Sindromi neoplastiche ereditarie del tratto gastroenterico

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1 LA DIAGNOSI PRECOCE DELLE LESIONI NEOPLASTICHE DEL TRATTO DIGESTIVO SUPERIORE ED INFERIORE SABATO 12 NOVEMBRE 2016 Sindromi neoplastiche ereditarie del tratto gastroenterico Dr. Gabriele Lami Responsabile del Servizio di Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva Centro Diagnostico Pubblica Assistenza di Signa

2 I tumori gastrointestinali rappresentano una della maggiori cause di morte nei Paesi Occidentali. Una elevata percentuale di questi pazienti ha una familiarità per la neoplasia

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4 } 5-10%

5 Negli ultimi anni gli avanzamenti nelle tecniche di genomica e l'espansione dei registri dei tumori familiari hanno favorito la scoperta di numerosi geni in cui delle mutazioni germinali predispongono l'individuo allo sviluppo dei tumori caratteristici della specifica sindrome. E il numero è destinato a crescere... Gene Disease Association or Cancer Risk Gene Disease Association or Cancer Risk MLH1 Lynch SMAD4 Juvenile Polyposis MSH2 Lynch BMPR1A Juvenile Polyposis MSH6 PMS2 EPCAM APC MUTYH Lynch Lynch Lynch FAP, Turcot MAP POLE POLD1 GALNT12 GREM1 Colon, endometrial cancer Colon cancer Colon cancer Polyposis Mixed CDH1 HDGC NTHL1 Colon PTEN Cowden STK11 Peutz-Jeghers

6 Identificare questi pazienti vuol dire sconvolgere completamente la loro vita, ma anche quella dei loro familiari. Uno sconvolgimento che, se ben gestito, porterà però dei benefici a tutti. Approccio sistematico che integri la storia personale e familiare e la caratterizzazione molecolare del tumore o dei polipi

7 OBIETTIVI DEL MEDICO - Riconoscere i caratteri suggestivi di una sindrome neoplastica ereditaria. - Distinguere tra le varie sindromi neoplastiche ereditarie, basandosi anche sulla storia familiare. - Avere familiarità con la gestione della specifica sindrome, sia per il singolo paziente che per i parenti

8 QUANDO SOSPETTARE - Insorgenza precoce - Malattia multifocale - Multipli tumori primitivi in un unico individuo - Aggregazione di cancri in famiglia - Più generazioni affette da determinate tipologie di cancro - Forme rare di cancro - Lesioni preneoplastiche

9 - Quanti familiari affetti e quanti no - Quali tumori - Quante generazioni - Linea paterna e/o materna - Deceduti e in vita STORIA FAMILIARE ATTENZIONE - La storia familiare è dinamica - Nessuna storia familiare è diverso da storia familiare negativa - Non sempre si hanno neoplasie nei parenti

10 CONSULENZA GENETICA Syngal S, ACG Clinical Guideline, Am J Gastroenterol 2015

11 CANCRO GASTRICO EREDITARIO 10% aggregazione familiare 1-3% dei cancri gastrici - Nel contesto di altre sindromi ereditarie: Sindrome di Lynch, FAP, MAP, Poliposi Giovanile, Sindrome di Peutz-Jeghers, Li Fraumeni - Cancro Gastrico Diffuso Ereditario Seevaratnam R, Gastric Cancer 2012

12 CANCRO GASTRICO DIFFUSO EREDITARIO CDH-1 (CTNNA1, MAP3K6, INSR, FBXO24, DOT1L) Autosomica Dominante Età media: anni Rischio a 80 aa: M 67% F 83% Neoplasie associate: Mammella (lobulare; F 39%) Colon (anello con castone) Pharoah PD, Gastroenterology 2001 Brooks-Wilson AR, J Med Genet 2004

13 CGDE CRITERI CLINICI - 2 casi di CGD, di cui 1 < 50 aa - 3 casi di CGD in parenti di I o II grado, a qualunque età - 1 caso di CGD < 40 aa - storia personale o familiare di CGD e K mammella lobulare, 1 dei quali insorto < 50 aa Seevaratnam R, Gastric Cancer 2012

