Infezione tubercolare latente: definizione, diagnosi e indicazioni alla profilassi secondo le linee guida

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1 Istituto Nazionale per le malattie Infettive L. Spallanzani Roma, Italy Infezione tubercolare latente: definizione, diagnosi e indicazioni alla profilassi secondo le linee guida Delia Goletti, MD, PhD Roma 26 novembre, 2011

2 Infezione tubercolare latente Definizione Diagnosi Indicazioni alla profilassi

3 Infezione tubercolare latente Definizione Diagnosi Indicazioni alla profilassi

4 Latent infection with M. tuberculosis Direct identification of M. tuberculosis in individuals who are latently infected is not possible. LTBI is a status characterized by the absence of clinical, and radiological evidence of TB disease and the diagnosis is performed by an immune test that ascertains M. tuberculosis-specific immune responses (positive TST or an IGRA) due to: a recall antigen response due to a presumptive infection with M. tuberculosis without the presence of living bacteria (Mack et al, ERJ 2009) a condition where human tissues contain living M. tuberculosis that persists in a state of altered metabolism that potentially may later reactivate (Opie and Aronson, 1927; Ulrichs et al, JID 2005)

5 Evidence for the existence of LTBI? TST + contacts have a higher risk for developing TB that is reduced by INH treatment (Ferebee et al, 1962; Veening et al, 1968; Egsmose et al, 1965) Treatment regimen Efficacy/effectiveness Evidence 12 mo INH 93-75% A 9 mo INH 90% C 6 mo INH 69-65% A 4 mo RIF unknown (>3 mo INH/RIF) C 3 mo INH/RIF equivalent to 6 mo INH A Erkens C et al. Eur Respir J 2010

6 Different stages of tuberculosis Infection eliminated with or without T cell priming Infection (latent tuberculosis infection, LTBI) Recent (with half of the total risk to progress to active disease within 2 years) Latent (with half of the risk to progress to active disease during the whole life time) Bacterial load? Active disease Adapted from: Young et al, Trends in Immunol, 2009 Barry et al, Nature Reviews Microbiol, 2009

7 Infezione tubercolare latente Definizione Diagnosi Indicazioni alla profilassi

8 Tuberculin skin test (TST) Reagent: Purified protein derivative (PPD) commonly shared among different Mycobacteria (M.tuberculosis, BCG and atypical mycobacteria) Variability: Reproducibility in giving the test Subjectivity in reading the test Logistics Repeat visit needed 3 days before result

9 Tuberculin skin test (TST) Active TB disease Positive TST M. tuberculosis NTM BCG-vaccination Latent TB infection Exposure to environmental mycobacteria or disease BCG-vaccination TST does not distinguish among all these different clinical situations

10 Species specificities of ESAT-6 and CFP-10 Tuberculosis complex ESAT Antigens CFP M tuberculosis + + M africanum + + M bovis + + BCG substrain gothenburg - - moreau - - tice - - tokyo - - danish - - glaxo - - montreal - - pasteur - - Environmental strains ESAT Antigens CFP M abcessus - - M avium - - M branderi - - M celatum - - M chelonae - - M fortuitum - - M gordonii - - M intracellulare - - M kansasii + + M malmoense - - M marinum + + M oenavense - - M scrofulaceum - - M smegmatis - - M szulgai + + M terrae - - M vaccae - - M xenopi - -

11 IGRA IFN-γ RD1 TB7.7 PBMC Whole Blood T SPOT.TB QuantiFERON TB Gold In tube

12 Comparison TST vs IGRA TST ELISPOT (T-SPOT TB) ELISA (QuantiFERON-TB Gold IT) Internal control no yes yes Antigens PPD Peptides from CFP-10, ESAT-6 Peptides from CFP-10, ESAT-6 and TB7.7 Tests substrate Skin PBMC Whole Blood Time required for the results 72 h 24 h 24h Cells involved Neutrophils, CD4, CD8 that transmigrate out of capillaries into the skin. Treg (CD4 + CD25 high FoxP3 + ). CD4 T cells in vitro CD4 T cells in vitro Cytokines involved IFN-γ, TNF-α, TNF-β IFN-γ IFN-γ

13 Comparison TST vs IGRA TST ELISPOT (T-SPOT TB) ELISA (QuantiFERON-TB Gold IT) Read-out Measure of diameter of dermal induration Enumeration of IFN-γ spots Measure of optical density values of IFN-γ production Outcomes measure Level of induration Number of IFN-γ producing T cells Plasma concentration of IFN-γ produced by T cells Read-out units mm IFN-γ spot forming cells IU/ml Modified from Mack et al, ERJ 2009

14 Comparison TST vs IGRA Technical expertise required Cost of reader machine TST ELISPOT (T-SPOT TB) ELISA (QuantiFERON-TB Gold IT) Medium high Medium high Low medium - Medium high Low medium Cost of the assay 2-3 euros euros? euros? Modified from Mack et al, ERJ 2009

