NAFLD e Malattia Aterosclerotica: Come accorgersene. Gaetano F. Mauro Dir. U.O.C Medicina Interna Crotone
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1 NAFLD e Malattia Aterosclerotica: Come accorgersene Gaetano F. Mauro Dir. U.O.C Medicina Interna Crotone
2 Steatosi Steatosi (infiltrazione grassa ) rappresenta una risposta caratteristica, e quasi monotona, del fegato a numerose noxae patogene (ipossiemia, tossine, infiammazioni sistemiche, digiuno, disturbi metabolici)
3 Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) NAFL Steatosi (macrovescicolare) NonAlcoholic Steatohepatitis (NASH): Steatosi,Infiam.Ballooning, + Mallory hyaline,+ Fibrosi Cirrosi Infiammazione Fibrosi Stadio IV + Steatosi
4 Nafld - classificazione etiologica - Primaria Sindrome Metabolica (Obesità Centrale) Secondaria Nutrizionale Malnutrizione Digiuno Nutrizione parenterale tot. Tossici ambientali Idrocarburi Tossici fungini Solventi organici Eredo-metaboliche Abetalipoproteinemia Ipobetalipoproteinemia Morbo di Wilson Tirosinemia Iatrogenica Nimesulide Amiodarone Tamoxifene Methotrexate Ac. Valproico etc Altri Malattie infiammatorie intestinali HIV-HCV
5 NAFLD: Definizione La NAFLD è stata considerata per lungo tempo una malattia benigna e ancora oggi nella percezione comune, e anche tra gli addetti ai lavori, viene considerata tale Recenti studi hanno evidenziato che la NAFLD è una condizione cronica che comprende uno spettro di fenotipi anatomo-clinici che vanno dalla steatosi benigna a quadri più severi che includono infiammazione lobulare, ballooning epatocellulare, fibrosi e cirrosi (NASH)
6 Epidemiologia 10 al 24 % della popolazione generale nei paesi occidentali 57.5 %-74 % negli obesi 100% negli obesi gravi e negli obesi diabetici 2.6 % giovani non obesi 22.5 %-52.8 % giovani obesi E la principale causa di cirrosi criptogenetica
7 NAFLD:Evoluzione La percentuale di soggetti con NAFLD che evolve verso la NASH non è ben conosciuta ma è stimata intorno al 5 al 10 % Numerosi studi indicano che l 2%-4% della popolazione occidentale potrebbe avere la NASH La storia naturale della NAFLD è ancora poco conosciuta, ed in particolare, poco si sa perchè alcuni pazienti progrediscono verso la infiammazione, fibrosi e cirrosi ed altri invece no 60 % Improved No change Progressed to fibrosis Progressed to cirrhosis 26 pazienti con NAFLD seguiti per 9 anni con biopsie epatiche seriali
8 NAFLD: Definizione Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) E attualmente la più comune forma di epatopatia cronica che colpisce sia gli adulti che i giovani in molte parti del mondo E strettamente associata all obesità e ad insulinoresistenza Viene considerata come un fattore di rischio indipendente per malattie cardiovascolari Prevalence of Chronic Liver Disorders in the United States Nafld Nash Chronic Hep C Alcoholic Liver Dis Hemochr Chronic Hep B 2,5 2 0,7 0,5 0, Percent of Population
9 Nafld-IR Autore Metodica Casi Controlli Caratteristiche pazienti Marchesini Homa 46 NAFLD 92 Glicemia a digiuno norm. Risultati Insulino -resistenza Chitturi Homa 66 NASH 36 epatite cr. HCV + 20 controlli Homa >75 percentile dei controlli nel 98% dei casi Pagano FSIGT 19 NASH Comert Clamp 13 NASH Non diabetici 12 sani No DM2, obesità e dislipidemia Sensibilità insulinica correlata al BMI circonf.vita e area sotto curva insulinemica Consumo di glucosio Marchesini Clamp 30 NAFLD 10 sani 10 DM2 No DM2 e obesità Consumo glucosio = DM2 FFA Soppressione lipolisi Soppressione glucogenesi Sanyal Clamp 10 6 controlli No DM2 Consumo di glucosio 2 livelli NASH 6 steatosi pura soppressione della lipolisi Musso Sens. Insulin. 25 NASH 25 controlli No DM2 e obesità Sensibilità insulinica OGTT