14 CGDE SORVEGLIANZA COSA QUANDO INTERVALLI EGDS + 30 biopsie ERADICAZIONE HP (considerare gastrectomia) 5-10 aa del caso più giovane 6-12 mesi VISITA SENOLOGICA MAMMOGRAFIA ECO MAMMARIA 35 aa 6 mesi 1 aa 1 aa COLONSCOPIA 40 aa (se K in famiglia) 5 aa CROMOENDOSCOPIA? EUS? Brooks-Wilson AR, J Med Genet 2004 Caldas C, J Med Genet 1999

15 SINDROMI NON POLIPOSICHE -Sindrome di Lynch -Cancro colo-rettale familiare tipo X SINDROMI POLIPOSICHE POLIPOSI ADENOMATOSE -Poliposi Adenomatosa Familiare Classica e Attenuata -Poliposi Adenomatosa associate al gene MUTYH -Poliposi Adenomatosa a trasmissione AD legata al gene POLE -Poliposi Adenomatosa a trasmissione AR legata al gene NHTL1 POLIPOSI A ISTOLOGIA VARIABILE -Poliposi Giovanile -Sindrome di Peutz-Jeghers -Sindrome di Cowden -Sindrome Ereditaria Poliposica Mista -Poliposi Serrata

16 3% delle neoplasie coliche Incidenza SINDROME DI LYNCH 1:1000 1:370 Hampel et al Cancer prevention research, 2011 Miss Match Repair (MLH1; MSH2; MSH6; PMS2); EPCAM Autosomica Dominante Giardiello FM, Am J Gastroenterol 2014

17 SINDROME DI LYNCH Età media: (MLH1, MSH2, EPCAM) (MSH6 e PMS2) Rischio a 70 aa: 40-80% (MLH1, MSH2, EPCAM) 30% (MSH6) 15-20% (PMS2) Neoplasie associate: Endometrio (14-70%; aa) (rischio a 70 aa %) Ovaio (3,4-22% ; aa) Rene e Uretere (0,2-25%; aa ) Mammella (11,5-18%; aa) Stomaco (0,2-13%; aa) Piccolo intestino (0,4-12%; aa) Fegato e vie biliari (0,1-4%; aa) SNC (1,2-3,7%; aa) Prostata (9-30%; 60 aa) Bonadona V, JAMA 2011 Senter L,Gastroenterology 2008 Pancreas (0,4-3,7%; aa)

18 SINDROME DI LYNCH Polipi adenomatosi Colon prossimale Sessili o piatti (cromoendoscopia) Numero < 10 (non poliposica) Sequenza adenoma-carcinoma accelerata (35 mesi Vs anni) Cancro metacrono nel 30-40% dei casi Edelstein DL, Clin Gastroenterol Hepatol 2011

19 LYNCH - TERMINOLOGIA Cancro colorettale ereditario non poliposico (HNPCC) Pazienti che soddisfano i criteri di Amsterdam I o II Sindrome di Lynch Pazienti con mutazioni germinali nei geni MMR o EPCAM Sindrome tipo Lynch Pazienti che hanno test tumorali positivi per MSI e/o all IHC ma senza mutazioni germinali Cancro colorettale familiare tipo X Pazienti che soddisfano i criteri di Amsterdam I ma hanno test tumorali negativi per MSI e all IHC

20 LYNCH CRITERI CLINICI CRITERI DI AMSTERDAM II 3 parenti con cancro associato a SL (colon-retto, endometrio, tenue, uretere, renale-pelvico): - Uno deve essere parente di primo grado degli altri due - Almeno due generazioni successive devono essere affette - Almeno un parente con cancro associato a SL prima di 50 aa - Deve essere esclusa FAP nei casi di cancro del colon - I tumori devono essere verificati in qualsiasi momento NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology

21 LYNCH CRITERI CLINICI LINEE GUIDA DI BETHESDA PER TEST MSI E IHC Diagnosi di CCR prima di 50 aa Presenza di tumori sincroni o metacroni CR o altri LS-associati CCR con MSI-H in paziente con età inferiore a 60 aa CCR diagnosticato in paziente con 1 o più parenti di 1 grado con tumore LS-associato, 3 con tumore prima dei 50 aa CCR diagnosticato in paziente con 2 o più parenti di 1 o 2 grado con un tumore LS-associato NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology

22 LYNCH CRITERI CLINICI COLORECTAL CANCER RISK ASSESSMENT TOOL 1. Ha un parente di 1 grado con uno dei seguenti tumori diagnosticati prima dei 50 aa? Cancro colo-rettale Cancro dell utero, ovaio, stomaco, tenue, vie urinarie, vie biliari, pancreas o encefalo 2. Ha una delle seguenti condizioni diagnosticate prima dei 50 aa? Cancro colo-rettale Polipi colo-rettali 3. Ha 3 o più parenti con una storia di cancro colo-rettale? Kastrinos F,Am J Gastroenterol 2009

23 LYNCH CRITERI CLINICI CRITERI DI AMSTERDAM - 50% BETHESDA - 30% EGAPP IHC ± MSI nei CCR < 70 aa IHC ± MSI nei CE< 70 aa Evaluation of Genomic Applications in Practice and Prevention (EGAPP) Working Group, Genet Med 2009

24 LYNCH SORVEGLIANZA COSA QUANDO INTERVALLI COLONSCOPIA (cromoendoscopia) aa (MSH1, MLH2, EPCAM) aa (MSH6) aa (PMS2) 1-2 aa VISITA GINECOLOGICA + ECO-TV (considerare isteroannessiectomia bilaterale) aa 1 aa EGDS + HP (cromoendoscopia) aa 3 aa CITOLOGIA URINARIA + ECOADDOME INFERIORE aa 1 aa

25 POLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIARE APC; 1% neoplasie coliche; 30% mutazioni de novo Varianti: Sindrome di Gardner (osteomi, anomalie dentarie, tumori mesenchimali, desmoidi, CHRPE, tumori tiroidei) e Sindrome di Turcot (medulloblastoma) Incidenza: 1:8300 Autosomica Dominante >100 polipi adenomatosi colon (>sx), duodeno e ampolla (100%), stromaco (50%) Associazione genotipo-fenotipo Groves C, Am J Pathol 2002

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27 Rischio a 60 aa: 100% FAP Età insorgenza polipi: 16 aa Età media insorgenza K colon: 39 aa Neoplasie associate: Duodeno (5-12%; aa) (rischio a 70 aa %) Tiroide (2%; aa) Stomaco (1%; 49 aa) SNC (1-2%; aa ) Epatoblastoma (1-2%; 0-5 aa ) Latchford AR, Clin Gastroenterol Hepatol 2009 Aretz S, Eur J Hum Genet 2004

28 FAP ATTENUATA (AFAP) APC; Autosomica Dominante polipi adenomatosi del colon (> dx) Rischio a 80 aa: 70% Età media insorgenza K colon: 58 aa POLIPOSI ADENOMATOSA ASSOCIATA AL GENE MUTYH (MAP) MUTYH; Autosomica Recessiva Burt RW, Gastroenterology ,5% delle poliposi > 100 polipi e 40% < 100 polipi APC negative Età media insorgenza K colon: 48 aa Nielsen M, Crit Rev Oncol Hematol 2011

29 FAP/AFAP/MAP - CRITERI CLINICI Pazienti che hanno una storia personale di oltre 10 polipi adenomatosi Pazienti con storia familiare di una delle sindromi poliposiche adenomatose Pazienti con storia di adenoma e una delle manifestazioni extracoliche Vasen HF, Gut 2008

30 FAP SORVEGLIANZA COSA QUANDO INTERVALLI SIGMOIDOSCOPIA COLONSCOPIA 10 fino a 18 aa 18 aa 1-2 aa EGDS + DUODENOSCOPIA LATERALE + HP aa 6 mesi-4 aa ECO TIROIDE 16 aa 1 aa PALPAZIONE ADDOME TC/RMN Dopo colectomia 1 aa 1-3 aa (se neg 3-5 aa) Vasen HF, Gut 2008 Heiskanen I, Scand J Gastroenterol 2000

