Storia naturale e modalità di trasmissione

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1 Corso di formazione: Prevenzione della tubercolosi nelle aziende sanitarie Storia naturale e modalità di trasmissione M.Bugiani P.Caramello A.Macor

2 Prevalence of infectious cases Duration of illness Intensity, frequency and duration of contact Largely exogenous Particles/volume x exposure time Production of infectious droplets Clearance of air Extent of exposure Largely endogenous Innate resistance Performance of cellmediated immunity Re-infection Strain virulence Form and site of TB Age Patient s susceptibility Delay in diagnosis R F Exposure R F Subclinical Infection Modello epidemiologico TB R F Infectious Tuberculosis Non-infectious Tuberculosis R F Death

3 TR isolamen to TP Tr

4 Dall esposizione alla malattia Fondamentale è il rapporto tra attività battericida dei mφ e virulenza dei bacilli Fondamentale è l immunità cellulo-mediata * Rischio molto maggiore negli immunodepressi Esposizione a caso contagioso Infezione: MTB prolifera nello spazio extracellulare e vengono reclutate cellule infiammatorie (nel 95% dei casi le cellule T controllano l infezione, che rimane subclinica) Infezione latente: MTB controllato dal sistema immunitario per tutto il resto della vita Patogenesi Riattivazione (5% di rischio durante il resto della vita) * Non infezione: i macrofagi alveolari (mφ) uccidono MTB (il 5% va incontro a malattia attiva entro 1-2 anni) * TB attiva e sintomatica: I soggetti possono trasmettere la malattia ad altri

5 Storia naturale della TB

6 ESPOSIZIONE

7 Fattori di rischio di esposizione Incidenza di malattia contagiosa nella comunità Durata della contagiosità (Prevalenza) Numero di contatti suscettibili per unità di tempo di contagiosità Tempo di esposizione Spazio (volume d aria)

8 Modalità del contagio per via aerea Il contagio avviene per condivisione dell aria col malato contagioso Che emette agenti patogeni nelle goccioline con il respiro la tosse (100 volte) Dipende da infettività del caso tipologia del contatto caratteristiche dell ambiente Fattori dell ospite

9 Fattori influenzanti la probabilità del contagio Modalità del contatto Spazio Tempo Caratteristiche individuali Fattori dell ospite Carica biologica Manovre generanti aerosol Ambiente Ricambi d aria Illuminazione naturale

10 Tipologia dell aerosol 100 Cumulative Percentage of Droplets Expelled During Aerosol Producing Maneuvres, by Droplet Size Cumulative percentage Coughing Singing 0 Talking Droplet diameter (micrometers) Loudon RG, et al. Am Rev Respir Dis 1968;98:

11 Effetto della carica biologica Fraction of cases / infected Sensitivity of Direct Sputum Smear Examination in Identifying Pulmonary Tuberculosis and Transmitters Smear-neg Culture-pos Smear-pos Culture-pos Cases of pulmonary tuberculosis Infected contacts < 15 yr Fraction due to smear-neg cases Fraction due to smear-pos cases Calculated from data from: Grzybowski S, et al. Bull Int Union Tuberc Lung Dis 1975;50:90-106

12 Ambiente Volume Ricambi d aria Luce solare

13 Effetto della luce solare 10 7 Killing of BCG by Sunlight and in Open Sky Without Direct Exposure to Direct Rays of the Sun Number of colonies (log scale) Sunlight Skyshine Exposure time (minutes) Edwards LB, et al. Bull World Hlth Organ 1952;5:333-6

14 Effetto della durata del contatto 100 Prevalence of Tuberculous Infection Among Inflight Personal in Contact with a Tuberculous Staff Member Per cent tuberculin positive Total flight time with index case (hours) Driver CR, et al. JAMA 1994;272:1031-5

15 Effetto del trattamento sulla carica bacillare *10^ Sens RES 2 RES Giorni di trattamento 15

16 Incidence, Point Prevalence, and Period Prevalence Time 1 Time 2 Time 3 Time 4 In year 3: Incidence: Point prevalence, March 15: Period prevalence Time 3: 12 cases 24 cases 288 person-months

17 Incidence, Point Prevalence, and Period Prevalence Time 1 Time 2 Time 3 Time 4 In Time 3: Incidence: Point prevalence, March 15: Period prevalence Time 3: 12 cases 6 cases 72 person-months

18 Probabilità di infezione da Agenti Biologici a Trasmissione Aerea P = 1 - e - Iqpt/Q P = Probabilità di trasmissione I = numero di soggetti infettivi q = quantità di agenti patogeni emessi dal paziente t = tempo di esposizione al contagio p = ventilazione polmonare Q = numero di ricambi d aria 18

19 Probabilità di infezione da Agenti Biologici a Trasmissione Aerea P(di trasmissione) => n.infetti carica bacillare Tempo Volume d aria 19

20 Esposizione efficace Particles Volume x Exposure time Particles: Volume: Exposure time: Production of infectious droplet nuclei+ Volume of air and ventilation Time of inhaling air with droplet nuclei Nuclei inalabili (1µm-5µm) contenenti MT

21 Rischi di esposizione L incidenza dipende dal numero di casi che accedono la struttura (FATTORE MODIFICABILE NELLA CCOMUNITA ) LA PREVALENZA DEL N DI CASI E DAL TEMPO CHE RESTANO NON ISOLATI E TRATTATI Fattore modificabile nella struttura

22 Cause del ritardo diagnostico di TB (da Rieder 1993) Rx No Rx Inizio sintomi Accesso al medico diagnosi Giorni dall'inizio dei sintomi Inizio terapia Paziente Diagnosi Terapia

23 Cause del ritardo diagnostico e di trattamento

24 Ritardo nel trattamento per numero di casi di TB ricoverati Low Intermediate High AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE VOL

25 Controllo dell esposizione RIDUZIONE DEL NUMERO E DELLA DURATA DEI CONTATTI EFFICACI Diagnosi, trattamento e isolamento dei casi contagiosi Ricambi d aria DPI

26 Misura dell esposizione Generalmente non misurabile

27 Sorveglianza Studi ambientali ad hoc Misure dei ritardi diagnostici

28 INFEZIONE

29 La prima infezione Patogenesi L infezione tubercolare è il risultato dell inalazione di MTB se la carica batterica è elevata o le difese immunitarie sono inadeguate Ingresso di MTB negli alveoli Fagocitosi macrofagica Moltiplicazione di MTB nei macrofagi Diffusione per via linfatica (ed eventualm. ematica) Risposta linfocitaria (IFN-γ e altre CK) Infezione di altri macrofagi Risposta attivante i mφ Risposta danneggiante i tessuti (ipersensibilità ritardata)

30 INFEZIONE TUBERCOLARE LATENTE (ITBL) Condizione nella quale il Mycobacterium Tuberculosis (MT) si è insediato nell organismo senza sintomi clinici, anomalie radiografiche e con reperti batteriologici negativi Problemi di nomenclatura I definizione 1909 : TB latente

31 Mycobacterium tuberculosis ALVEOLO In sede alveolare i bacilli vengono fagocitati dai macrofagi Possono essere distrutti immediatamente oppure riescono a moltiplicarsi, in funzione di un bilancio di fattori che è essenzialmente scomponibile in: Potere battericida costitutivo o indotto dei macrofagi alveolari Grado di virulenza dello stipite di Mycobacterium tuberculosis L infezione può quindi essere arrestata già in questo stadio, sia per la precedente sensibilizzazione dell individuo, sia e soprattutto per le capacità battericide costitutive dei macrofagi alveolari

32 I macrofagi non attivati, con bacilli attivi in sede intracellulare, migrano nel linfonodo di drenaggio 1 2 I macrofagi secernono dei fattori solubili con proprietà chemiotattiche nei confronti dei monociti circolanti, che vengono quindi reclutati in sede linfonodale 4 In condizioni di permissività i bacilli continuano a moltiplicarsi a spese dei monocito-macrofagi attratti nel linfonodo Raggiunta una quantità critica, da un punto di vista antigenico, intervengono i linfociti T attratti dalle cellule che presentano l antigene/i e la risposta acquista specificità M T 3 MHC I & II Ag. M.tuberculosis

33 Effetto della tipologia del caso e del contatto Tuberculous Infection Among Close Contacts (Children <15 yr) by Bacteriologic Status of Index Case 70 s+/c+ 60 s-/c+ Per cent infected s-/c+ s+/c+ s-/cs+/c+ s-/cs-/c+ s-/c- 0 Bedfordshire Rotterdam Saskatchewan Shaw JB, et al. Am Rev Respir Dis 1954;69: van Geuns HA, et al. Bull Int Union Tuberc 1975;50: Grzybowski S, et al. Bull Int Union Tuberc 1975;50:90-106

34 Diagnosi di ITBL Nella malattia il MT è isolato solo nel 50% dei casi Nella Infezione Latente nessun isolamento possibile Test diagnostici?: test tubercolinico (TST) Specificità verso (MOTT, BCG) Sensibilità verso TB malattia Non Gold Standard nella TBL

35 Basi biologiche dei test diagnostici di ITBL. In vitro

36 Il test tubercolinico Test epicutanei (HT) Tst multipuntura Iniezione intradermica (MANTOUX) di un derivato proteico (+ o purificato) di MT Vecchia tubercolina PPD : purified protein derivative Antigeni comuni a MT complex M. Humanus, Africanus, Bovis, BCG e ad alcuni MNT Preferire metodi con misure in mm

37 Limiti del TST (Mantoux Test) Somministrazione e LETTURA Personale addestrato Ritorno del testato Non ritorni >30%. Chaisson et al 1996, Serwint et al 1997, Malotte et al 1999, Tanke et al 1994 Soggettività e variabilità Interpretazione stratificta per livello di rischio (5,10, 15 mm). NTM e BCG.Huebner et al 1993, Lalvani et al 2001, Delgado et al 2002 Cross reactività con BCG ( >10% falsi + per BCG; 10% NTM +, di cui 30% con TST +. Margileth 1994, Huebner et al 1993, Von Reyn et al 2001 Variazione PPD tra produttori e batch Villarino et al 2000, Chaparas et al 1985 Riproducibilità scarsa Kendig et al 1998 Boosting Test ripetuti danno falsi positivi (Conversioni)(BCG) Poco sensibile in TB attiva 20 to 40% of active TB patients are TST negative.pathan et al 2000, Fietta et al 1985, ATS/CDC Diagnostic guidelines Anergia & HIV > 50% di coinfettati TB/HIV sono TST -

38 Moderne misure diagnostiche per TB: IFN- γ in vitro Purified lymphocyte techniques PBMC culture Flow cytometry Elispot Whole blood culture QuantiFERON Diluted whole blood

39 Specie specificità di ESAT-6 e CFP- 10 TB Complex ESAT Antigens CFP M tuberculosis + + M africanum + + M bovis + + BCG substrain gothenburg - - moreau - - tice - - tokyo - - danish - - glaxo - - montreal - - pasteur - - Environmental strains ESAT Antigens CFP M abcessus - - M avium - - M branderi - - M celatum - - M chelonae - - M fortuitum - - M gordonii - - M intracellulare - - M kansasii + + M malmoense - - M marinum + + M oenavense - - M scrofulaceum - - M smegmatis - - M szulgai + + M terrae - - M vaccae - - M xenopi - -

40 Raccomandazione per la diagnosi di ITBL TST (Mantoux) : raccomandato Serie storica consolidata PPD 5UI o RT23 2 UI NO TEST MULTIPUNTURA O HT Test IFN-γ: consigliato Previste risorse economiche durature Laboratorio affidabile disponibile Larga esperienza con TST Molti vaccinati SCARSI VANTAGGI IN FU (booster, BCG,.) Applicare test su sangue per conferma + Ritestare tutti i positivi in prima applicazione Laboratori di riferimento (per Q-TB) 40

