Corso di Alta Formazione Didattica per gli Studenti dei corsi di Laurea Magistrale in Farmacia e in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche

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1 Corso di Alta Formazione Didattica per gli Studenti dei corsi di Laurea Magistrale in Farmacia e in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche Alimenti funzionali e nutraceutica Dipartimento di Scienze del Farmaco Università degli Studi del Piemonte Orientale Aldo Martelli Aldo Martelli

2 Dipartimento di Scienze del Farmaco Parte terza Gli integratori alimentari Aspetti generali Integratori a base di vitamine e/o minerali aldo martelli

3 Normativa Europea Nazionale DIR 2002/46 DL 169/2004 REG 1170/2009 sostituisce allegati I e II della DIR 2002/46 E quindi anche del DL 169/2004 DIR 2006/37 acido folico - folati Decreto DIR 2008/100 Decreto Decreto e CM NO vanadio Linee Guida Ministeriali 1999 Revisioni 2002, 2006 e aggiornamento maggio 2010 categorie di integratori C.M distinzione tra PADAP e integratori aldo martelli

4 Direttiva 2002/46/CE del per il riavvicinamento delle legislazioni degli Stati membri relative agli integratori alimentari (Decreto Legislativo n.169 di attuazione) Nella CE è in crescente aumento la commercializzazione di prodotti alimentari contenenti fonti concentrate di nutrienti proposti quali supplementi delle sostanze nutritive assunte con la normale alimentazione Le regolamentazioni dei vari stati membri sono eterogenee e necessita disciplinare questi prodotti a livello comunitario, nonché tutelare i consumatori sotto il profilo della sicurezza e della informazione In circostanze normali una dieta adeguata ed equilibrata fornisce tutti gli elementi necessari, ma tale situazione ideale non sempre si verifica e i consumatori possono decidere di ricorrere ad integratori alimentari aldo martelli

5 Esiste una vasta gamma di nutrienti che possono far parte degli integratori alimentari (vitamine, minerali, aminoacidi, EFA, fibre, estratti vegetali, ecc.) ma la direttiva in una prima fase ha stabilito norme per vitamine e minerali In una seconda fase, quando saranno disponibili i dati scientifici dovrebbe occuparsi degli altri nutrienti diversi da vitamine e minerali o delle altre sostanze con effetto nutritivo o fisiologico Nel frattempo possono essere applicate le norme nazionali relative alle sostanze del comma precedente aldo martelli

6 Poiché l assunzione di vitamine e minerali in quantità eccessive può dar luogo a reazioni avverse per la salute, vengono fissati livelli massimi atti a garantire l assenza di rischi derivanti dal corretto uso Le quantità massime tengono conto sia dei livelli tollerabili scientificamente determinati (upper safe level: UL) sia dei livelli di assunzione di questi nutrienti con la normale alimentazione Si tiene anche debitamente conto dei valori di riferimento di vitamine e minerali per la popolazione (LARN o RDA) Viene anche opportunamente fissato un livello quantitativo minimo per dose giornaliera raccomandata dal fabbricante per garantire la presenza di quantità sufficienti di vitamine e minerali aldo martelli

7 Direttiva 2002/46 Art. 1 Gli integratori alimentari sono commercializzati e presentati come prodotti alimentari e sono forniti solo preconfezionati Non rientrano nella direttiva i medicinali definiti dalla direttiva 2001/83/CE (GU L 311 del ) aldo martelli

8 Art.2 Gli integratori alimentari sono prodotti alimentari (e non sono prodotti dietetici) destinati ad integrare la comune dieta e costituiscono una fonte concentrata di sostanze nutritive, quali vitamine e minerali, o altre sostanze aventi un effetto nutritivo o fisiologico (aminoacidi, acidi grassi essenziali, fibre ed estratti vegetali, ecc.) senza rilevanza calorica. Sono sia monocomposti che pluricomposti, in forme predosate (capsule, pastiglie, compresse, pillole e simili, polveri in bustina, liquidi in fiale, contagocce, chewing gum, ecc.) destinati ad essere assunti in piccoli quantitativi unitari. Le vitamine e i minerali usati sono previsti negli allegati I e II (sostituiti dagli allegati I e II del Reg. 1170/2009) (Art.4) La funzione fisiologica si può riferire alle fibre o agli estratti di piante aldo martelli

9 Gli integratori alimentari non devono attribuire proprietà terapeutiche né capacità di prevenzione o cura delle malattie umane né fare altrimenti riferimento a simili proprietà (Art.6) Non devono affermare o sottintendere che una dieta equilibrata e variata non sia in grado di apportare sostanze nutritive in quantità sufficienti in generale (Art.7) Deve essere indicato (Art. 6): - il nome delle categorie delle sostanze che caratterizzano il prodotto - le dosi raccomandate per l assunzione giornaliera - l avvertenza di non eccedere tali dosi - l indicazione che gli integratori non vanno intesi come sostituti di una dieta variata - l indicazione che vanno tenuti fuori dalla portata dei bambini piccoli aldo martelli

