SORVEGLIANZA E PREVENZIONE DELLA TUBERCOLOSI IN AMBITO SANITARIO: IL NETWORK DI STUDIO ITALIANO

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1 Dipartimento di Medicina Sperimentale Sezione di Igiene, Medicina del Lavoro e Medicina Legale SORVEGLIANZA E PREVENZIONE DELLA TUBERCOLOSI IN AMBITO SANITARIO: IL NETWORK DI STUDIO ITALIANO Prof.ssa Monica Lamberti

2 TUBERCOLOSI La tubercolosi (TBC) è la malattia infettiva a più elevata mortalità e morbilità da singolo agente patogeno (è la quinta causa di morte da singolo agente patogeno) e rappresenta uno dei maggiori problemi sanitari nei Paesi in via di sviluppo.

3 TUBERCOLOSI una nuova vecchia malattia M. tuberculosis era presente in Africa già circa 3 milioni di anni fa e si ipotizza che possa aver infettato i primi ominidi

4 MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS QUALE È LA SUA STRUTTURA? E un bacillo immobile (patogeno intracellulare), non sporigeno, aerobo obbligato, delle dimensioni di 0,2-0,6 x 1-10 µm, caratterizzato dalla lenta crescita, da una parete ricca di acidi micolici e da un DNA con elevato contenuto di guanina e citosina (60-70%), La parete cellulare del bacillo di Koch è a strati. Tale complessità giustifica la resistenza ai fattori ambientali, l'elevato tempo di replicazione (12-24 ore), la particolare antigenicità (dovuta alla componente proteica della parete), la resistenza a molti antibiotici.

5 TRASMISSIONE PER VIA AEROGENA Avviene attraverso i droplet particelle di 1-5 micron di diametro che contengono il bacillo di Koch e sono in grado di arrivare agli alveoli. La carica infettante è bassa: alcune decine di microrganismi possono provocare l infezione. Le particelle vengono emesse con lo starnuto, la tosse, il catarro o semplicemente respirando o parlando. Altri casi: durante l aerosol o broncolavaggi. Contagiosa Malattia tubercolare polmonare, laringea o pleurica Non contagiosa Infezione latente

6 DALL ESPOSIZIONE ALLA MALATTIA Esposizione a caso contagioso Non infezione i macrofagi alveolari uccidono MTB Rapporto tra attività battericida dei macrofagi e virulenza dei bacilli L immunità cellulomediata * Rischio molto maggiore negli immunodepressi Infezione latente o attiva MTB prolifera nello spazio extracellulare e vengono reclutate cellule infiammatorie (nella restante parte dei casi l infezione rimane subclinica) (il 5-10% va incontro a malattia attiva) Infezione latente MTB controllato dal sistema immunitario per tutto il resto della vita 2-5% TB attiva e sintomatica I soggetti possono trasmettere la malattia ad altri

7 TUBERCOLOSI UN EPIDEMIA SENZA FINE Nel 2014 si stima ci siano stati 9.6 milioni di nuovi casi di TBC 5.4 milioni tra uomini, 3.2 milioni tra donne 1.0 milioni tra i bambini. WHO.Global tuberculosis report Geneva, Switzerland, WHO/HTM/TB/

8 Sebbene circa il 95% dei nuovi casi si verifichino ancora in aree ad elevata endemia, dalla seconda metà degli anni 80 l infezione tubercolare ha presentato un nuovo e progressivo incremento in tutti i paesi industrializzati EPIDEMIOLOGIA nel mondo WHO.Global tuberculosis report Geneva, Switzerland, WHO/HTM/TB/

9 EPIDEMIOLOGIA Nel 2013, casi di tubercolosi sono stati segnalati in EU/EEA. Notification rate 12.7 per abitanti (range ). < 5 per to 9 per to 19 per to 49 per per