41 Controllo Terapia dell infezione tubercolare latente Follow-up degli infettati non trattabili

42 Efficacia dell Tx ITBL H (metanalisi) (protezione massima, minima, media) 100% 100% 75% 50% 25% 0% 0% Conversioni Contatti Fibrosi Comunità Tot Cohn L Treatment of latent Tuberculosis infection In Reichman TUBERCULOSIS Chp M.Dekker

43 Indicazione alla Tx ITBL Gruppo TST+ mm (>=) IPT Se > 35 aa Viraggi +10 Sì Contatti Stretti 5 Sì Immigrati, Home-less, Carcerati 10 NO TD, Alcolisti 10 NO Op.sanità/comunità (>= Medio Rischio*) 10 NO HIV+ 5 Sì Diabete, silicosi 10 Sì Fibrosi 5 Sì * Su indicazione del MC Soggetti non ad alto rischio (>= 15 mm, età < 35 aa) Non più raccomandata

44 Regimi raccomandati (CDC/ATS 2003) Regime Effetti collaterali HIV+ HIV- Raccomandazioni 9H + A(II) A(II) 9H 2 +- B(II) B(II) DOTP 6H ** +- C(I) B(I) No alto rischio 6H 2 +- C(I) B(II) DOTP 4R + B(III) B(II) Se resistenza H 2RZ +++ D(III) D(II) 2RZ 2 ++ D(III) D(III) ** Raccomandato per HIV da LG nazionali/aipo A=PREFERITO B=ACCETTABILE C= se A e B NON PERCORRIBILI D= non raccomandato ( I ) =TRIALS RANDOMIZZATI ( II) =T non RAND. (III) = OPINIONE DI ESPERTI

45 Preventive Therapy Use at a ProTEST Site South Africa, Aderenza Number of persons Past TB TB sympt Eligible Analyzed Adherent nonadherent To 6 mo INH 1 dose only HIV + Eligible Started Non-adherent Rowe KA, et al. Int J Tuberc Lung Dis 2005;9:263-9

46 Monitoraggio: Prima di iniziare Escludere TB attiva Anamnesi, esame clinico, Rx Raccogliere informazioni su precedenti TB attiva trattata Trattamenti per TB o TBIL Valutare controindicazioni al trattamento Ottenere informazioni su altre patologie o terapia in corso Consigliare test HIV se comportamenti o situazioni a rischio

47 Sorveglianza Screening su popolazioni ad alto rischio di infezione Contatti di casi di TB contagiosa Operatori di strutture sanitarie o assimibilabili Comunità residenziali Carceri Case-finding in soggetti a rischio

48 Raccomandazioni Ricerca attiva dell ITBL solo in Gruppi e soggetti ad alto rischio (prevalenza) di Malattia dopo l infezione Infezione candidabili alla Terapia Interpretare i test alla luce delle conoscenze epidemiologiche Cut-points = 5, 10, 15 mm, nazionali Ove disponibile confermare i TST+ con TiFG

49 MALATTIA

50 Da infezione tubercolare a malattia L immunità acquisita tiene sotto controllo i focolai di infezione nel 90% circa dei casi. Solo il 10% dei soggetti con test tubercolinico positivo si ammala nell arco della vita

51 Sviluppo di malattia Su 100 soggetti esposti a FONTE DI CONTAGIO (MALATO BACILLIFERO) 40-90% INFETTATO (MANTOUX POSITIVA) PROTEZIONE DELL INDIVIDUO 3-10% MALATTIA PROTEZIONE DELLA SOCIETA Più della metà entro i primi 2 anni dal viraggio Gli altri nel resto della loro vita