31 AFAP/MAP SORVEGLIANZA COSA QUANDO INTERVALLI COLONSCOPIA aa 1-2 aa EGDS + DUODENOSCOPIA LATERALE + HP aa 6 mesi-5 aa ECO TIROIDE 16 aa 1 aa Vasen HF, Gut 2008

32 CHIRURGIA FAP Colectomia profilattica: aa Chirurgia precoce: Displasia di alto grado Polipi > 10 mm Sintomi Incremento numerico dei polipi Ileo-retto anastomosi: < 1000 polipi < 20 polipi rettali ileo-pouch-ano anastomosi: > 1000 polipi > 20 polipi rettali Galiatsatos P, Am J Gastroenterol 2006

33 SINDROME DI PEUTZ-JEGHERS STK11; 25% mutazioni de novo Incidenza: 1:8300 1: Autosomica Dominante Multipli polipi amartomatosi del piccolo intestino (98%), colon e stomaco (24%), pigmentazione puntiforme carico della mucosa orale e della cute peribuccale, dita delle mani e dei piedi. Rari amartomi anche a livello della colecisti, uretere, polmoni, vescica Schreibman IR, Am J Gastroenterol 2005

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35 SINDROME DI PEUTZ-JEGHERS Rischio a 70 aa: 39% Età insorgenza K colon: anni Neoplasie associate: Mammella (54%) (rischio a 70 aa %) Ovaio (21%) Pancreas(36%) Stomaco (29%) Piccolo Intestino (13%) Cervice (10%) Utero (9%) Testicolo (9%) Lim W, Gastroenterology 2004

36 PJS - CRITERI CLINICI - 2 polipi amartomatosi del tratto GI - 1 polipo amartomatoso GI in paziente con tipica pigmentazione muco-cutanea - Pazienti con polipo amartomatoso e almeno 1 parente con diagnosi di PJ - Pazienti con pigmentazione mucocutanea e almeno 1 parente con diagnosi di PJ Beggs AD, Gut 2010

37 PJS SORVEGLIANZA COSA QUANDO INTERVALLI COLONSCOPIA 8, 18 aa 3 aa EGDS 8, 18 aa 3 aa VCE (enteroscopia) 8, 18 aa 3 aa EUS/MRI+MRCP 30 aa 1-2 aa VISITA SENOLOGICA MAMMOGRAFIA ECO MAMMARIA 18 aa 25 aa 25 aa 1 aa VISITA GINECOLOGICA ECO-TV 25 aa 1 aa PAP TEST 25 aa 1 aa PALPAZIONE TESTICOLARE Dalla nascita fino a 18 aa 1 aa Beggs AD, Gut 2010

38 POLIPOSI GIOVANILE SMAD4 o BMPR1A: 25% de novo; 75% familiari Autosomica Dominante Incidenza 1: : Multipli polipi giovanili nel colon (98%), stomaco (14%), duodeno (7%) e digiuno-ileo (7%) Clinica: rettorragia/ematochezia Anemia Dolore addominale Diarrea Intussuscezione Howe JR, Nat Genet 2001

39 POLIPOSI GIOVANILE Età media K colon: 34 anni (15-68 anni) Rischio a 60 aa: 68% Neoplasie associate: Stomaco (30%, 58 anni) Duodeno-digiuno Pancreas Teleangectasia Emorragica Ereditaria Latchford AR, Dis Colon Rectum 2012

40 PG - CRITERI CLINICI - 3 polipi giovanili nel colon-retto - Polipo giovanile in ogni altra sede del tratto GI - Polipo giovanile in ogni sede del tratto GI se familiarità per PG Latchford AR, Dis Colon Rectum 2012

41 PG SORVEGLIANZA COSA QUANDO INTERVALLI COLONSCOPIA 12 aa 1-2 aa EGDS + HP 25 aa 1-2 aa VCE/ENTEROSCOPIA/ ENTEROTC-RM se OGIB se sintomi intestinali se proteinodispersione enterica se polipi duodenali VALUTAZIONE CARDIOLOGICA 18 aa 1 aa Latchford AR, Dis Colon Rectum 2012

