Monza, 14 marzo 2015 DIABETE E OSSO. Dr Felice Paleari

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1 Monza, 14 marzo 2015 DIABETE E OSSO Dr Felice Paleari Ambulatorio Endocrinologia e Diabetologia Istituti Clinici Zucchi - Monza Poliambulatorio CAM - Monza

2 introduzione Il diabete, soprattutto se non adeguatamente controllato e di lunga durata, provoca «danni» a numerosi organi ed apparati: occhi, reni, vasi, cuore, nervi, piedi. In realtà il diabete sia di tipo 1, che 2 è in grado di alterare anche lo scheletro provocando danni ai muscoli, ai legamenti, alle articolazioni ed alle ossa: ciò è causa di dolore, di limitazione funzionale e peggioramento della qualità di vita. L alterazione della struttura ossea tipica del diabetico, accanto all osteoporosi sempre più diffusa per l incremento dell aspettativa di vita, causano un evidente incremento del rischio di fratture negli anziani. Le alterazioni dell osso presenti nel diabetico e l'osteoporosi sono malattie silenziose, come l'ipertensione o l'ipercolesterolemia, che possono progredire in modo asintomatico per diversi anni fino alla diagnosi o finchè avviene una frattura. 1

3 introduzione L osteoporosi colpisce il 33% delle donne di età anni e il 66% di quelle maggiori di 80 anni ed è meno diffusa negli uomini (20%): in Italia 3,5 milioni di donne ed 1 milione di uomini sono affetti da osteoporosi. Il rischio, nel corso della vita, di frattura osteoporotica del polso distale, dei corpi vertebrali o del femore prossimale è del 15% circa per ogni sito specifico e del 40% per tutti i siti: in Italia, ogni anno si stimano fratture di polso e di femore dovute all'osteoporosi. Alterazioni strutturali vertebrali sono presenti in più del 20% dei soggetti maggiori di 65 anni di entrambi i sessi. Le fratture osteoporotiche causano aumento delle mortalità (tasso mortalità del 15-30% entro 1 anno da frattura di femore), riduzione dell autosufficienza con peggioramento della disabilità, aumento dei costi sanitari (in Italia circa 500 mil/anno solo di costi diretti escludendo quelli 2 indiretti e sociali).

4 osteoporosi L osteoporosi è una malattia dello scheletro caratterizzata dalla riduzione e da alterazioni qualitative della massa ossea che comportano una maggiore fragilità e di conseguenza l aumento del rischio di frattura. Osteoporosi primitive idiopatica e involutiva (post-menopausale e senile). Osteoporosi secondarie determinate da un ampio numero di patologie o da farmaci (vedi tabella successiva) rappresentano circa il 5% di tutti i casi.

5 come si arriva all osteoporosi L osso è una struttura dinamica in continuo divenire costituita da 3 elementi: matrice organica (fitta rete di fibre di collagene) su cui si depositano i sali minerali (idrossiapatite costituita da cristalli di calcio e fosfato) e cellule dell osso (osteoblasti e osteoclasti). Gli osteoblasti producono la matrice e favoriscono la precipitazione dei sali minerali: formano osso nuovo. Al contrario, gli osteoclasti riassorbono localmente l osso e liberano i sali minerali lasciando microscopiche cavità. Il metabolismo osseo cambia nel corso della vita: durante infanzia e adolescenza prevale la formazione di osso fino a raggiungere, all età di circa anni, il picco di massa ossea (valore massimo del contenuto di minerali nell osso) che si mantiene costante per circa 10 anni per l equilibrio tra formazione e riassorbimento osseo. Negli anni successivi e con andamento ingravescente prevale il riassorbimento perdendo % all anno: con la menopausa la perdita aumenta di 10 volte.

6 osteoporosi primarie Forma idiopatica: è rara, si verifica in bambini o in giovani adulti di entrambi i sessi con normale funzione gonadica. Forme involutive: Tipo I (osteoporosi post-menopausale): colpisce tipicamente le donne entro 20 anni dall insorgenza della menopausa (età anni); è dovuta principalmente alla carenza di estrogeni che causa incremento del riassorbimento del tessuto osseo spugnoso; è in gran parte responsabile delle fratture delle ossa nelle quali è predominante l'osso spugnoso o trabecolare (corpi vertebrali e radio distale). Tipo II (osteoporosi senile): colpisce le persone di entrambi i sessi > 60 anni (prevalenza doppia F vs M); è associata ai normali processi di invecchiamento che interessano il metabolismo dell osso sia spugnoso che corticale; causa fratture del collo del femore, vertebrali, dell'omero prossimale, della tibia prossimale e pelviche. Nelle donne più anziane possono coesistere sia l'osteoporosi di tipo I che di tipo II.