10 ATP III Definition of the Metabolic Syndrome Defined by the presence of >3 risk factors HDL-C=High-density lipoprotein cholesterol Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001;285:
11 The new International Diabetes Federation (IDF) definition
12 The new International Diabetes Federation (IDF) definition Ethnic specific values for waist circumference
13 Liver Fat in the Metabolic Syndrome A. Kotronen; The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 92(9): ; 2007
14 Other conditions associated with non-alcoholic fatty liver disease
15 Prevalenza dei componenti della sindrome metabolica nella nafld
16 NASH (%) PREVALENZA DELLA NASH grandi obesi in relazione alla coesistenza o meno di diabete e ipertensione solo obesità obesità + obesità + obesità + diabete + ipertensione diabete ipertensione Dixon JB, Barthal PS, O Brian PE. NAFLD : predictors of NASH in the severely obesity. Gastroenterolgy, 2001
17 Prevalenza di steatosi all ecografia nello studio Dionysos Bellentani & Tiribelli, J Hepatol 2001
18 Is NAFLD a Liver Manifestation of Insulin Resistance? Prevalence of metabolic alterations/ diseases in NAFLD. Evidence that IR associates with more advanced NAFLD types Indices of IR in patients from the POLISTENA study are significantly more elevated in advanced (types 3 and 4) as compared to early (types 1 and 2) NAFLD Dig Dis 2005;23:72 82
19 The severity of nonalcoholic fatty liver disease is associated with increased cardiovascular risk Controlli ALT aumentate senza steatosi Steatosi con ALT normali (Nafld) Steatosi con ALT alterate (Nash) In una larga coorte (56.000) di popolazione, è stato dimostrato che: La diagnosi e la severità della NAFLD è associata ai fattori tradizionali di rischio CV e ad un aumentato score di Framingham Una diagnosi clinica di NAFLD e particolarmente di NASH deve portare il medico a ricercare e ad individuare gli altri fattori di rischio per patologie cardiovascolari Sunga, Ryanb Atherosclerosis Oct. 2008
20 SINDROME METABOLICA La Sindrome Metabolica è un cluster di F.R metabolici che predicono lo sviluppo di Diabete e di Malattie CV meglio di ognuno dei suoi componenti presi singolarmente Annals of Medicine. 2006; 38: 52 63
21 From the metabolic syndrome to NAFLD or vice versa? NAFLD vs. la Sindrome Metabolica nelle Malattie CV La Sindrome Metabolica aumenta il Rischio di Malattie CV approssimativamente di due volte La NAFLD lo aumenta di circa quattro volte Studi epidemiologici prospettici hanno dimostrato che la NAFLD predice lo sviluppo di MCV indipendentemente dal consumo di alcool o dei tradizionali FR CV, come per esempio LDL colesterolo Analisi multivariate di numerosi studi suggeriscono che la NAFLD e non la SM rappresenta un predittore indipendente di MCV Digestive and Liver Disease 42 (2010) E Vannia, E Bugianesi, A Kotronen
22 Carotid-Artery Intimal Medial Thickness in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease Targher G et al. N Engl J Med 2010;363:
23 Inflammatory and Procoagulant Biomarkers in Patients with Nonalcoholic Steatohepatitis Targher G et al. N Engl J Med 2010;363:
24 Association Between High-Normal Levels of Alanine Aminotransferase and Risk Factors for Atherogenesis GASTROENTEROLOGY 2013;145:
25 Comparisons of mean carotid IMT (top) and plaque frequency (bottom) in patients with NAFLD and control subjects Brea, A. et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005;25:
26 Sex- and age-adjusted mean carotid IMT in control (Ctrl) subjects and NAFLD patients with and without MetS by 2 definitions Brea, A. et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005;25:
27 Non-alcoholic fatty liver disease is strongly associated with carotid atherosclerosis: A systematic review subjects (1427 patients and 2070 controls), NAFLD YES NAFLD NO carotid IMT 0.51, 95% p< % Sookoian S, Pirola CJ. J Hepatol Oct;49(4): Epub 2008 Jul 2
28 F. Laghi Castrovillari G. Mauro San Giovanni in fiore G. Mancuso A.Gnasso Lamezia Terme Catanzaro B. Madafferi Reggio Calabria C Carallo, G Mancuso, GF Mauro, F Laghi, B Madafferi J Gastroenterol 2010
29 Degrees of bright liver with respect to transaminase values, prevalence of metabolic syndrome and carotid atherosclerosis Carotd alanine C Carallo, G Mancuso, GF Mauro, F Laghi, B Madafferi J Gastroenterol 2010
30 Sviluppo della steatosi ( Nafl ) Non esiste un sistema che regola l uptake degli FFA Fattori trascrizionali lipogenetici TG VLDL assembly Apo B MTP IR HCV Alterata secrezione di VLDL Sterol Regulatory Element-binding Protein-1c MTP:Microsomal Triglyceride Transfer Protein Accumulo intracitoplasmatico di TG Adams, L. A. et al. CMAJ 2005;172: STEATOSI
31 2-Hit Hypothesis First Hit Normal TNF-α Esterification Adipose Free Fatty Acids Oxidation Endotoxin Steatosis (Insulin Resistance) ROS Second Hit NASH One of the burning questions in NAFLD remains which factors could be the driving forces toward a more progressive, inflammatory disease phenotype. Day and colleagues presented more than a decade ago the so-called two hit model, suggesting that after a first hit (i.e., hepatic steatosis) another hit (e.g., gut-derived endotoxin) is needed to develop NASH
32 Normale Stile di vita Steatosi CETP ApoE?MTP GENI CD14 TLR4 NOD2 Steatoepatite?SOD2?TGF?AT Fibrosi/ cirrosi
33 Angulo, P. N Engl J Med 2002;346:
34 Chronic inflammation (e.g., increases in PCR, interleukin-6, TNF And other acute phase protein) Hypercoafulation and hypofibrinolysis (e.g., increases in fibrinogen, factor VII, plasminogen activator inhibitor 1, And other coagualtion factors) Atherogenic dyslipidemia (e.g. increased TG, decreased HDL, increased small dense LDL, postprandial lipemia) Dysglicemia and insulin resistance
35 METABOLIC SYNDROME Common complications : Cardiovascular diseases Diabetes type II Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) Non-alcoholic steatohepatitis (NASH)
36 Diagnosi di NAFLD Steatosi Epatica Ultrasonografia RMN RMN spectroscopy Biopsia epatica Screening Negativi per altre eziologie Marcatori Virali Autoimmunità Malattie genetiche (Ferro, a1-antitripsina, Rame) Malattia celiaca Consumo alcolico trascurabile < g/die (< 210 g/sett.)
37 VALUTAZIONE DELLA STEATOSI Le tecniche di immagine possono confermare la steatosi epatica ma non rilevano piccole quantità di grasso (steatosi) Non vi sono tecniche che confermano od escludono la diagnosi di steatoepatite Steatosi epatica La Ecografia non evidenzia steatosi se < 33%
38 Diagnosi La MR spectroscopy misura accuratamente il contenuto epatico di trigliceridi Ha vantaggi rispetto agli U/S, alla TAC ed alla MRI poichè da una misura quantitativa piuttosto che qualitativa
39 Integration of diet, exercise, and complementary medicine for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease Clinical Liver Disease, Vol. 1, No. 4, August 2012
40 Conclusioni La NAFLD è associata ad una maggiore morbilità CV La NAFLD è strettamente associata con i marcatori di aterosclerosi come ad esempio un maggiore valore di spessore medio intimale La NAFLD può rappresentare un marcatore di danno cardiovascolare
41 GRAZIE PER L ATTENZIONE
42 Obesità viscerale, Nafld e Sindrome Metabolica La NAFLD rappresenta la manifestazione epatica della SM e frequentemente coesiste con Obesità, Diabete, dislipidemia, ipertensione e MCV Annals of Medicine. 2006; 38: 52 63
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