15 Accuracy of IGRA: sensitivity and specificity

16 Summary of pooled values from the metanalysis performed by Pai et al, and by Sester and Sotgiu et al TST QFT-IT T- SPOT.TB Test Pai et al, 2008 Sester et Sotgiu et al, 2010 Pai et al, 2008 Sester et Sotgiu et al, 2010 Pai et al, 2008 Sester et Sotgiu et al, 2010 Sensitivity for active TB Specificity for TB infection Percentage 77 59/97 Specificity for active TB

17 Predictive value of IGRA: HIV-negative subjects 1414 contacts followed in Hamburg, Germany Diel et al, AJRCCM 2010

18 Rate of progression to active TB for those QFT + or TST + at various induration cutoffs among the 903 INH-untreated contact persons Diel et al, AJRCCM 2010

19 Negative predictive value for progression in QuantiFERON-TB Gold In-Tube or T- SPOT.TB assay negative subjects Diel, Goletti et al, ERJ 2011

20 Predictive value of IGRA for incident active tuberculosis Neither IGRAs nor the TST have high accuracy for the prediction of active tuberculosis, although use of IGRAs in some populations might reduce the number of people considered for preventive treatment. Until more predictive biomarkers are identified, existing tests for LTBI should be chosen on the basis of relative specificity in different populations, logistics, cost, and patients preferences rather than on predictive ability alone. Rangaka et l, TLID 2011

21 Vantaggi e svantaggi dell IGRA rispetto al test della tubercolina Vantaggi Il risultato Non è condizionato nè dalla vaccinazione con BCG, nè da infezioni da micobatteri non tubercolari nessuna reazione booster in caso di test ripetuti minore predisposizione agli errori sistematici di lettura Svantaggi prelievo di sangue venoso limitazione temporale in caso di ulteriore lavorazione dei campioni di sangue, logistica del trasporto non è conosciuto: valore predittivo del test per lo sviluppo di TB attiva impatto del trattamento

22 Infezione tubercolare latente Definizione Diagnosi Indicazioni alla profilassi

23 Profilassi

24 Trattamento dell infezione tubercolare latente (LTBI) Il trattamento della LTBI ha come scopo l eliminazione dei micobatteri che potrebbero sopravvivere inosservati nell organismo dopo un infezione Nelle persone infette, un trattamento corretto impedisce in circa il 90% dei casi lo sviluppo di una tubercolosi attiva. Rimane, però possibile una reinfezione in caso di una nuova esposizione

25 Indicazioni per il trattamento della LTBI Persone contagiate di recente (che sono a maggior rischio di riattivazione nei primi anni dopo l infezione) Persone che presentano un rischio più elevato di sviluppare una tubercolosi a causa della coesistenza di altre malattie

26 Portatori di focolai tubercolari residui (radiografia del torace) Nelle persone con un focolaio polmonare, compatibile con una vecchia tubercolosi non trattata, sussiste un elevato rischio di riattivazione della malattia Un trattamento della LTBI può nel loro caso ridurre il rischio di sviluppare la malattia

27 Condizioni con rischio elevato per lo sviluppo di una tubercolosi Condizione Immunosoppressione HIV + e TST + OR AIDS Trapianto di organi Terapia anti-tnf-α Steroidi (>15 mg equivalente di prednisolone /die >2-4 settimane) Tumore maligno Ematologico (leucemia linfoma) Carcinoma ORL o carcinoma polmoni Gastrectomia 2.5 Bypass digiunale Silicosi 30 Insufficienza renale cronica/dialisi Diabete mellito Tabagismo 2-3 Abuso di alcool 3 Sottopeso Età < 5 anni 2-5 Erkens et al, ERJ 2010

28 Prima del trattamento è consigliabile anamnesi: storia di abuso alcolico, utilizzo di farmaci epatotossici determinare il valore iniziale delle transaminasi per escludere un problema epatico non ancora riconosciuto sierologia per HBV e HCV per escludere epatopatie croniche conoscere se il ceppo di Mtb del caso indice è sensibile ai farmaci di prima linea

29 Xpert MTB/RIF, an automated molecular test for M. tuberculosis diagnosis Boheme C, N Engl J Medicine, 2010

30 Schemi terapeutici dell infezione tubercolare latente Isoniazide, 5 mg/kg al dì (> 300 mg al dì per sei mesi). La contemporanea somministrazione di vitamina B6 viene raccomandata Isoniazide e rifampicina per tre mesi: proposto nelle raccomandazioni britanniche ( Nei casi di resistenza a INH: Rifampicina, 10 mg/kg al dì (> 600 mg al dì per quattro mesi. Possibili controindicazioni e interazioni con altri farmaci (es: contraccettivi orali, metadone o anticoagulanti).