7 osteoporosi secondarie Malattie endocrine: Ipogonadismo, Ipercortisolismo, Iperparatiroidismo, Ipertiroidismo, DM 1, acromegalia, Malattie ematologiche: Malattie mielo e linfoproliferative, Mieloma multiplo, Talassemia, Malattie apparato gastro-enterico: epatopatie croniche, celiachia, malassorbimento Malattie reumatiche: Artrite reumatoide, LES, Spondilite anchilosante, Artrite psoriasica, Sclerodermia Malattie renali: Insufficienza renale cronica, Malattie metaboliche del collagene: osteogenesi imperfecta, S. Marfan, Broncopneumopatia cronica ostruttiva Anoressia nervosa Emocromatosi Fibrosi cistica Trapianto d organo Alcoolismo Fumo Tossicodipendenza Farmaci: cortisonici, ciclosporina, diuretici dell ansa, ormoni tiroidei a dosi soppressive in postmenopausa, anticoagulanti, chemioterapici, anticonvulsivanti, agonisti e/o antagonisti del GnRH Immobilizzazione prolungata Grave disabilità

8 osteoporosi secondaria al DM 1 I soggetti con DM1 presentano densità ossea (BMD) al collo femorale e alle vertebre ridotta in media del 10% rispetto a coetanei non diabetici: ciò è stato dimostrato essere indipendente dall età (presente anche in fase peripuberale età <15 aa e nelle donne prima della menopausa età aa). Nel DM 1, a differenza del DM 2, esiste un difetto nella formazione di osso nuovo con conseguente bilancio negativo, riduzione della massa ossea e maggiore fragilità ossea. Consegue aumentato rischio di frattura femorale e vertebrale in fasce d età più giovani dove il rischio di frattura è abitualmente basso. Non è stata dimostrata correlazione con durata di malattia e con stato di compenso metabolico, ma con la presenza di complicanze microangiopatiche e di varianti genetiche del recettore vitamina D.

9 il paradosso dell osso «diabetico» nel DM2 Nei DM2 è aumentato il rischio di fratture sia di tipo «classico» osteoporotico (avambraccio, vertebre, omero, anca), sia di quelle «da fatica» (tarsali e metatarsali). Ma la densità ossea (BMD) al collo femorale ed alle vertebre è aumentata senza differenze di sede senza differenze di sesso (forse maggiore nei maschi) maggiormente nell età giovanile in relazione positiva a BMI in relazione positiva con HbA1c Nei soggetti con alterata glicemia a digiuno (IFG) e nei DM2 di recente diagnosi BMD e rischio di frattura sono uguali ai non diabetici Esistono dati contrastanti sulla riduzione di BMD nei DM2 più anziani con aumento fino a circa 3 volte del rischio di frattura vertebrale. Da: V. Carnevale Nutrition Metabolism & Cardiovascular Diseases 2014

10 il paradosso dell osso «diabetico» nel DM2 È più spesso e meno flessibile, con densità N 3715 ossea aumentata, N 203 man 217con struttura alterata per cui diviene più fragile con aumentato rischio di fratture nel DM2 (HbA1c 7.5%): +47% vs. HbA1c<7.5% HbA1c 7.5% DM2 (HbA1c<7.5%) e +62% vs non DM Da: L. Oei «The Rotterdam Study» Diabetes Care 2013

11 alterazioni qualitative dell osso «diabetico» La fragilità di ossa con densità minerale maggiore nei pazienti con DM2 non controllato è conseguenza di una struttura ossea meccanicamente sfavorevole a causa di microfratture e/o di aumentata porosità corticale. Ciò riflette l alterazione dei meccanismi di riparazione e di rimodellamento osseo per: Glicazione della matrice ossea e accumulo di AGE (advanced glycosilation endproducts) che modificano l attività degli osteoblasti Glicosuria causa di ipercalciuria (bilancio calcico negativo e perdita di massa ossea) Nefropatia (alterazioni del metabolismo ossea da IRC) Micro-macroangiopatia (ipossia del tessuto osseo per riduzione del flusso di sangue) Adipochine (sostanze rilasciate dagli adipociti che modificano in modo complesso e non completamente chiarito il metabolismo osseo) Effetto dei farmaci ipoglicemizzanti Da: V. Carnevale Nutrition Metabolism & Cardiovascular Diseases 2014

