AUTACOIDI. Istamina Bradichinina 5-HT Eicosanoidi Platelet-Activating Factor (PAF)
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1 AUTACOIDI Istamina Bradichinina 5-HT Eicosanoidi Platelet-Activating Factor (PAF)
2 Reazione antigene-anticorpo, risposta triplice (shock da istamina) Broncocostrizione Cuore contrazione e gittata Antistaminici: antiallergici, sedazione
3 Vie metaboliche dell istamina. La via metabolica che vede l intervento dell enzima istamina-metiltrasferasi (HMT) è quella più comune ed abbondante via principale
4 ISTAMINA Amina basica prodotta ed immagazzinata da mastociti e granulociti basofili Liberazione: Attivazione immunitaria Anafilotossine Farmaci (acido nicotinico, ect) Stimoli meccanici e fisici (traumi, Variazione temp, radiazioni solari)
5 Recettori Istamina
6 Schema rappresentativo degli stati dei recettori per l istamina Equilibrio tra stato attivo e stato inattivo Equilibrio spostato verso lo stato attivo Equilibrio spostato verso lo stato inattivo
7 Recettori istaminici H1 Cellule endoteliali Cellule muscolari lisce Corteccia surrenale Cuore Sistema nervoso centrale H3 Sistema nervoso centrale Nervi periferici (cuore, polmoni, tratto digerente) Cellule enterocromaffini H2 Cellule parietali gastriche Cellule muscolari lisce (vasi, utero) Sistema nervoso centrale Cuore H4 Midollo osseo Milza Eosinofili Neutrofili Mononucleati, mastociti
8 Recettori per l istamina
9 Effetti dell istamina H 1.
10 Effetti dell istamina H1/H2 e H2
11 I recettori H1 sono localizzati sulle cellule endoteliali vascolari La stimolazione dei recettori H1 a livello vascolare induce: vasodilatazione aumento della permeabilità vascolare edema TRIPLICE RISPOSTA DI LEWIS
12 Istamina nel SNC I neuroni istaminergici si trovano nel nucleo tuberomamillare (TM) dell ipotalamo posteriore
13 Istamina nel SNC La distribuzione dei recettori H1 a livello del SNC è ampia e interessa soprattutto la zona chemocettrice e l apparato vestibolare Aumenta la vigilanza attraverso recettori H 1 Diminuzione dell appetito Ruolo importante nella regolazione della sete e della temperatura corporea Recettori istaminergici sono presenti a livello della CTZ
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15 ANTAGONISMO DEGLI EFFETTI DELL ISTAMINA Antagonisti fisiologici: adrenalina, per effetti sulla muscolatura liscia in caso di anafilassi e in condizioni di massivo rilascio di istamina Inibitori di degranulazione: cromoglicato, trattamento dell asma Antagonisti recettoriali: anti-h1 allergie, orticaria, rinite, febbre fieno, dermatite, shock anafilattico
16 Farmaci antistaminici Daniel Bovet Istituto Superiore di Sanità Prof. Farmacologia a Sassari Nobel Medicina 1957 Scoperta del primo antagonista competitivo dell istamina 1937: (timossietildietilamina) 1944: pirilamina
17 * * * * *** - Antagonisti dei recettori H 1 dell istamina AD * * * + - Cromoglicato (- liberazione di istamina)
18 EFFETTI DEGLI ANTIISTAMINICI H 1 SUI RECETTORI ISTAMINERGICI, COLINERGICI, ADRENERGICI E SEROTONINERGICI
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20 Struttura base degli antagonisti H1 e strutture chimiche di farmaci rappresentativi delle diverse classi
21 FARMACI ANTISTAMINICI (ANTI-H 1 ) PRIMA GENERAZIONE ETANOLAMINE (Difenidramina, Dimenidrinato) ALCHILAMINE (Clorfeniramina) ETILENDIAMINE (Pirilamina) FENOTIAZINE (Prometazina, Trimeprazina) PIPERIDINE (Ciproeptadina) PIPERAZINE (Ciclizina, Meclizina, Idrossizina) CARATTERISTICHE 1) Scarsa specificità recettoriale 2) Elevata lipofilia 3) Farmaci di ampio utilizzo
22 FARMACI ANTISTAMINICI (ANTI-H 1 ) PRIMA GENERAZIONE CINETICA - Ben assorbiti nel tratto gastrointestinale - Distribuzione uniforme in tutto l organismo - Eliminazione per via urinaria sotto forma di metaboliti USI TERAPEUTICI 1) Sindromi allergiche 2) Emesi, cinetosi 3) Disturbi del sonno (sedazione) 4) Anoressia
23 FARMACI ANTISTAMINICI (ANTI-H 1 ) PRIMA GENERAZIONE EFFETTI INDESIDERATI 1) EFFETTI CENTRALI a) sedazione b) astenia c) vertigini 2) INIBIZIONE DI ALTRI RECETTORI (effetti anti-muscarinici) 3) IPERSENSIBILITA 4) EFFETTI TERATOGENI
24 FARMACI ANTISTAMINICI (ANTI-H 1 ) SECONDA GENERAZIONE PIPERIDINE PIPERAZINE (Loratadina, Terfenadina) (Cetirizina, Astemizolo) CARATTERISTICHE 1) Maggiore affinità per recettori H 1 2) Minore lipofilia CINETICA - Ben assorbiti nel tratto gastrointestinale - Loratadina, astemizolo, terfenadina: metabolizzati nel fegato da citocromo P450 in metaboliti attivi - Escreti con le urine