42 SINDROME DI COWDEN PTEN; Varianti: Sindrome di Bannayan Riley Ruvalcaba Hamartoma tumor syndrome legata al gene PTEN Incidenza: 1: Autosomica Dominante Multipli polipi colon (95%) e stomaco: amartomi, polipi giovanili, ganglioneuromi, adenomi, infiammatori, lipomi, linfoidi. Diffusa acantosi glicogenotica dell esofago

43 SINDROME DI COWDEN Rischio a 80 aa: 9-16% Età insorgenza K colon: < 50 anni Neoplasie associate: Mammella (77-85%) (rischio a 70 aa %) Tiroide (35-38%) Rene (33%) Utero (28%) Melanoma (6%) Stomaco e duodeno (1-2%)

44 SC - CRITERI CLINICI Criteri maggiori: macrocefalia, amartomi GI, gangliocitoma del cervelletto, k mammella, k utero, k follicolare tiroide, pigmentazione maculare del glande, 3 neuromi mucocutanei, 3 cheratosi acrali, papillomi Criteri minori: Lesioni benigne mammarie, tiroidee e GI, ritardo mentale, lipomatosi testicolare, malformazioni o tumori uro-genitali, malformazioni vascolari, disordini autistici, acantosi glicogenotica.

45 SC SORVEGLIANZA COSA QUANDO INTERVALLI COLONSCOPIA 15 aa 2 aa EGDS 21 aa 2-3 aa VISITA DERMATOLOGICA ESAME URINE + CITOLOGIA URINARIA 18 aa 1 aa 18 aa 1 aa ECO-TV aa 1 aa VISITA SENOLOGICA MAMMOGRAFIA ECO MAMMARIA 16 aa 1 aa ECO TIROIDE 18 aa 1 aa

46 SINDROME DELLA POLIPOSI SERRATA Prevalenza: 0,06 0,66% BRAF e CIMP (MSI in MLH1); MUTYH Rischio a 70 aa: 40-50% Snover DC, Hum Pathol 2011 Huang CS, Am J Gastroenterol 2011 Non è nota un ereditarietà di tale sindrome ma sussiste forte evidenza di eziologia genetica

47 SPS CRITERI CLINICI 5 polipi serrati prossimali al sigma, almeno 2 dei quali >10 mm 1 polipo serrato prossimale al sigma in un parente di I grado di un paziente con SPS > 20 polipi serrati di qualunque dimensione distribuiti in tutto il colon Snover DC, WHO Classification of Tumours of the Digestive System International Agency for Research on Cancer (IARC): Lyon, 2010

48 SPS SORVEGLIANZA COSA QUANDO INTERVALLI COLONSCOPIA Dalla diagnosi 1-3 aa COLONSCOPIA PARENTI I GRADO aa o 10 aa prima del caso più giovane 3-5 aa

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50 GRAZIE PER L ATTENZIONE!!

51 LYNCH - TERMINOLOGIA I tumori presentano a carico del DNA tumorale l instabilità dei microsatelliti (MSI). I microsatelliti sono delle sequenze di DNA localizzate in porzioni di DNA non codificanti. L MSI viene valutata confrontando il DNA della mucosa colica normale con il DNA tumorale; se le sequenze sono uguali si parla di stabilità dei microsatelliti (MSS); aspetto tipico dei tumori sporadici Qualora le sequenze siano diverse, più corte o più lunghe, abbiamo l instabilità che può essere di basso grado od alto grado in base al numero di sequenze alterate. Il tumore della sindrome di Lynch è instabile (MSI-H) Nel tessuto tumorale, inoltre, non è espressa la proteina codificata dal relativo gene mutato. Con un esame immunoistochimico (IHC) possiamo identificare la proteina non espressa per il non funzionamento di un gene del MMR mutato. Lo studio MSI e l IHC per le proteine dei geni del MMR rappresentano i test di screening per differenziare il tumore sviluppatosi nell ambito della sindrome di Lynch ed il tumore sporadico