La Cronicizzazione dell Emicrania:

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1 Congresso Sezione Sicilia SISC Real Cantina Borbonica, Partinico 2-3 dicembre 2011 La Cronicizzazione dell Emicrania: aspetti fisiopatologici Filippo Brighina Dipartimento di Scienze Motorie (DISMOT) Università di Palermo

2 Una malattia cronica con attacchi di cefalea Meccanismi di base integrati e fisiopatologia complessa Durante gli attacchi Cefalea Sintomi associati Disabilità funzionale Meningi ed altre strutture periferiche Eventi corticali In fase intercritica Persistente predisposizione ad attacchi futuri Ansia anticipatoria Alterazioni funzionali cerebrali, eg, Perdita dell abitudine Ridotta soglia per il dolore Ganglio Trigeminale TNC Tronco cerebrale Neuropeptidi Cos è l emicrania? TGS = trigeminal system; TNC = trigeminal nucleus candalis.

3 Prodromi Aura Cefalea iniziale Variazioni d umore Disturbi neurologici Cefalea lieve, gravativa Fatica transitori : Congestione nasale Disturbi cognitivi Visivi, sensitivi, Dolore muscolare Dolore muscolare disfasici, ecc. Desiderio di cibi dolci Cefalea avanzata Unilaterale pulsante Nausea Fotofobia Fonofobia Osmofobia Posdromi Fatica Disturbi cognitivi Dolore muscolare Preheadache Mild Moderate Severe Post headache Time Headache Emicrania: Un Continuum di Sintomi Cady R et al. Headache. 2002;42: Linde M. Acta Neurol Scand. 2006;114: Linde M. Cephalgia. 2006; 26;

4 Prevalenza (%) Femmine Maschi Africa Asia Europa Sud America/ America centrale Nord America Epidemiologia

5 Prevalenza dell emicrania (%) Femmine Maschi età (anni) Lipton and Stewart, 1993 Epidemiologia

6 Secondo l'international Association for the Study of Pain (IASP) Una spiacevole esperienza sensitiva ed emozionale associata con danno tissutale attuale o potenziale, o descritta come tale Il dolore come malattia Il dolore cronico non è soltanto un dolore acuto che si protrae. E un processo patologico che ha alla base meccanismi differenti(1) La comprensione dei meccanismi fisiopatologici alla base del dolore cronico può rappresentare una guida per il trattamento ottimale (2) 1. Woolf CJ. Ann Intern Med. 2004;140: Baron R. Nat Clin Pract Neurol. 2006;2: Dolore, definizione

7 Emicrania Cronica Definizione 06/11/11

10 Criteri diagnostici: Cefalea presente per 15 giorni al mese e che soddisfi i criteri C e D Uso eccessivo regolare da >3 mesi di uno o più farmaci che possono essere assunti per la terapia acuta e/o sintomatica della cefalea La cefalea si è manifestata o è peggiorata nettamente durante l overuse del(i) farmaco(i) La cefalea si risolve o ritorna al quadro sintomatologico iniziale entro 2 mesi dalla sospensione del farmaco utilizzato in maniera eccessiva Cefalee da uso eccessivo di farmaci

11 Note: La cefalea associata a uso eccessivo di analgesici è variabile e presenta spesso un andamento peculiare in cui tipicamente si assiste al passaggio nell arco della stessa giornata da una cefalea con caratteristiche simil emicraniche a una forma di tipo tensivo. L uso eccessivo viene definito in termini di durata e di giorni di trattamento per settimana. Ciò che risulta essere cruciale è che il trattamento si manifesti in maniera frequente e regolare (per es., in più di due giorni alla settimana). La cefalea da uso eccessivo di farmaci può manifestarsi in soggetti predisposti qualora assumano farmaci sintomatici per la cefalea, ma per altre indicazioni. La diagnosi è molto importante dal punto di vista clinico, perché i soggetti affetti raramente rispondono alla terapia di profilassi se l uso eccessivo di farmaci sintomatici non viene interrotto. Cefalee da uso eccessivo di farmaci

12 Prevalenza: 1-3% Rispetto alla forma episodica: maggiore età, maggiore BMI, minore scolarità, minore censo, maggiore disabilità Comorbidità: Artrite: Altri dolori cronici: Ansia: Depressione: Cardiopatie: Ipertensione: Stroke: Allergie: Asma: Bronchite cronica: Enfisema: Sinusite: EC(%): 33,6 31,5 32,8 42,2 9,6 33,7 2,2 59,9 24,4 9,2 4,9 45,2 EE(%): 22,2 13,5 18,8 25,6 6,3 27,8 1,65 50,7 17,2 4,5 2,6 37 Epidemiologia emicrania cronica

