intervals reduce risk of colorectal cancer in families with ynch syndrome. Gastroenterology 2010;138: Engel C, Rahner N, Schulmann K et al. efficacy of annual colonoscopic surveillance in individuals with hereditary non polyposis colorectal Cancer. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8: Barrow E, Robinson, Alduaji W et al. Cumulative lifetime incidence of exracolonic cancers in ynch syndrome: a report of 121 families with proven mutation. Clin Genet 2009;75: Koornstra JJ, Mourits MJE, Sijmons RH et al. Agement of extracolonic tumours in patients with ynch syndrome. ancet Oncol 2009;10: Gylling A, Abdel-Rahman WM, Juhola M et al. Is gastric cancer part of the tumour spectrum of Hereditary Non-polyposis colorectal cancer? A molecular genetic study. Gut 2007;56: Capelle G, Van Grieken NCT, ingsma HF et al. Risk and epidemiological time trends of gastric cancer in ynch syndrome carriers in the Netherlands. Gastroenterology 2010;138: Ten Kate G, Kleibeuker JH, Nagengast FM et al. Is surveillance of the small bowel indicated for ynch syndrome families? Gut 2007;56; Koornstra JJ, Kleibeuker JH, Vasen HF. Small-bowel cancer in ynch syndrome: is it time for surveillance? ancet Oncol 2008 Sep;9(9): Günther U, Bojarski C, Buhr HJ et al. Capsule endoscopy in smallbowel surveillance of patients with hereditary polyposis syndromes. Int J Colorectal Dis Jun Schulmann K, Hollerbach S, Kraus K et al. Feasibility and diagnostic utility of video capsule endoscopy for the detection of small bowel polyps in patients with hereditary polyposis syndromes. Am J Gastroenterol Jan;100(1): Kastrinos F, Mukherjee B, Tayob N et al. risk of pancreatic cancer in families with ynch syndrome. JAMA 2009;302(16): Saftoiu A, Vilmann P. Role of endoscopic ultrasound in the diagnosis and staging of pancreatic cancer. J Clin Ultrasound 2009Jan;37(1): Maeda T, Cannom RR, Beart Jr RW et al. Decision model of segmental compared with total abdominal colectomy for colon cancer in Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer. J Clin Oncol ; Natarajan N, Watson P, Silva-opez E et al. Comparison of extended colectomy and limited resection in patients with ynch syndrome. Dis Colon Rectum 2010;53 (1): Baglietto, indor NM, Dowty JG et al. Risks of ynch syndrome cancers for MSH6 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 2010;102: Burn J, Bishop T, Mecklin JP et al. Effect of aspirin or resistant starch on colorectal neoplasia in the ynch syndrome. N Engl Med 2008;359: Stigliano V, Assisi D, Cosimelli M et al. Survival of Hereditary non polyposis colorectal cancer patients compared with sporadic colorectal cancer patients. J Exp Clin Cancer Res 2008;27: Russo A, Sala P, Alberici P et al. Prognostic relevance of MH1 and MSH2 mutations in hereditary non-polyposis colorectal cancer patients. Tumori 2009;95: