Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F. (anno accademico )

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1 Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F. (anno accademico ) Materiale didattico riguardante argomenti selezionati delle lezioni del corso di Farmacologia e Farmacoterapia. Si raccomanda agli studenti (come più volte sottolineato durante le lezioni) di usare questo materiale solo come aiuto/guida alla preparazione del relativo esame di Farmacologia e Farmacoterapia. Si rammenta, infatti, che l USO dei TESTI di Farmacologia consigliati (ad esclusiva scelta dello studente) è indispensabile per una corretta, utile e più facile preparazione della materia. Si precisa che il programma completo per la preparazione dell esame è sempre reperibile presso la segreteria della Sezione di Farmacologia. Gli studenti sono tenuti a svolgere tutti gli argomenti indicati nel programma anche se non compresi nel materiale didattico. Infine, si mettono in guardia gli studenti dall uso di fotocopie di materiale didattico (presunte stampe delle lezioni) ABUSIVAMENTE vendute presso le copisterie. Le figure utilizzate nelle lezioni sono quelle dei libri di testo consigliati o sono immagini copyright-free da siti web specializzati

2 I FARMACI ANTIEMICRANIA

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5 CENNI DI EPIDEMIOLOGIA La prevalenza dell emicrania in età infantile è di circa il 5.6% (rapporto M/F quasi pari al di sotto dei 12 anni) Al di sopra dei 12 anni si manifesta nel 10.6% - emicrania senza aura 7.8% - emicrania con aura 2.8% L emicrania è più frequente, in età adulta, nella popolazione femminile rispetto a quella maschile

6 L EMICRANIA E DONNA Il normale ciclo vitale femminile è accompagnato da cambiamenti ciclici dei livelli ormonali Il ciclo mestruale è il risultato di una complessa sequenza di interazioni ormonali tra ipotalamo, ipofisi, ovaio e endometrio Estrogeni e progestinici hanno potenti effetti sui neuroni centrali serotoninergici e oppioidergici, modulando sia l attività neuronale che la densità recettoriale, particolarmente attraverso il ruolo svolto dagli estrogeni sul metabolismo della serotonina Si è accertato un livello particolarmente alto di estrogeni nelle donne emicraniche Sembra che il livello di caduta dell estradiolo nella fase premestruale sia determinante dal momento che livelli sostenuti di estradiolo potrebbero favorire una contrazione dei vasi La caduta di estrogeni porterebbe ad una dimunuzione di serotonina e conseguente mancanza della autoinibizione sui recettori serotoninergici periferici

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8 L EMICRANIA E UNA PATOLOGIA MULTIFATTORIALE

9 Emicrania Emiplegica Familiare è una patologia autosomica dominante causata da mutazioni del gene CACNA1A

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11 CLASSIFICAZIONE SECONDO L INTERNATONAL HEADACHE SOCIETY CEFALEE PRIMARIE CEFALEE SECONDARIE - Emicrania - Cefalea di tipo tensivo - Cefalea a grappolo e altre cefalee autonomiche trigeminali - Cefalea secondaria a trauma della testa o del collo - Cefalea secondaria a disturbi vascolari cervicali e cerebrali - Cefalea secondaria a disturbi intracranici non vascolari - Cefalea secondaria all assunzione o all interruzione di alcune sostanze - Cefalea secondaria ad infezioni - Cefalea secondaria a disturbi dell omeostasi - Cefalea o dolore del volto secondario a disturbi del cranio, collo, occhi, orecchie, naso, seni, denti, bocca o altre strutture craniali o facciali - Cefalea secondaria a disturbi psichiatrici

12 L EMICRANIA SENZA AURA È LA FORMA PIÙ DIFFUSA

13 IL CICLO DELL EMICRANIA

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15 FISIOPATOLOGIA DELL EMICRANIA CON AURA La depressione della diffusione elettrica corticale causa rilascio nello spazio extracellulare della neocorteccia di ioni H +, K +, acido arachidonico e NO Tali agenti diffondono nei vasi sanguigni; depolarizzano i terminali del nervo trigeminale perivascolare; attivano la porzione caudale del nuscleo trigeminale (TGN) nel tronco encefalico Gli assoni collaterali dei neuroni attivati nel ganglio trigeminale (TGG) rilasciano peptidi proinfiammatori nelle meningi e nei loro vasi causando infiammazione locale L attivazione del nucleo trigeminale (TGN) causa vasodilatazione dei vasi delle meningi attraverso un pathway che origina dal seno sagittale superiore (SSN) e raggiunge i vasi sanguigni delle meningi attraverso la via del ganglio sfenopalatino (SPG)

16 L EMICRANIA HA ORIGINE PERIFERICA O CENTRALE.???? Il meccanismo patogenetico dell emicrania in assenza di aura è ancora oggetto di studio Il comune meccanismo alla base dell attacco di emicrania sembra essere la dilatazione dei vasi craniali all interno della dura madre

17 RUOLO DI CGRP NELLA FISIOPATOLOGIA DELL EMICRANIA I cambiamenti neuronali a livello centrale sono seguiti dalla attivazione dei neuroni trigeminali nocicettivi i quali rilasciano CGRP a livello delle terminazioni nervose sia centrali che periferiche La vasodilatazione può essere attribuita ad una diretta attivazione dei recettori di CGRP vascolari e ad un rilascio CGRPdipendente di mediatori dalle mastcellule, che possono causare infiammazione neurogenica Nel tronco encefalico, il rilascio di CGRP facilita la trasmissione del dolore. NO e i recettori TRPV1 sembrano essere modulatori importanti del rilascio di CGRP a livello delle terminazioni nervose sia periferiche che centrali

18 RUOLO DELLA 5-HT NELLA FISIOPATOLOGIA DELL EMICRANIA La concentrazione plasmatica e piastrinica di 5-HT varia durante le diverse fasi dell attacco di emicrania Le concentrazioni urinarie di 5-HT e dei suoi metaboliti sono elevate nella maggior parte degli attacchi L emicrania può essere aggravata da farmaci che provocano il rilascio di amine biogene - A livello periferico - vasi del sistema trigemino-vascolare - terminazioni sensitive al trigemino - A livello centrale - complesso trigemino del tronco cerebrale

19 BIOSINTESI E DEGRADAZIONE DELLA SEROTONINA Nel SN, l azione della 5-HT rilasciata viene terminata attraverso captazione neuronale mediata da un trasportatore specifico Il trasportatore della 5-HT è localizzato nella membrana delle terminazioni assoniche dei neuroni serotoninergici (dove si esaurisce l azione della 5-HT a livello della sinapsi) e a livello della membrana delle piastrine (dove avviene la captazione della 5-HT dal sangue)

20 Le più alte concentrazioni di 5-HT si trovano in tre organi diversi: Parete Intestinale: - cellule enterocromaffini (90%) - plesso mioenterico Sangue: piastrine SNC: nuclei del rafe 5-HT E TRATTO GASTROINTESTINALE Aumento della peristalsi: - azione diretta (5-HT 2 ) - su plesso mioenterico (5-HT 3, 5-HT 4 ) Aumento delle secrezioni Nausea e vomito

21 5-HT E PIASTRINE DANNO VASCOLARE aggregazione piastrinica rilascio 5-HT aumento aggregazione (5-HT 2a ) vasocostrizione (5-HT 2a ) trombo occlusione del vaso (EMOSTASI)

22 VIE SEROTONINERGICHE

23 5-HT 1, 5-HT 2, 5-HT HT 3 recettori accoppiati a proteine G recettore canale

24 I PRINCIPALI SOTTOTIPI DI RECETTORI

25 IPOTESI SULLA PATOGENESI DELLA EMICRANIA

26 FARMACI INDICATI PER ATTACCHI ACUTI E PROFILASSI

27 FARMACI UTILIZZATI PER L ATTACCO ACUTO I TRIPTANI Meccanismo d azione: agonisti dei recettori 5-HT 1B/1D/1F 5-HT 1 sono recettori accoppiati a proteine G inibitorie e la loro attivazione determina una riduzione dei livelli di camp serotonina Struttura generale triptani Sostituente capace di formare legami idrogeno Amina basica monoo di-sostitita nucleo indolico Trattamento di scelta in caso di mancata risposta agli analgesici convenzionali

