Poliposi familiari con inquadramento genetico

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1 Poliposi familiari con inquadramento genetico Nel 2-5% dei casi il cancro del colon-retto è associato a sindromi familiari a carattere ereditario, quali la indrome di Lynch (HNPCC - Hereditary NonPolyposis Colorectal Cancer) e sindromi poliposiche comprendenti la FAP (Familial Adenomatous Polyposis) e le sue varianti, la MAP (MYH-Associated Polyposis) e le poliposi amartomatose (PJ - Peutz-Jeghers yndrome - e JP - Juvenile Polyposis yndrome). Questo articolo descrive le sindromi poliposiche ereditarie (con un inquadramento genetico) e fornisce un'indicazione sulle strategie di sorveglianza e di screening. The colorectal cancer is associated in 2-5% with inherited syndromes, such as Lynch yndrome (HNPCC - Hereditary NonPolyposis Colorectal Cancer) and polyposic syndromes including FAP (Familial Adenomatous Polyposis) and its variants, MAP (MYH-Associated Polyposis) and hamartomatous polyposis (PJ - Peutz- Jeghers yndrome - and JP - Juvenile Polyposis yndrome). This article describes the hereditary polyposis syndromes (with genetic assessment) and provides indication of surveillance and screening strategies. Parole chiave: FAP, MAP, indrome di Peutz- Jeghers, indrome poliposica giovanile, genetica Key words: FAP, MAP, Peutz-Jeghers yndrome, Juvenile Polyposis yndrome, genetics Monica torti Andrea Iori ara Ierace Piercarlo Farris Lucia Piazzi Fausto Chilovi Divisione di Gastroenterologia ervizio di Fisiopatologia ed Endoscopia Digestiva Ospedale di Bolzano FAP La Poliposi Adenomatosa Familiare (FAP) è una sindrome ereditaria caratterizzata dalla comparsa, solitamente in età giovanile, di centinaia o migliaia di adenomi a livello del grosso intestino che, se non trattata, progredisce quasi invariabilmente (90%) verso lo sviluppo del cancro del colon-retto ad un età media di circa 40 anni (1). Polipi adenomatosi si possono evidenziare anche nel tratto gastrointestinale superiore, in particolare a livello della seconda e terza porzione duodenale e nel 3-5% dei casi possono progredire in senso maligno. Più del 70% dei pazienti con FAP presenta inoltre manifestazioni extra-coloniche, la più frequente delle quali è rappresentata dall ipertrofia congenita dell epitelio pigmentato della retina (CHPRE); altre manifestazioni comprendono osteomi ed anomalie dentarie, cisti epidermoidi, lipomi e tumori desmoidi. I pazienti affetti da FAP presentano inoltre un aumentato rischio di sviluppare altre neoplasie maligne, quali il carcinoma della tiroide (2%), l epatoblastoma e tumori cerebrali. Varianti Accanto alla FAP classica si distinguono tre varianti: l AFAP (Attenuated FAP) la indrome di Turcot la indrome di Gardner. Giorn Ital End Dig 2011;34:

2 254 Monica torti et al > indromi familiari a carattere ereditario La AFAP è caratterizzata dallo sviluppo di <100 adenomi colorettali che si localizzano solitamente a livello del colon destro. La diagnosi è posta solitamente dopo i 40 anni di età e lo sviluppo del cancro colo-rettale avviene in un età più avanzata rispetto alla FAP (età media 55 anni). Anche nella AFAP possono essere presenti manifestazioni extra-coloniche, in particolare polipi gastro-duodenali e tumori desmoidi (2). La indrome di Turcot è una variante rara di FAP associata allo sviluppo di medulloblastomi (BTP - Brain Tumor-Polyposis yndrome Type 2, associata alla mutazione del gene APC) (3). La indrome di Gardner si distingue infine per la presenza, in un contesto di mutazione del gene APC, prevalentemente di lesioni extra-intestinali, quali tumori desmoidi, cisti sebacee o epidermoidi, lipomi, osteomi (soprattutto mandibolari), denti sovrannumerari ed angiofibromi nasofaringei giovanili. Genetica La FAP, così come le sue varianti, è una sindrome a trasmissione autosomica dominante con una prevalenza di circa 1/5000-1/10000 nati, legata ad una mutazione tra i codoni 178 e 1580 del gene oncosoppressore APC (adenomatous polyposis coli) localizzato sul cromosoma 5q21-q22 (4). Nel 10-25% dei casi si registrano delle mutazioni de novo, senza evidenza clinica o genetica di FAP nei familiari, e tra queste circa il 4% è legato ad un mosaicismo genetico (quando nello stesso individuo differiscono geneticamente più di 2 linee cellulari). Perché la poliposi si sviluppi è necessario che entrambi gli alleli APC siano mutati ed attualmente si conoscono più di 700 mutazioni di tale gene (in genere di tipo inattivante) che sono responsabili della formazione di una proteina incompleta e non funzionante (5). È inoltre stato dimostrato da diversi studi che a specifiche mutazioni di APC corrispondono diversi fenotipi clinici (6). In particolare la FAP classica con poliposi diffusa è associata a mutazioni tra i codoni e 1.464; la AFAP è invece legata a mutazioni nella terminazione 5 (esone 4-5 e 9) e 3 (7), mentre il rischio di sviluppare medulloblastoma è maggiore per mutazioni del segmento 2 (3). Diagnosi e screening La diagnosi di FAP richiede l identificazione di almeno 100 adenomi generalmente in pazienti con meno di 20 anni (1); anche la presenza di manifestazioni extracoloniche, che possono precedere di qualche anno lo sviluppo di adenomi colo-rettali, può aiutare nella definizione diagnostica. La diagnosi di certezza è comunque posta attraverso l identificazione delle mutazioni del gene APC, pur tenendo presente che circa il 10-30% delle FAP non risulta APC-correlato (8). La AFAP è invece definita dalla presenza di <100 polipi colorettali in soggetti con più di 20 anni (età media alla diagnosi anni). olo nel 25-40% dei pazienti con AFAP è possibile identificare una mutazione del gene APC (1,2), mentre nei restanti casi, così come nelle FAP APC-negative, è utile ricercare altre alterazioni genetiche quali mutazioni del gene MYH. I test genetici possono essere successivamente proposti anche ai parenti a rischio, previo adeguato counseling. Pazienti gene carriers o con diagnosi di FAP devono essere sottoposti a colonscopia ogni 1-2 anni a partire dall età di anni. Dal momento in cui si riscontrino dei polipi adenomatosi il follow-up endoscopico diventerà invece annuale. Il trattamento chirurgico resta di fondamentale importanza per il management del paziente con FAP, anche se andrà individualizzato nei tempi e nei modi, in base alle caratteristiche cliniche ed endoscopiche; l intervento di colectomia dovrà essere necessariamente preso in considerazione nei pazienti che sviluppino più di 20 adenomi, oppure in base al tipo istologico (adenoma avanzato) ed alle dimensioni (>1 cm). Per quanto riguarda l AFAP, la sorveglianza endoscopica sarà sempre ogni 1-2 anni a partire dall adolescenza; il 33% dei casi potrà essere trattato con la semplice polipectomia, mentre il 66% dei pazienti dovrà essere sottoposto a colectomia (9). I dati relativi al management dei pazienti con FAP, comprensivi anche dei regimi di sorveglianza delle manifestazioni extra-coloniche, sono mostrati nella tabella 1. MAP Come la FAP, anche la MAP (Poliposi Associata al gene MYH) è caratterizzata dalla presenza di poliposi colo-rettale con un aumentato rischio di sviluppare un carcinoma del colon-retto. Da un punto di vista fenotipico la MAP assomiglia alla AFAP, ma con un più ampio spettro clinico, potendo presentare fino a 500 polipi (prevalentemente adenomatosi, ma anche iperplastici) con riscontro di cancro, generalmente localizzato nel colon destro, ad un età media di 45 anni. Tra le manifestazioni extra-coloniche è stato registrato un aumento di tumori ovarici, della vescica, della cute, delle ghiandole sebacee e della mammella. È aumentato anche il rischio di sviluppare polipi gastrici e duodenali nonchè cancro duodenale (4%) (9).