13 Emicrania Cronica e Disabilità

14 Emicrania Cronica e Disabilità

15 USA UE $13 billion per year 27 billion per year Emicrania Cronica: Costi

16 Aura? Emicrania? Cronicizzazione? Meccanismi fisiopatologici

18 Aura emicranica

19 Cortical Spreading Depression (CSD)

20 Cortical Spreading Depression (CSD)

21 Onda d intensa di attivazione neuronale corticale: rcbf Blood oxygenation 1 min Seguita da una depressione dell attività neuronale: rcbf >>Spesso coincide con l inizio della cefalea Velocità: 2-3 mm/min Possibile substrato dell aura visiva Si verifica in aree clinicamente silenti? >>Emicrania senz aura Occipital cortex Cortical Spreading Depression (CSD) Time(s)

23 Dura Cortex 5HT 1D Neurone periferico Thalamus PAG Trigeminal nerve TG 5HT 1B Vaso 5HT 1D/1F Neurone centrale TNC Brainstem Neuropeptidi CGRP Sost. P NO Chinine Sistema trigeminovascolare ed emicrania

24 Nociceptor CGRP receptor CGRP receptor Substance P receptor Mast Cell CGRP Substance P NO CGRP e sostanza P attivano le mast cellule Degranulazione Histamine NGF Serotonin Proinflammatory cytokines TNF-α, IL-1, IL-6 Emicrania Flogosi neurale

26 Cortical Spreading Depression ed attivazione trigemino-vascolare La CSD si propaga nella corteccia H+, K+ e altri agenti, inclusi AA e NO, rilasciati nella corteccia Si diffondono ai vasi locali e depolarizzano le terminazioni trigeminali perivascolari Meninges Cortex Neuroinflammation CGRP NO K+ AA H+ NO CSD P Attivano TGS quindi il TNC nel tronco predisposizione al dolore Collaterali assonici nel TG liberano peptidi pro-infiammatori (CGRP, sub. P, NO, chinine) nelle meningi e nei loro vasi Reazione infiammatoria locale più dolore? TG TNC Pain AA = arachidonic acid; TG = trigeminal ganglion. with permission from Iadecola C. Nat Med. 2002;8: ; Bolay H et al. Nat Med. 2002;8:

28 Meccanismi di sensibilizzazione Deficit di controllo nocicettivo Ipereccitabilità corticale Meccanismi di cronicizzazione

29 Dolore pulsante Allodinia cutanea Emicrania e sensibilizzazione

30 Allodinia e cefalea

31 ACC Corteccia cingolata anteriore Amigdala PAG Zona ventromediale rostrale bulbare Glutamato Aspartato 5-HT PAG RVM AMYG DLPT Tegm. dorso.lat. pontino Ventromed. rostrale bulbare Oppioidi GABA NE 5-HT Facilitatori Dorsal Horn Inibitori Sistemi di modulazione

32 Corteccia insulare Corteccia prefrontale Ippocampo Corteccia cingulate anteriore Amigdala Pain Matrix

33 -25 mm -23 mm -20 mm -18 mm -16 mm -14 mm -11 mm -9 mm Weiller C et al. Nat Med. 1995;1:658 Disfunzione troncale 06/11/11

34 La disfunzioni dei nuclei del tronco-encefalo potrebbero favorire una condizione di ipereccitabilità trigeminale centrale. Bahra A et al. Lancet. 2001;357: Disfunzione troncale e stato pronocicettivo. 06/11/11

35 Substantia Nigra Red Nuclei Welch KMA et al. Headache PAG alti livelli di ferro nel PAG : causa o conseguenza? 06/11/11

36 Meningi: Flogosi Sensibil. Vasodilatazione Tronco: Trasmis. CNS Sensibil. Allodinia

37 Alterata modulazione nocicettiva PAG

38 Disfunzioni del Tronco cerebrale ed Emicrania: Insufficiente filtro sugli input sensitivi Disfunzione troncale stato pronocicettivo(1) VIP NO ACh Dural vessels Pial vessels Pain To thalamus Ridotto filtro degli input sensitivi periferici e centrali (2) Ridotta inibizione del TNC Riflessi Trigeminali autonomici possono agire come sistema feed forward causando vasodilatazione periferica (3) CGRP Substance P TG SPG MRN SSN PAG LC TNC Goadsby PJ. Headache. 2005;45(suppl 1):S14. Image reproduced with permission from Pietrobon D et al. Nat Rev Neurosci. 2003;4: ; 38