12 altre cause di aumentato rischio frattura in DM2 Rischio cadute per: Età avanzata Lunga durata di malattia Complicanze croniche Disturbi visivi per retinopatia e/o cataratta Aritmie cardiache per complicanze CV Alterazione postura e deambulazione per neuropatia e/o arteriopatia periferica Nicturia da varie cause (glicosuria, ipercalciuria, patologie prostatiche) Ipoglicemia (insulina, SU, controllo metabolico troppo aggressivo) Sarcopenia Farmaci (sedativi, psicofarmaci, diuretici, anti-ipertensivi.) 1 Da: V. Carnevale Nutrition Metabolism & Cardiovascular Diseases 2014

13 altre cause di aumentato rischio frattura in DM2 Farmaci ipoglicemizzanti: Insulina Effetto anabolico protettivo sull osso Aumentato rischio di cadute per ipoglicemie se HbA1c 6% Falsa correlazione positiva con il rischio fratturativo perché l insulina è utilizzata in diabete di più lunga durata, complicati e con copatologie Glitazoni effetto negativo sul metabolismo osseo riducendo attività osteoblasti Sulfaniliuree esistono pochi dati e non conclusivi Metformina sembra svolgere un effetto protettivo attivando l attività degli osteoblasti e riducendo quella degli osteoclasti Incretine in modelli animali aumentano la formazione dell osso e ne riducono il riassorbimento inducendo un bilancio positivo; esistono scarsi dati sull uomo 2 Da: V. Carnevale Nutrition Metabolism & Cardiovascular Diseases 2014

14 Controllo glicemico e sopravvivenza senza fratture No DM DM HbA1c<7.5% DM HbA1c 7.5% Sopravvivenza senza fratture DM HbA1c<7.5% No DM DM HbA1c 7.5% DM HbA1c 7.5% vs. no DM: HR 1.47 (95% CI ), P = DM HbA1c<7.5% vs. no DM: HR 0.91 ( ), P = 0.54 Anni di follow-up Da: L. Oei «The Rotterdam Study» Diabetes Care 2013

15 perchè rischio di frattura in DM 2? Durata e severità del diabete complicanze fragilità rischio di cadute Iperglicemia alterazioni qualitative/microstrutturali dell osso fragilità ossea + Insulino-resistenza iperinsulinemia aumentata o normale massa ossea rischio di fratture

16 diagnosi osteoporosi La diagnosi di osteoporosi si basa sulla misurazione della densità minerale ossea (Bone Mineral Density o BMD) mediante: mineralometria ossea computerizzata (MOC) che impiega raggi X e di solito si esegue alle vertebre lombari e/o al femore prossimale. quantitative ultrasonography o QUS che impiega ultrasuoni e si esegue a livello di falangi e/o calcagno. tomografia computerizzata quantitativa (QCT) è in grado di valutare le substrutture ossee (trabecolare o corticale) ma il suo utilizzo diagnostico non è attualmente giustificato. L unità di misura è rappresentata dalla «deviazione standard» dal picco medio di massa ossea di una popolazione di soggetti sani di riferimento (T-score): normale se superiore a -1, osteopenia se fra -1 e -2,5 osteoporosi se inferiore a -2,5. La BMD è responsabile della resistenza meccanica dell osso per il 60-80%: per ogni variazione di una deviazione standard (circa il 10%) il rischio di frattura aumenta di volte.

17 chi è a rischio osteoporosi? Per individuare i soggetti a rischio osteoporosi esistono sia questionari più o meno semplificati derivati da quello proposto dall International Osteoporosis Foundation, sia calcolatori di rischio proposto sotto l egida di WHO Fracture Risk Assessment Tool (Frax) Realizzato da: Centre for Metabolic Bone Disease University of Sheffield UK sotto l egida di WHO A cura dell'international Osteoporosis Foundation f. paleari 2014

18 vitamina D La vitamina D ha un ruolo fondamentale per mantenere una adeguata mineralizzazione dell osso perché promuove l assorbimento intestinale del calcio e controlla i meccanismi di riassorbimento osseo. La vitamina D è sintetizzata dal nostro organismo a livello cutaneo per azione della luce solare: un ora al giorno all aria aperta è sufficiente per il fabbisogno giornaliero. E presente solo in minime quantità nei cibi: in alcuni pesci (sgombro, sardina, salmone, aringa) e in minore misura in fegato e uova. Una carenza di vitamina D è molto frequente nella popolazione italiana: dal 35% dei giovani e sani fino all 86% delle donne >70 anni: soprattutto negli anziani dovrebbe sempre essere indagata misurando i livelli di 25-OH vitamina D nel sangue. Se presente, deve essere corretta con supplementi per via orale con colecalciferolo. Un adeguato apporto di calcio e vitamina D è indispensabile prima di un qualsiasi trattamento farmacologico specifico. La carenza di calcio e/o vitamina D è la causa più comune di mancata risposta alla terapia farmacologia dell osteoporosi.