28 I TRIPTANI muscolatura liscia ORGANO BERSAGLIO AZIONE vasocostrizione terminazioni del trigemino innervanti i vasi intracranici e la dura madre inibizione del rilascio di neuropeptidi vasoattivi complesso cervicale del trigemino nel midollo allungato e nel midollo spinale superiore inibizione di stimoli nocicettivi

29 I TRIPTANI

30 Interazione con altri agenti serotoninergici Sindrome Serotoninergica

31 ALCALOIDI DELLA SEGALE CORNUTA Meccanismo d azione: agiscono sui recettori 5-HT, adrenergici o dopaminergici

32 SEGALE CORNUTA Claviceps purpurea Claviceps purpurea è un parassita delle graminacee e forma degli sclerozi simili a cornetti o clavette che conferiscono alla pianta infetta (spesso la Segale il nome comune di "segale cornuta". La droga è costituita dai corpi fruttiferi (sclerozi) Negli sclerozi sono contenuti molti alcaloidi velenosi del gruppo delle ergotine L ergotismo è l avvelenamento provocato dagli alcaloidi della segale o da cibi contaminati dal fungo Intossicazione Acuta: diarrea, vomito, coliche, cefalee, vertigini, tremori, convulsioni accelerazioni delle contrazioni uterine con conseguenti parti prematuri Intossicazione Cronica: difficoltà a camminare, dolori muscolari, freddezza e pallore alle dita sino a necrosi degli arti

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34 ALTRI FARMACI UTILIZZATI PER L ATTACCO ACUTO ANTINFIAMMATORI NON STEROIDEI (FANS) - Non vengono indicati come farmaci di prima scelta ma in alcuni pazienti possono essere utilizzati prima degli ERGOTAMINICI e dei TRIPTANI se questi risultano controindicati o se la sintomatologia dolorosa non è particolarmente grave - Il meccanismo con cui esercitano il loro effetto terapeutico sul dolore emicranico non è ancora chiaro. Si ritiene che sia coinvolto un blocco dell effetto facilitatorio delle prostaglandine a livello della trasmissione nocicettiva spinale, del tronco e talamica. L effetto antinfiammatorio sembra meno importante NEUROLETTICI - Vengono impiegati nella terapia acuta da soli o in associazione - il meccanismo con cui esercitano il loro effett non è completamente identificato ma si ritiene che sia la componente antiemetica che quella legata all inibizione istaminergica e serotoninergica possano contribuire all effetto terapeutico

35 ALTRI FARMACI UTILIZZATI PER L ATTACCO ACUTO OPPIOIDI - L utilizzo di tali farmaci è raro in Europa e più frequente negli Stati uniti - Nel complesso sono capaci di ridurre il dolore emicranico con una certa efficacia. La frequente ricorrenza della cefalea ed il periodo di dipendneza ne limitano l utilizzo.

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37 FARMACI UTILIZZATI PER LA PROFILASSI La decisione di instaurare una terapia profilattica (o di prevenzione) in un paziente emicranico dipende da vari fattori: - frequenza degli attacchi - compliance che il paziente presenta

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40 NUOVE PROSPETTIVE FARMACOLOGICHE

41 FARMACI INDICATI PER ATTACCHI ACUTI ANTAGONISTI DEL RECETTORE VANILLOIDE TRPV1 ANTAGONISTI DEL RECETTORE EP4 AGONISTI DEL RECETTORE 5HT1 F INIBITORI DI NOs FARMACI INDICATI PER LA PROFILASSI TOSSINA BOTULINUM DI TIPO A ANTAGONISTI DEL RECETTORE PER IL GLUTAMMATO NMDA ANTAGONISTA DEL RECETTORE AT1 (CANDESARTAN)

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43 FARMACI INDICATI PER ATTACCHI ACUTI FANs (ibuprofene) TRIPTANI (sumatriptan, spray nasale) Non c è evidenza per raccomandare l impiego preventivo dei seguenti farmaci: - Ciproeptadina, - Amitriptilina, - Divalproato sodico, - Topiramato Esistono dati contrastanti riguardo al Propranololo e al Trazodone nella prevenzione dell emicrania, e non ne viene raccomandato l uso L emicrania nei bambini e negli adolescenti è generalmente ereditaria Lo stress, l ansia, la depressione, le cause ambientali ed i fattori alimentari possono precipitare o aggravare gli attacchi emicranici