39 Fattori di rischio di cronicizzazione dell emicrania Non modificabili Modificabili Strategia da attuare Sesso: femminile Bassa scolarità Basso ceto sociale Trauma cranico Lipton & Bigal, 2005 Frequenza degli attacchi Sensibilizzazione centrale Obesità Uso inappropriato di sintomatici Eventi stressanti della vita Russare Terapia di profilassi Trattamento precoce dell attacco Terapia preventiva con farmaci che non aumentano l appetito Terapia preventiva Disintossicazione Tecniche di rilassamento Biofeedback Terapia della comorbidità psichiatrica Valutare la qualità del sonno Trattare la sindrome della apnee da sonno quando pesenti Rischio di cronicizzazione e strategie preventive

40 TRIGGERS Eventi stressanti Variazioni del ritmo di vita Cambiamenti climatici Alimenti Ciclo mestruale ATTACCO DI EMICRANIA SOGLIA TRATTO Famigliarità Disfunzione nocicettiva Attività neuroendocrina Disturbi di personalità e dell umore Concetto di soglia emicranica

41 Cady et al 2004 Emicrania episodica Soglia di sensibilizzazione Trasfomazione dell emicrania Emicrania cronica Disfunzione neurologica Emicrania cronica Emicrania e cefalea di tipo tensivo Prodromi Normale Cronicizzazione 06/11/11

42 I Farmaci di Profilassi riducono la CSD 06/11/11

43 inibizione della CSD dopo trattamento con I farmaci di profilassi. Incremento della soglia per la CSD dopo trattamento con I framaci di profilassi. 06/11/11

44 Zang et al 2010 CSD ed attivazione trigemino-vascolare

45 CSD e abuso

46 Effetti dell overuse di paracetamolo sulla inducibilità della CSD in animali da esperimento Aumento di frequenza del segnale di attivazione della CSD dopo trattamento in cronico CSD e abuso

47 Disfunzione del tronco CSD Sensibilizzazione periferica Sensibilizzazione Centrale Ipereccitabilità Neuronale nel TNC Possibili cause: CGRP Ca 2+ glutamato (NMDA) Allodinia Cutanea Attacchi più lunghi Sensibilizzazione talamica Rischio di cronicizzazione? Sensibilizzazione ed emicrania

48 FHM 1 FHM 2 FHM 3 Canali del calcio Ophoff et al, 1996 Pompa Na/K De Fusco et al, 2003 glutamato Canali del Sodio Dichgans et al, 2005 Ipereccitabilità corticale Possibili basi genetiche 06/11/11

49 Studi funzionali su topi knock-out Gene per FHM 1, FHM2 Maggiore suscettibilità alla Cortical Spreading Depression Ipereccitabilità corticale in modelli di FHM1 06/11/11

50 Studi funzionali su topi knock-out Gene per FHM 1 Maggiore suscettibilità alla Attivazione del sistema Trig.Vasc. Ipereccitabilità trigeminale in modelli di FHM1 06/11/11

51 Glutamato: Ruolo nell Emicrania Alterazioni del sistema glutamatergico possono sottondere ad una condizione di ipereccitabilità corticale in pazienti com emicrania CSD Aura è propagata dal glutamato Può essere indotta da NMDA e deplezione di Mg 2+ (che rimuove l inibizione dei recettori NMDA) Attivazione trigeminovascolare Dolore Neuroni Glutamato-positivi nei centri del dolore negli emicranici Tutti i sottotipi recettoriali espressi nel sistema trigeminale Il glutamato è coinvolto nella trasmissione nocicettiva e nella sensibilizzazione centrale Ramadan NM. CNS Spectr. 2003;8: Longoni M et al. Neurol Sci. 2006;27 (suppl 2):S107 S

52 TNC = trigeminal nucleus caudalis; CSD = cortical spreading depression; TGS = trigeminal system. Ipereccitabilità Corticale Predisposizione Genetica: Canalopatia, disfunzione GLU (?) Disfunzione Ipotalamica (?) Disfunzione troncale Predisposizione persistente al dolore CSD Aura Sintomi Premonitori Fotofobia Fonofobia Nausea/vomito Attivazione del TGS (?) Vasodilatazione / neuroinfliammazione Attivazione del TNC Sensibilizzazione CEFALEA Perpetuazione del dolore Visione d insieme

53 Burstein et al, 2004 Before sensitization After sensitization Sensibilizzazione 06/11/11