31 Schema del trattamento della LTBI per contatto con un caso di tubercolosi multiresistente tali soggetti dovranno essere sottoposti a sorveglianza clinica per almeno due anni alcune linee guida propongono un trattamento empirico (no studi disponibili) Es: l etambutolo e la pirazinamide per sei mesi l etambutolo e un chinolonico per sei mesi

32 Interazioni ed effetti collaterali una visita clinica di controllo mensile assicurarsi che i farmaci siano assunti regolarmente identificare possibili effetti collaterali (inappetenza, nausea, vomito, urine scure, ittero, disturbi neurologici) epatite indotta da farmaci e la neuropatia periferica sono effetti collaterali noti ma rari il rischio di complicanze aumenta con l età del paziente e con la durata del trattamento, ma sembra essersi ridotto nel corso degli ultimi 30 anni

33 Osservanza terapeutica del trattamento della LTBI Motivare il paziente ad assumere la terapia Controlli mensili

34 Secondo le linee guida italiane IGRA- BCG-vaccinato IGRA xray- Educazione Profilassi IGRA + TST- xray + Screening /terapia per TB attiva BCG-NON-vaccinato TST xray- Educazione Profilassi TST + xray + Se disponibile, conferma con IGRA Screening /terapia per TB attiva

35 Linee guida italiane-2 Nelle persone con infezione da HIV + e bassa conta dei linfociti CD4 + e negli altri pazienti con grave compromissione del sistema immunitario l utilizzo dei test IGRA è raccomandato in tutti i soggetti TST negativi. C L uso del test IGRA in alternativa al TST non è attualmente supportato dalle evidenze disponibili. C

36 Infezione tubercolare latente Definizione Diagnosi Indicazioni alla profilassi

37 Outpatient Clinic of Pneumology, INMI

38 Translational Research Unit, INMI

39 Organizzazione Assunzione: valutazione rischio TB nel neoassunto Sorveglianza periodica Sorveglianza post-esposizione

40 Organizzazione Assunzione: valutazione rischio TB nel neoassunto Sorveglianza periodica Sorveglianza post-esposizione

41 Lo screening per TB dovrebbe includere valutazione della storia personale o familiare di TB valutazione di segni e sintomi compatibili con TB o malattie che rendano il lavoratore suscettibile all infezione tubercolare evidenza documentata dei risultati dei test per infezione tubercolare (TST, IGRA) e della pregressa vaccinazione con BCG o, in assenza di quest ultima, della cicatrice vaccinale esecuzione di test per infezione tubercolare se non disponibili precedenti risultati documentati positivi (TST: diametro dell infiltrato 10 mm e/o IGRA positivo), o negativi nei 12 mesi precedenti

42 Neo-assunto: cosa fare all inizio IGRA- Sorveglianza periodica BCG-vaccinato IGRA xray- Educazione Profilassi IGRA + TST- xray + Screening /terapia per TB attiva Sorveglianza periodica BCG-NON-vaccinato TST xray- Educazione Profilassi TST + xray + Se disponibile, conferma con IGRA Screening /terapia per TB attiva

43 Educazione dell operatore sanitario, soprattutto nel caso di rifiuto della profilassi Ricordare all operatore sanitario i segni ed i sintomi della malattia tubercolare: tosse prolungata, astenia, febbricola, perdita i peso, sudorazione notturna Istruire l operatore sanitario che, se sono presenti segni e sintomi, è bene rivolgersi rapidamente ad una struttura sanitaria

44 Organizzazione Assunzione: valutazione rischio TB nel neoassunto Sorveglianza periodica Sorveglianza post-esposizione

45 Nel tempo (< 2 anni) Screening nel tempo IGRA- Sorveglianza periodica BCG-vaccinato IGRA-neg Educazione Profilassi IGRA + Infezione recente!!!! xrayxray + Sorveglianza periodica Screening /terapia per TB attiva BCG-NON-vaccinato TST-negativo TST + : >10 mm in <2 anni. Seguire protocollo post-esposizione Infezione recente!!!! xrayxray + TST- Educazione Profilassi Screening /terapia per TB attiva

46 Organizzazione Assunzione: valutazione rischio TB nel neoassunto Sorveglianza periodica Sorveglianza post-esposizione

47 Cosa fare nel caso di post-esposizione nei soggetti noti per essere QFT+ baseline after 12 weeks Educazione e sorveglianza per almeno 2 anni IGRA+ sorveglianza xray Profilassi xrayxray + Screening /terapia per TB attiva

48 baseline after 12 weeks TST- sorveglianza Educazione e sorveglianza per almeno 2 anni Profilassi TST+ (>5 mm if baseline was 0 mm; >10 mm if baseline was 1-10 mm ): infezione recente!!! Screening /terapia per TB attiva Educazione Profilassi TST+ (>5 mm if baseline was 0 mm; >10 mm if baseline was 1-10 mm ) : infezione recente!!! Cosa fare nel caso di post-esposizione nei soggetti noti per essere TSTnegativi TST- TST- xrayxray+ xrayxray+ Screening /terapia per TB attiva