25 FARMACI ANTISTAMINICI (ANTI-H 1 ) TERZA GENERAZIONE PIPERIDINE PIPERAZINE (Fexofenadina*, Desloratadina) (Levocetirizina) CARATTERISTICHE Metaboliti attivi* Privi di cardiotossicità
26 Principali antagonisti H1 e rispettivi preparati farmaceutici utilizzati in Italia
27 Principali antagonisti H1 e rispettivi preparati farmaceutici utilizzati in Italia
28 Principali antagonisti H1 e rispettivi preparati farmaceutici utilizzati in Italia
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30 Disturbi appetito + / - Effetti collaterali degli antagonisti dei recettori H 1
31 Svantaggi Vantaggi
32 Interazioni farmacologiche - Deprimenti SNC, alcol, - Antipsicotici - Inibitori MAO (aggravano effetti anti-colinergici) - Inducono enzimi microsomiali epatici Sovradosaggio (allucinazioni, eccitazione, atassia, convulsioni)
33 RECETTORI H2
34 Strutture degli antagonisti del recettore H2 istaminico Cellule parietali gastriche: stimolazione recettori H 2 aumento della secrezione acida. Antagonisti anti-h 2 utilizzati nell ulcera peptica
35 RECETTORI H3
36 Recettori H 3 Originariamente recettore pre-sinaptico presente sulle terminazioni istaminergiche del SNC Successivamente in altri tessuti (mucosa gastrica, sistema vascolare, cuore) con funzione a feed-back non solo sull istamina, ma anche su altri neurotrasmettitori (acetilcolina, dopamina, noradrenalina, serotonina, GABA, peptidi) AGONISTI H 3 hanno potenziale impiego come agenti gastroprotettivi, antiinfiammatori, anticonvulsivanti, nello scompenso cardiaco e nell insomnia ANTAGONISTI H 3 possono essere potenzialmente utilizzati nell obesità, nelle disfunzioni cognitive (trials clinici per Alzheimer, demenza e schizofrenia), nel deficit di attenzione e nella iperattività del bambino, nell ipersonnia (trial per la narcolessia).
37 RECETTORI H 3 Inibitori a feedback di neurotrasmettitori (istamina, DA, Ach, NA, 5HT) Accoppiati a proteine Gi ( Ca+) Sedazione, antag. contrazione H1 in ileo e livelli istamina in stomaco, broncodilatazione, vasodilatazione, NA release
38 RECETTORI H4
39 Recettori H 4 Si trovano principalmente sulla membrana di mastociti, leucociti, basofili e acidofili Successivamente trovati a livello intestinale con funzione di chemiotassi dei mastociti, produzione dei leucotrieni B4 e del richiamo di neutrofili. ANTAGONISTI H 4 possono essere potenzialmente utilizzati nella modulazione del sistema immunitario e del processo infiammatorio (JNJ777120)
40 AUTACOIDI Istamina Bradichinina 5-HT Eicosanoidi Platelet-Activating Factor (PAF)
41 Emicrania e cefalea
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45 Emicrania Disfunzione neuromuscolare che coinvolge le vie nervose trigeminali e autonomiche, la liberazione di neurotrasmettitori e neuropeptidi vasodilatatori/infiammatori, l attivazione di vie e centri nervosi nocicettivi del tronco e diencefalici, e ad un malfunzionamento delle vie inibitorie del dolore si traduce in una facilitazione/aumento della percezione delle afferenze dolorifiche, visive, olfattive e uditive Fattori scatenanti Endogeni (molecolari di origine sconosciuta, probabile origine limbica e corticale ed agenti a livello ipotalamico) Esogeni (stress psichici e fisici, forti odori, luci rumori e sapori, mezzi di contrasto o farmaci che inducono vasodilatazione)
46 Aree coinvolte nel riflesso trigemino-vascolare Il dolore encefalico origina dalle regioni meningee e dai vasi arteriosi e venosi cerebrali e meningei alla base del cranio innervate dalla via oftalmica del trigemino che origina dal ganglio di Gasser
47 Recettori della serotonina (5-HT)
48 Effetto della Serotonina nell emicrania L'aumento nei livelli di serotonina che si riscontrano nell'insorgenza di un attacco di emicrania potrebbero provocare la dilatazione dei vasi sanguigni cerebrali e l'attivazione concomitante di afferenti sensoriali trigemino-vascolari, inducendo così la comparsa dell emicrania In questa fase del processo dell emicrania, l'attivazione di sottotipi specifici dei recettori 5-HT1 si è dimostrata clinicamente efficace nel alleviare il dolore dell'emicrania
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50 Farmaci agonisti dei recettori 5HT1
51 Effetto terapeutico dei Triptani: Vasocostrizione dei vasi carotidei Riduzione del rilascio di neuropeptidi vasoattivi Inibizione vie afferenti trigeminali Inibizione dei neuroni del nucleo trigemino cervicale
52 /B
53 Coinvolgimento trigemino - Triptani
AUTACOIDI. Istamina Bradichinina 5-HT Eicosanoidi Platelet-Activating Factor (PAF)
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