10 Secondo la Circolare del Ministero della Salute 4075/2008 la commercializzazione degli integratori alimentari è subordinata alla procedura di notifica Al momento della prima commercializzazione il fabbricante o l'importatore ne informa il Ministero con la trasmissione di un modello dell'etichettatura utilizzata predisposto dal Ministero stesso Se necessario, il Ministero richiede la presentazione dei lavori scientifici e dei dati che giustificano la conformità del prodotto Se i suddetti lavori hanno formato oggetto di una pubblicazione facilmente accessibile è sufficiente un riferimento a quest'ultima aldo martelli

11 Direttiva 2002/46/CE e D.L. 169/2004 Le sostanze nutritive o nutrienti sono le vitamine e i minerali Nel luglio 2009 EFSA ha completato la prima valutazione a livello europeo delle sostanze utilizzate come fonti di vitamine e minerali negli integratori. Secondo la Dir. 2002/46 dal 1 gennaio 2010 possono continuare ad essere utilizzate negli integratori sono quelle fonti nutrizionali la cui sicurezza e biodisponibilità siano state valutate dall EFSA. L intero mercato europeo farà riferimento ad un unica normativa ed in Europa negli integratori potranno essere utilizzate solo le stesse vitamine e minerali consentite superando le diversità tra i singoli paesi. aldo martelli

12 1. Vitamine Regolamento (CE) 1170/2009 Allegato I Vitamine e minerali consentiti nella fabbricazione di integratori alimentari Vitamina A (µg RE), Vitamina D (µg), Vitamina E (mg α-te), Vitamina K (µg), Vitamina B 1 (mg), Vitamina B 2 (mg), Niacina (mg NE), Acido pantotenico (mg), Vitamina B 6 (mg), Acido folico o folati (µg), Vitamina B 12 (µg), Biotina (µg), Vitamina C (mg) 2. Minerali Calcio (mg), Magnesio (mg), Ferro (mg), Rame (µg), Iodio (µg), Zinco (mg), Manganese (mg), Sodio (mg), Potassio (mg), Selenio (µg), Cromo (µg), Molibdeno (µg), Fluoruro (mg), Cloruro (mg), Fosforo (mg), Boro (mg), Silicio (mg) aldo martelli

13 La Circolare 5 novembre 2009 chiarisce le linee di demarcazione tra integratori alimentari, prodotti destinati ad una alimentazione particolare e alimenti addizionati di vitamine e minerali. Per poter essere considerato dietetico un prodotto deve presentare una composizione appositamente ideata per far fronte alle specifiche esigenze di particolari consumatori, quando solo questi possono trarre benefici dal suo consumo e non l'intera popolazione che, al limite, potrebbe arrivare ad averne anche degli svantaggi. A tal fine la sua composizione deve essere nettamente distinta da quella di prodotti analoghi di uso corrente, ove esistenti, per effetto di un adattamento nutrizionale significativo alle esigenze nutrizionali particolari. In alcuni casi un prodotto dietetico può rappresentare l'intera razione alimentare. Si considerino i seguenti esempi: una pasta senza glutine non apporterebbe alcun beneficio ad un consumatore non intollerante a tale sostanza, mentre un prodotto con una componente in aminoacidi priva di fenilalanina per un consumatore non fenilchetonurico sarebbe nutrizionalmente svantaggioso. aldo martelli

14 Gli integratori alimentari, prodotti presentati in capsule, pastiglie, compresse, pillole e simili non sono inquadrabili tra i dietetici in quanto non rappresentano succedanei di alimenti di uso corrente specificamente adattati ad esigenze nutrizionali particolari Solo in casi eccezionali, quando la composizione mirata di un prodotto ne impone un uso selettivo (per esempio la miscela di aminoacidi priva di fenilalanina), la destinazione particolare prevale sulla forma di presentazione e il prodotto stesso, pur se in capsule, si colloca tra i dietetici In definitiva, un prodotto con un profilo nutrizionale di alta qualità, capace di facilitare una corretta razione alimentare per il consumatore medio, non può essere escluso dal consumo generale e proposto come dietetico quando non vi siano ragioni fondate per prevederne una destinazione particolare Gli alimenti «senza zuccheri aggiunti», ad esempio, ancor prima del REG 1924/2006, sono stati inquadrati come alimenti di consumo corrente (classificando gli edulcoranti tra gli additivi) per l'esigenza comune della popolazione di contenere l'apporto alimentare di calorie e di zuccheri aldo martelli