10 QUALI LE CAUSE? The percentage of foreign TB cases increased from 18.2% in 2004 to 28.0% in In 2013, the proportion of TB cases with multidrug-resistance in the EU/EEA was 4.1% < 1% 1 to 24.9% 25 to 49.9% 50 to 74.9% 75% < 1% 1 to 1.9% 2 to 4.9% 5 to 9.9% 10%

11 QUALE IL COSTO?

12 TUBERCOLOSI LATENTE L OMS ha stimato che circa un terzo della popolazione mondiale ospiti il Micobatterio tubercolare allo stato di latenza

13 LATENT MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS INFECTION: EPIDEMIOLOGY AND RISK-GROUPS Getahun H et al, N Engl J Med 2015;372:

14 IL RISCHIO TUBERCOLOSI NEGLI OPERATORI SANITARI

15 Valsalva e Morgagni nel 1600 intuirono il maggior rischio per il personale medico di contrarre la TBC legato al contatto con i soggetti infetti. Renè Laennec:

16 Mayers alla fine del 1930 evidenziò che le compagnie di assicurazione iniziarono a rifiutare la copertura assicurativa per disabilità alle infermiere per l elevato rischio di TBC TUBERCOLOSI

17 A diagnosis of LTBI was made in 83 (14.9%) of the 558 HCWs tested

18 Annual incidence of LTBI among HCWs (x100) RR for TB for HCWs vs general population Baussano I, Nunn P, Williams B, Pivetta E, Bugiani M, Scano F. Tuberculosis among health care workers. Emerg Infect Dis 2011;17:

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21 QUADRO NORMATIVO Legge 14 dicembre 1970, n Introduzione del vaccino obbligatorio DPR 7 novembre 2001, n. 465 Decreto legislativo 8 aprile 2008, n. 81 e smi Ha regolato la materia nell ambito più generale della disciplina della tutela della salute e sicurezza sul lavoro per l esposizione ad agenti biologici (art. 266 ss.).

22 D.lgs. n. 81/2008 Il Testo Unico Sicurezza definisce obblighi procedurali applicabili a qualsiasi agente biologico, con specifica inclusione anche del Mycobacterium tuberculosis.

23 VDR e D.lgs. n. 81/2008 Il datore di lavoro, secondo quanto previsto dall art. 17, comma 1 let. a, del D.lgs. n. 81/2008, ha l obbligo di effettuare la valutazione dei rischi per il lavoratore (artt.28-30); alla stessa, è tenuto a collaborare il medico competente (art. 25, comma 1 let. a). Una rivalutazione del rischio espositivo, indipendentemente dalla periodicità prevista, deve essere effettuata tutte le volte che sia diagnosticata la malattia tubercolare negli ambienti di lavoro

24 VALUTAZIONE DEL RISCHIO Il CDC ha stratificato i presidi sanitari in base al rischio di trasmissione della tubercolosi su 4 livelli

25 LE LINEE GUIDA

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27 In ambiente sanitario l esposizione ad agenti biologici rappresenta uno dei principali fattori di rischio occupazionale. Gli operatori sanitari vengono spesso a contatto, nello svolgimento della loro attività, sia con soggetti affetti da malattie causate da agenti patogeni trasmissibili sia con materiali potenzialmente contaminati. Gli operatori sanitari figurano tra i soggetti a maggior rischio di contrarre la tubercolosi (TB): diversi studi hanno riportato negli anni evidenze di eccessi d incidenza e prevalenza d infezione tubercolare latente (ITBL) e TB in questa categoria di soggetti. Una valutazione delle condizioni di salute degli operatori sanitari e dei soggetti ad essi equiparati risulta particolarmente importante ai fini dell individuazione e della realizzazione delle più efficaci strategie di prevenzione e controllo della TB, compresa la corretta applicazione delle misure di profilassi.

28 SORVEGLIANZA SANITARIA INTRADERMOREAZIONE SECONDO MANTOUX utilizzato nello screening di LTBI a scopo epidemiologico limitata sensibilità e specificità per la TB iniezione intradermica di PPD (mix di antigeni di MTB): il soggetto che ha immunità specifica produce una papula (lettura dopo h) si misura l infiltrato, non l eritema Cut-off di positività per gruppi di rischio 5 mm 10 mm 15 mm - HIV positivi - contatti recenti di TB - rx compatibile con TB - trapiantati e immunosoppressi - immigrati di recente da aree ad alta prevalenza - tossicodipendenti - residenti e operatori di ambienti a rischio - silicosi, diabete mellito, IRC, leucemie, carcinomi - soggetti senza fattori di rischio American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 2000

29 SORVEGLIANZA SANITARIA INTRADERMOREAZIONE SECONDO MANTOUX Falsi positivi: Legati a cross-reazione con altri micobatteri Legati a vaccinazione con BCG (Effetto booster) Legati alla somministrazione Legati alla lettura Falsi negativi: Legati al soggetto testato (infezione da MTB recente, disendocrinopatie, età, terapie con cortisonici ed antibiotici ecc.) Legati alla somministrazione o alla lettura

30 SORVEGLIANZA SANITARIA TEST BASATI SULL INTERFERON GAMMA (IGRA) Test in vitro che misurano l IFN-γ rilasciato dai linfociti T in risposta ad antigeni tubercolari specifici come ESAT-6 e CFP-10, assenti nel BCG. Attualmente in commercio: QuantiFERON-TB Gold : misura la quantità di IFN-γ prodotto, attraverso tecnica Elisa QuantiFERON-TB Gold In Tube T-SPOT.TB : misura il numero di linfociti T che producono IFN-γ, attraverso tecnica Elispot

31 DIAGNOSI DI MALATTIA LATENTE: CONFRONTO TRA LE METODICHE TST QFT TB Gold T-SPOT.TB Esecuzione In vivo In vitro In vitro Visita di ritorno Sì No No Cross reattività (BCG, MOTT) Sì No No Effetto booster Sì No No Antigeni PPD ESAT-6 e CFP-10 ESAT-6 e CFP-10 Risposta Risultato Sensibilità -popolazione generale -HIV positivi Specificità -popolazione generale -HIV positivi I TEST IGRA SONO PIÙ COSTOSI E RICHIEDONO PERSONALE Ipersensibilità ritardata Infiltrato cutaneo (diametro in mm) % % Produzione di IFNγ QUALIFICATO. Concentrazione di IFN-γ IL TST È PERÒ OPERATORE -Nessun dato -Nessun dato DIPENDENTE -89% -Nessun dato -98% -Nessun dato Produzione di IFNγ Numero di linfociti antigene-specifici % -90% -Nessun dato -92% Pai M. et al. Lancet Infect Dis 2004

32 L utilizzo esclusivo dei TIG, se disponibili, può essere preferito se il gruppo in esame presenta elevate proporzioni di soggetti vaccinati con BCG o sono attesi alti tassi di positività al TST.

33 Sorveglianza dell Infezione Tubercolare Latente (ITBL) Lo strumento principale di prevenzione dei lavoratori esposti a rischio TB è la sorveglianza dell ITBL attraverso la quale è possibile: 1. identificare soggetti infettati per prevenire la malattia 2. verificare l adeguatezza dei protocolli 3. riclassificare i livelli di rischio Secondo le linee-guida del Ministero della Salute 2009, la procedura raccomandata è basata sul test tubercolinico (TST). La procedura può essere integrata utilizzando il Test Interferon Gamma (TIG) come conferma della positività del TST.

34 In base a quanto definito nell art. 2 del D.lgs. 81/2008, gli studenti e tirocinanti dei vari corsi di laurea della facoltà di Medicina, nonché gli specializzandi delle scuole di area medicochirurgica e i medici in formazione specifica in Medicina Generale sono equiparati ai lavoratori

35 Un incidenza di 3,34/1000 studenti con TBC vs un tasso nella popolazione generale di 0,32-1/1000 ( )

36 733 studenti dei Corsi di Studio in Medicina, Infermieristica, Infermieristica pediatrica e Ostetricia Prevalenza TST += 1,4% Prevalenza IGRA += 0,5% Fattore associato a positività per TST: essere nato in un paese ad alta incidenza di TB Limiti dello studio: - popolazione eterogenea - mancanza dati anamnestici su contatti

37 In a cross-sectional study, performed between March and December 2012, 1511 eligible subjects attending the Medical School of the University of Genoa, trained at the IRCCS San Martino-IST Teaching Hospital of Genoa, were actively called to undergo the tuberculin skin test (TST). All the TST positive cases were confirmed with an interferon-gamma release assay (IGRA). A standardized questionnaire was collected for multivariate risk analysis. A total of 1302 (86.2%) students underwent TST testing and completed the questionnaire.

38 Prevalenza TST += 3,8% Prevalenza IGRA += 1,05% Fattore associato a positività per TST e o QFT :essere nato in un paese ad alta incidenza di TB, età ed anzianità di studio Limiti dello studio: - popolazione eterogenea - mancanza dati anamnestici su contatti A diagnosis of LTBI was made in 35 (1.05%) of the 3331 students tested

39 Prevalenza TST += 1,2% Prevalenza IGRA += 0,1% LTBI diagnosis was confirmed in 2 nursing students (0.1%)

40 Prevalenza TST += 9,6% Prevalenza IGRA += 2,97% LTBI diagnosis was confirmed in 8 dental students (2.97%)

41 3) Nonostante la bassa prevalenza di ITBL negli studenti italiani di Medicina, gli studi hanno dimostrato un rischio occupazionale ancora esistente anche in un Paese a bassa incidenza di TB come l Italia. I risultati dei nostri studi hanno confermato la bassa prevalenza di studenti con diagnosi confermata di ITBL nei campioni in studio. Ciò è in linea con i pochi dati pubblicati in letteratura in Germania, e nel nostro paese, con range di prevalenza riportati tra 0-3,5% (Schablon A et al J Occup Med Toxicol 2009; Schablon et al BMC Infect Dis 2010; Schablon A et al GMS Hygiene and Infection Control 2013). L associazione fra positività al TST e precedenti contatti in ambito professionale con casi di TB attiva (fattore di rischio presente in entrambi i casi confermati di ITBL) suggerisce alcune utili indicazioni per ottimizzare la prevenzione e il controllo della TB in ambito assistenziale: 1)E comunque necessario insegnare e promuovere tra gli studenti di area sanitaria l utilizzo dei dispositivi di protezione individuale e le altre misure di controllo della TB fine 2)Poichè gli studenti esposti a casi attivi di TB devono essere monitorati al di identificare tempestivamente eventuali cuti-conversioni, la sorveglianza dell ITBL alla visita medica preventiva risulta essenziale al fine di disporre delle necessarie informazioni circa lo stato immunologico nei confronti del micobatterio tubercolare all inizio del percorso di studi o, comunque, prima dell inizio del tirocinio professionale nei reparti.

42 Complessivamente, pochi studi hanno analizzato l epidemiologia dell infezione tubercolare e i fattori di rischio per LTBI fra gli operatori sanitari in formazione, particolarmente in paesi a bassa incidenza di TB come l Italia STIMARE LA PREVALENZA DELL LTBI IN UNA SPECIFICA POPOLAZIONE APPARTENENTE AD UNO STATO CON BASSA INCIDENZA DI TB: GLI STUDENTI DELLA SCUOLA DI SCIENZE MEDICHE E FARMACEUTICHE DI DIFFERENTI REALTA OSPEDALIERE UNIVERSITARIE ITALIANE IDENTIFICARE I FATTORI ASSOCIATI ALL LTBI NELLA COORTE DI STUDIO