19 vitamina D e diabete mellito (DM) La carenza di vitamina D è abitualmente associata all osteoporosi, ma negli ultimi anni la ricerca scientifica ha evidenziato una relazione tra carenza di vitamina D e diabete, anche se i meccanismi fisiopatologici non sono stati chiariti e manca una conferma definitiva. La carenza di vitamina D sembra: peggiorare il rischio di DM2 in soggetti predisposti favorire l insorgenza di DMG nelle donne cinesi (polimorfismo genetico) favorire l insulinoresistenza nelle donne cinesi e coreane (polimorfismo genetico) essere un fattore di rischio per malattia coronarica asintomatica, per nefropatia, per neuropatia nel DM2 L aggiunta di Vitamina D sembra: ridurre del 29% il rischio di DM2: lo studio D2d condotto in USA su 2500 soggetti ad alto rischio per diabete dovrebbe dare una risposta definitiva per il 2018 rallentare nel DM1 la distruzione autoimmune delle cellule beta pancreatiche migliorare nel DMG il controllo glicemico e l assetto lipidico ridurre i segni di infiammazione nel DM2 prevenendo le complicanze CV

20 terapia per prevenzione delle fratture nel DM2 1. Ottenere un buon controllo glicemico (almeno HbA1c<7.5%) 2. Prevenire e gestire adeguatamente le complicanze 3. Prevenire le ipoglicemie possibili cause di eventi traumatici 4. Ottimizzare i livelli plasmatici di Vitamina D 5. Prevenire le cadute 6. Instaurare una terapia specifica dell osteoporosi, quando presente, come nel soggetto non diabetico (non esistono terapie peculiari per il soggetto diabetico) 7. Porre attenzione all uso di pioglitazone negli anziani diabetici e preferire metformina e/o incretine che svolgerebbero un effetto favorevole sull osso.

21 terapia dell osteoporosi Non è in grado di guarire l osteoporosi, ma di rallentarne il decorso, bloccare la perdita di massa ossea, ridurre il rischio di frattura. E una terapia cronica, personalizzata, da continuare nel tempo sotto controllo medico. 1. Terapia non farmacologica (attività fisica, corretta alimentazione, rimozione dei fattori di rischio per osteoporosi e per frattura) 2. Calcio 3. Vitamina D 4. Bifosfonati (riducono il riassorbimento osseo) 5. Ranelato di stronzio (inibisce il riassorbimeno e stimola la deposizione di osso) 6. Raloxifene (modulatore selettivo dei recettori per gli estrogeni a livello osseo) 7. Teriparatide (analogo dell ormone paratiroideo) 8. Terapia ormonale sostitutiva della menopausa 9. Denosumab (riduce il riassorbimento osseo; farmaco biologico da poco disponibile in Italia, da utilizzare in casi particolari sotto stretto controllo specialistico)

22 conclusioni 1 L iperglicemia cronica provoca alterazioni complesse del tessuto osseo che possono essere considerate una complicanza del diabete da aggiungere a quelle classiche (micro e macroangiopatia, neuropatia, ). I pazienti con DM2 mediamente presentano un aumentato rischio di fratture nonostante l incremento della densità ossea e dello spessore corticale. Ciò rappresenta un paradosso ed è dovuto alle alterazioni qualitative, più che quantitative, dell osso che diviene più fragile: il DM2 deve essere considerato un fattore di rischio per frattura indipendente dalla densità ossea (BMD).

23 conclusioni 2 Le comuni indagini utilizzate per la valutazione del rischio di frattura nell osteoporosi (MOC e algoritmi FRAX) sono inadeguati nel DM2. Il diabetico presenta anche fattori extra-scheletrici che predispongono alle fratture (complicanze del diabete, alterazioni muscolo-tendinee, effetto di alcuni ipoglicemizzanti). Per ridurre il rischio di fratture nel soggetto diabetico si deve: - ottenere un compenso glico-metabolico adeguato - intervenire sulla fragilità ossea - prevenire le cadute.

24 grazie per l attenzione