52 TB polmonare: forma primaria e post- primaria TB polmonare primaria Opacità polmonare nei lobi medi e inferiori ingrandimento ilare omolaterale e strie linfangitiche Sintomi clinici spesso assenti o aspecifici come febbre o malessere generale Adenopatia ilare isolata con atelectasie con tosse secca: frequente nei bambini Possibilitàdi escavazione acuta con formazione di caverne negli adolescenti e giovani adulti Possibilitàdi malattia disseminata negli anziani e immunodepressi Rare manifestazioni concomitanti: Eritema nodoso Cheratocongiuntivite flittenulare TB polmonare post primaria Focolaio infiammatorio localizzato nei lobi superiori può andare incontro a remissione o escavazione (caverne). Sintomi clinici presenti con maggior intensitàe del 10% frequenza, ogni anno di sviluppare ma la non malattia, e in Comune nei pazienti HIV+, che hanno un rischio raramente sottovalutati pazienti anziani o con altre condizioni morbose associate ad immunosoppressione Lobite Broncopolmonite a focolai disseminati Pleurite e versamento pleurico Può essere associata a tubercolosi miliare (diffusa o circoscritta, acuta o cronica) per disseminazione ematogena di un focolaio riattivato

53 TB extrapolmonare: localizzazioni più frequenti

54 Rischio di tubercolosi dopo l infezione Dipende Dall età Dall intervallo di tempo dall infezione Dalla superficie positiva del test tubercolinico Dai fattori di rischio immunologici : HIV Terapia immunosoppressiva (anti-tnf) Cancro e terapia oncologica Fumo

55 Rischio di tubercolosi dopo l infezione Horsburgh CR, NEJM 2004;350:2060-7

56 Fattori di rischio della riattivazione

57 Rischio di TB negli infettati HIV- 10 % nella vita 2-5% nei primi 2 anni HIV + o immunodepressi 1% ogni anno 30% nei primi 2 anni

58 TB polmonare: i sintomi Spesso asintomatica nelle fasi iniziali Sintomi sistemici Febbre (spesso di basso grado, serotina e intermittente, ma può essere elevata) Sudorazione notturna Perdita di peso e anoressia Malessere generale e astenia Sintomi da localizzazione polmonare Tosse da almeno 3 settimane (inizialmente non produttiva,poi con essudato purulento) Emottisi (rara, se bronchiectasie o rottura di aneurismi) Dolore toracico (se ci sono lesioni subpleuriche) Dispnea (in caso di malattia estesa: rara e di bassa specificità) Dispnea

59 TB polmonare: gli esami Esame obiettivo Segni aspecifici e di limitata utilità (spesso negativo, a volte rantoli, sibili o ronchi). Esami di laboratorio? Esami radiografici RX del torace: positivo per quadri compatibili con TB Esami microbiologici Esame diretto dell escreato: escreato: positivo per bacilli alcol-acido acido resistenti Esame colturale dell escreato: escreato: positivo per ceppi di M. tuberculosis + antibiogramma Esami immunologici Test di Mantoux: positivo se indurimento cutaneo >cut off specifico Test dell interferone gamma: positivo

60 Controllo Trattamenti standardizzati 2RHZE+4RH Accurata definizione dei percorsi terapeutici Misure per migliorare l aderenza

61 Sorveglianza Obbligatorie Segnalazione dei casi contagiosi sospetti Segnalazione di tutti i casi di TB Regionali Sorveglianza degli esiti del trattamento (della TB polmonare) Segnalazione dai laboratori ed anatomie patologiche

62 .di tutte le malattie la tisi era la più virulenta la più difficile da trattare, e causava la maggior parte di decessi. Ippocrate Robert Koch. Tuberculosis is Ebola with wings. Richard Burmanger, WHO, 1993

63 Prevention tools (future) Vaccination: New vaccines (2) TLTBI: New (safe and shorter) regimens (3) Index case contact Infection Early Diagnosis: Disease: new tools LTBI: γinf (1) Adequate Treatment: New drugs Environmental Control: Policy to apply available tools

64 Grazie per l attenzione