3 Genetica La poliposi associata a MYH è una sindrome autosomica recessiva dovuta a mutazioni bialleliche del gene MYH, localizzato sul cromosoma 1 locus lp34 (10) e coinvolto nelle funzioni di riparazione del DNA contro i danni da stress ossidativo. Le mutazioni più frequenti sono la Y165C e la G382D, ma in circa il 20% dei pazienti con MAP tali alterazioni non sono identificabili. Diagnosi e screening A partire da manifestazioni cliniche sovrapponibili alla AFAP, la diagnosi di MAP viene posta tramite ricerca delle mutazioni di MYH. Data la modalità di trasmissione di tipo autosomico recessivo è frequente che i pazienti vengano identificati per lo più ad uno stadio avanzato (11). Lo screening genetico deve essere suggerito in pazienti con più di 10 adenomi colo-rettali nei quali non sia stata identificata una mutazione del gene APC o con trasmissione di malattia di tipo autosomico recessivo, tale per cui genitori e figli dei pazienti con MAP difficilmente ne sono affetti. Counseling genetico deve comunque essere offerto a tutti i parenti a rischio. I pazienti ed i soggetti a rischio devono essere sottoposti a colonscopia di sorveglianza. Non esistono dati conclusivi riguardo al timing di inizio dei controlli endoscopici, che vengono consigliati a partire dai 25 anni d età per i portatori di mutazione biallelica e per i soggetti che rifiutano il test genetico. Per i dati del management si rimanda alla tabella 1. L intervento chirurgico di colectomia subtotale dovrà necessariamente essere preso in considerazione in caso di sviluppo di cancro o per la presenza di polipi di notevoli dimensioni con displasia di alto grado (9). indrome di Peutz Jeghers La sindrome di Peutz-Jeghers (PJ) è una malattia caratterizzata dalla presenza di multipli polipi amartomatosi a livello di tutto il tratto gastroenterico, associata nel 95% dei casi ad una lentigginosi mucocutanea ( spot di melanina) localizzata a livello della regione periorale e delle labbra (94%), della mucosa buccale (64%), dei piedi e (più raramente) a livello della regione anale, genitale e delle mani (12). tab. 1: sorveglianza raccomandata per FAP e MAP Poliposi Tumore Raccomandazioni FAP MAP Colon Tratto Gl superiore Altro Colon Duodeno Colonscopia ogni 1-2 anni dall età di anni. creening ritardato alla tarda adolescenza in pazienti con AFAP. Colectomia profilattica se poliposi non trattabile endoscopicamente. e rimangono retto o ileo-pouch, screening ogni 6 mesi-2 anni. EGD ogni 1-3 anni (anche con strumento laterale) dall età di anni. Esame fisico annuale, compreso esame della tiroide. Non consigliati ulteriori screening (eventualmente da valutare caso per caso dopo adeguato counseling). Colonscopia ogni 2-3 anni dall età di 25 anni. Colectomia profilattica se poliposi non trattabile endoscopicamente. EGD ogni 1-3 anni (anche con strumento laterale) dall età di anni. Modificato da Jasperson KW, Tuohy TM, Neklason DW, Burt RW. Hereditary and familial colon cancer. Gastroenterology 2010;138: (9) Dal punto di vista istologico i polipi sono di tipo amartomatoso e le sedi più frequentemente interessate sono: il piccolo intestino (60-90%); il colon (50-60%); lo stomaco (49%); il retto (32%). Il numero di polipi può variare da 1 a 20 per ogni tratto di intestino, mentre il diametro varia da 1 mm a numerosi centimetri. È quindi comprensibile come anche la presentazione clinica sia estremamente eterogenea. La PJ può infatti essere responsabile di sintomi subocclusivi (43%) nel caso in cui il polipo occupi completamente il lume intestinale, sanguinamento in caso di ulcerazione del polipo (14%) o dolore addominale (23%). Tali sintomi possono essere presenti già dalla seconda decade di vita. Genetica La PJ è una malattia ereditaria, autosomica dominante ad elevata penetranza e si associa nell 80-94% (13,14,15) dei casi ad un alterazione di un gene localizzato sul braccio corto del cromosoma 19 (19p13.3) che codifica per una serina-treonina kinasi (TK11 o LKB1). La funzione precisa di TK11 non è stata ancora completamente chiarita, anche se sembra implicata nella regolazione del ciclo cellulare e nell induzione dell apoptosi. Una sua mutazione (e conseguente inattivazione) sarebbe quindi responsabile in associazione ad altri difetti genetici acquisiti di una proliferazione alterata, con conseguente formazione dei polipi. ono comunque in corso numerosi altri studi per identificare altri geni coinvolti, in quanto una parte dei pazienti (6-20%) non presentano questa mutazione. Giorn Ital End Dig 2011;34:

4 Monica torti et al > indromi familiari a carattere ereditario Diagnosi La diagnosi di PJ è solitamente una diagnosi clinica e si basa sulla presenza di almeno una delle seguenti condizioni (13,16): diagnosi istologica di almeno due polipi PJ; storia familiare positiva per PJ, con almeno un polipo PJ; caratteristica pigmentazione muco-cutanea e familiarità positiva per PJ; caratteristica pigmentazione muco-cutanea ed almeno un polipo PJ. Nei casi in cui la diagnosi clinica non sia chiara, è possibile effettuare un test genetico per ricercare la mutazione di TK11. La sua negatività non esclude tuttavia la presenza di una PJ, in quanto allo stato attuale non sono stati identificati tutti i geni resposabili dello sviluppo della malattia. I pazienti affetti da PJ presentano un aumentato rischio di sviluppare sia tumori gastrointestinali a livello del colon (39%), pancreas (36%), stomaco (29%) e piccolo intestino (13%), sia tumori extraintestinali, quali tumori polmonari, ovarici, testicolari ed al seno. Risulta quindi di fondamentale importanza attuare un programma di screening nei pazienti con diagnosi clinica di PJ o mutazione nota per TK11 (12) (tabella 2). Per quanto riguarda in particolare il follow-up endoscopico si consiglia di eseguire: - Prima EGD e colonscopia all età di 8 anni. e l esame è negativo, basterà ripetere la valutazione endo- scopica all età di 18 anni. e invece vengono asportati dei polipi, sarà necessario effettuare una rivalutazione endoscopica ogni 3 anni fino all età di 50 anni. - Per quanto riguarda lo studio del piccolo intestino, si consiglia invece l esecuzione di enteroscopia con videocapsula (o entero-rm) all età di 8 anni. e l esame è negativo sarà sufficiente ripetere la valutazione endoscopica all età di 18 anni. In casi di lesioni polipoidi si renderà invece necessario effettuare una videocapsula di controllo (o entero-rm) ogni 3 anni. - Per quanto riguarda infine la chemioprofilassi, ricerche condotte su cavie hanno mostrato come gli inibitori delle COX-2 siano in grado di prevenire lo sviluppo di amartomi. Allo stato attuale però non sono ancora disponibili studi clinici randomizzati a supporto di questa ipotesi e quindi il loro utilizzo non è raccomandato. indrome poliposica giovanile La sindrome poliposica giovanile (JP) è una malattia rara (incidenza: 1/ ), caratterizzata dalla presenza di polipi amartomatosi giovanili nel tratto gastrointestinale. I polipi si possono riscontrare ad ogni età, dall infanzia fino all età adulta, anche se la maggior parte dei pazienti presenta le lesioni polipoidi a partire dall adolescenza. La malattia può interessare qualsiasi tratto del canale digerente, ma la sede più frequentemente colpita è il colon, mentre per quanto riguarda le dimensioni i polipi variano dai 3 mm ad alcuni centimetri. Per quanto riguarda la presentazione clinica i sintomi più frequenti sono l anemia ed il sanguinamento rettale (presenti nel 76% dei casi) seguiti da prolasso rettale del polipo, dolore addominale ed ostruzione intestinale. tab. 2: sorveglianza raccomandata Colon per la indrome di Peutz-Jeghers Organo bersaglio Malattia Test diagnostico Intervallo screening Età in cui iniziare lo screning Testicoli Ovaie Tumore cellule del ertoli Carcinoma Ovarico - Visita medica con E.O. testicoli - Ecografia testicolare - Ecografia transvaginale - Ca anni Dalla nascita fino ai 12 anni Utero e cervice NPL cervice e dell utero Visita ginecologica e Pap test Dall età di 21 anni eno Pancreas Tratto Gastrointestinale Carcinoma al seno Carcinoma pancreatico - NPL Gastrico - NPL del piccolo intestino - NPL colon-retto - Autopalpazione - Visita medica con E.O. del seno - Mammografia o RM del seno - Ecografia addome - Ca EGD - Videocapsula (o entero-rm) - Pancolonscopia 1 mese 6 mesi 1-2 anni 1-2 anni 2-3 anni 2-3 anni 2-3 anni Dall età di 18 anni Dall età di 8 anni (vedi paragrafo nel testo) 256 Modificato da Manfredi M. Hereditary Hamartomatous Polyposis indromes: Understanding the Disease Risks As Children Reach Adulthood. Gastroenterology ed Epatology 2010 Volume 6, Issue 3 (19)

5 Genetica La JP è una malattia ereditaria a trasmissione autosomica dominante. Attualmente sono noti tre geni implicati nello sviluppo della malattia: MAD4 BMPR1A ENG MAD4 e BMPR1A si ritrovano in circa il 20% dei pazienti affetti da JP e sono localizzati rispettivamente sul cromosoma 18 (18q21.1) e 10 (10q22-23), mentre ENG è localizzato sul cromosoma 9 (9q34.1). Tutti e tre questi geni sono implicati (seppur con meccanismi diversi) nella trasduzione di segnale del fattore di crescita TGF-beta sul quale sembra esercitino un ruolo di regolazione. Una loro mutazione (e conseguente inattivazione) sarebbe quindi responsabile (insieme ad altre mutazioni somatiche) dello sviluppo della poliposi. ono comunque in corso numerosi altri studi per identificare altri geni coinvolti nella malattia, in quanto una parte considerevole dei pazienti (60%) non presentano queste mutazioni. Diagnosi Per effettuare la diagnosi di JP sono necessari almeno uno dei seguenti criteri: riscontro alla colonscopia di almeno 3-10 polipi giovanili a livello del colon-retto; presenza di almeno un polipo giovanile in pazienti con una storia familiare di JP; riscontro di polipi giovanili nel tratto digerente (con colon indenne) (17,18). I pazienti affetti da JP presentano un aumentato rischio di sviluppare tumori del colon-retto (20% a 37 anni; 68% a 60 anni) (19), gastrico (20%), pancreatico e del piccolo intestino. arebbe quindi opportuno attuare uno screening mirato al fine di prevenire lo sviluppo di tali lesioni, ma allo stato attuale non esistono delle linee guida universalmente accettate per il management della JP. ono stati comunque proposti degli algoritmi per la sorveglianza endoscopica (figura 1) (19). fig. 1: sorveglianza raccomandata per la indrome Poliposica giovanile (JP) Individui a rischio con mutazioni per JP note All età di 15 anni (o prima se pz sintomatico): emocromo con formula, EGD e pancolonscopia Positiva Negativa Ripetere endoscopia annualmente fino a quando non si rilevano più polipi; poi controllo ogni 3 anni Ripetere controllo endoscopico ogni 3 anni Individui a rischio senza mutazioni per JP note All età di 15 anni (o prima se pz sintomatico): emocromo con formula, EGD e pancolonscopia Positiva Ripetere endoscopia annualmente fino a quando non si rilevano più polipi; poi controllo ogni 3 anni Negativa Ripetere controllo endoscopico ogni 10 anni fino ai 45 anni Giorn Ital End Dig 2011;34: Modificato da Manfredi M. Hereditary Hamartomatous Polyposis indromes: Understanding the Disease Risks As Children Reach Adulthood. Gastroenterology ed Epatology 2010 Volume 6, Issue 3 (19) 257

6 Corrispondenza Fausto Chilovi Divisione di Gastroenterologia ervizio di Fisiopatologia ed Endoscopia Digestiva Ospedale di Bolzano Via L. Boehler, Bolzano (BZ) Tel Fax gastro@asbz.it Bibliografia 1. Vasen HF, Möslein G, Alonso A et al. Guidelines for the clinical management of familial adenomatous polyposis (FAP). Gut 2008;57: Knudsen AL, Bülow, Tomlinson I et al. Attenuated familial adenomatous polyposis: results from an international collaborative study. Colorectal Dis 2010;12:e243-e Attard TM, Giglio P, Koppula et al. Brain tumors in individuals with familial adenomatous polyposis: a cancer registry experience and pooled case report analysis. Cancer 2007 Feb 15;109(4): ieber OM, egditsas, Knudsen AL et al. Disease severity and genetic pathways in attenuated familial adenomatous polyposis vary greatly but depend on the site of the germline mutation. Gut 2006 Oct;55(10): Hes FJ, Nielsen M, Bik EC et al. omatic APC mosaicism: an underestimated cause of polyposis coli. Gut 2008;57: Filipe B, Baltazar C, Albuquerque C et al. APC or MUTYH mutations account for the majority of clinically well-charaterized families with FAP and AFAP phenotype and patients with more than 30 adenomas. Clin Genet 2009;76: Nieuwenhuis MH, Vasen HFA. Correlations between mutation site in APC and phenotype of familial adenomatous polyposis (FAP): a review of the literature. Crit Rev Oncol Hematol 2007;61(2): Russell AM, Zhang J, Luz J et al. Prevalence of MYH germline mutations in wiss APC mutation-negative polyposis patients. Int J Cancer 2006 Apr 15;118(8): Jasperson KW, Tuohy TM, Neklason DW, Burt RW. Hereditary and familial colon cancer. Gastroenterology 2010;138: Bolocan A, Ion D, toian RV, ervan MB. Map yndrome (MYH Associated Polyposis) colorectal cancer, ethiopathological connections. J Med Life 2011;4: Lindor NM. Hereditary colorectal cancer: MYH-associated polyposis and other newly identified disorders. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2009;23: Beggs AD, Latchford AR, Vasen HF, Moslein G, Alonso A, Aretz et al. Peutz-Jeghers syndrome: a systematic review and recommendations for management. Gut 2010;59(7): Aretz, tienen D, Uhlhaas et al. High proportion of large genomic TK11 deletions in PeutzeJeghers syndrome. Hum Mutat 2005;26: Volikos E, Robinson J, Aittomaki K et al. LKB1 exonic and whole gene deletions are a common cause of Peutz-Jeghers syndrome. J Med Genet 2006;43:e De Leng WW, Jansen M, Carvalho R et al. Genetic defects underlying Peutz-Jeghers syndrome (PJ) and exclusion of the polarity-associated MARK/Par1 gene family as potential PJ candidates. Clin Genet 2007;72: Aaltonen LA. Hereditary intestinal cancer. emin Cancer Biol 2000;10: Giardiello FM, Hamilton R, Kern E et al. Colorectal neoplasia in juvenile polyposis or juvenile polyps. Arch Dis Child. 1991;66(8): Jass JR, Williams CB, Bussey HJ, Morson BC. Juvenile polyposis - a precancerous condition. Histopathology 1988;13(6): Manfredi M. Hereditary hamartomatous polyposis syndromes: understanding the disease risks as children reach adulthood. Gastroenterol Hepatol 2010;6(3): Monica torti et al > indromi familiari a carattere ereditario 258