15 Un prodotto non può ricadere tra i dietetici per la sola aggiunta di vitamine e minerali, senza altri adattamenti della composizione. Ad esempio, una barretta addizionata di vitamine e minerali con una composizione nutrizionale complessivamente adattata come sostituto di un pasto ricade tra i prodotti dietetici, mentre una barretta che sia solo addizionata di vitamine e minerali ricade nel campo di applicazione del regolamento (CE) 1925/2006 sugli alimenti arricchiti. Secondo la Dir 2002/46 vanno considerati integratori quei prodotti concentrati in sostanze nutritive e fisiologiche che, essendo presentati in «capsule, pastiglie, compresse, pillole e simili... destinati ad essere assunti in piccoli quantitativi unitari», non hanno un impatto significativo sulla razione alimentare in termini di energia, cioè di apporto calorico. I criteri suddetti sono stati considerati nella recente revisione delle linee guida ministeriali sugli integratori alimentari, pubblicate sul portale particolari e integratori aldo martelli

16 Prodotti considerati precedentemente come «integratori energetici» e «integratori proteici», ad impatto calorico significativo, vanno esclusi dal campo di applicazione della norma sugli integratori alimentari Si fa riferimento in particolare a barrette o a prodotti in polvere, contenenti anche vitamine e minerali, che con le quantità di assunzione consigliate apportano quantità significative di energia da proteine, carboidrati e grassi Tali prodotti possono essere classificati come dietetici ove in possesso di una composizione distinta da quella degli alimenti di uso corrente e idonea a far fronte ad esigenze nutrizionali particolari (come ad esempio quelle degli sportivi) Senza tale requisito ricadrebbero tra gli alimenti addizionati di vitamine e minerali (Regolamento CE 1925/2006) aldo martelli

17 Già nel 1999 il Ministero della Salute aveva emanato le Linee Guida su integratori alimentari e alimenti arricchiti (criteri di composizione e etichettatura) in seguito revisionate nel 2002 e aggiornate nel 2006 e al Vi sono indicate varie categorie di integratori che non possono essere considerati dietetici in quanto non sono concepiti per rispondere ad esigenze nutrizionali o condizioni fisiologiche particolari, ma il loro impiego ha lo scopo di ottimizzare gli apporti nutrizionali fornendo sostanze ad effetto protettivo o per migliorare il metabolismo e le funzioni fisiologiche. Come detto, con la C.M sono state quindi fissate le linee di demarcazione tra integratori, prodotti dietetici e alimenti addizionati di vitamine e minerali. aldo martelli

18 Integratori di vitamine e/o minerali Linee Guida Sono preparazioni (in forma di tavolette, capsule, polveri, liquidi, ecc.) che forniscono un apporto predefinito di vitamine e/o di minerali senza contenuti nutrizionali significativi di altra natura. Mentre i valori di riferimento per l apporto giornaliero, vale a dire le RDA (razioni giornaliere raccomandate), sono desunti dagli allegati della normativa che si riferisce all etichettatura nutrizionale ma valgono anche per gli integratori, i valori degli apporti giornalieri massimi sono definiti dal Ministero della Salute e aggiornati periodicamente. Gli ultimi aggiornamenti sono quelli dell agosto 2010 e del dicembre aldo martelli

19 Vitamine RDA Dir 90/496 Razioni raccomandate RDA Dir 2008/100 Razioni raccomandate Apporti massimi giornalieri 2010 Apporti massimi giornalieri 2011 Vitamina A mcg 800 mcg 800 mcg 1200 mcg 1200 Vitamina D mcg 5 mcg 5 mcg 10 mcg 10 Vitamina E mg 10 mg 12 mg 36 mg 36 Vitamina K mcg 70 LARN 96 mcg 75 mcg 105 mcg 105 Vitamina C mg 60 mg 80 mg 240 mg 500 Tiamina mg 1,4 mg 1,1 mg 2,1 mg 4,2 Riboflavina mg 1,6 mg 1,4 mg 2,4 mg 4,8 Niacina mg 18 mg 16 mg 27 mg 36 Vitamina B6 mg 2 mg 1,4 mg 3 mg 6 Folacina mcg 200 mcg 200 mcg 400 mcg 400 Vitamina B12 mcg 1 mcg 2,5 mcg 3,75 mcg 18 Biotina mg 0,15 mg 0,05 mg 0,450 mg 0,450 Acido pantotenico mg 6 mg 6 mg 18 mg 18 Beta carotene mg 7,5 mg 7,5 aldo martelli

20 Minerali RDA Dir 90/496 Razioni raccomandate RDA Dir 2008/100 Razioni raccomandate Apporti massimi giornalieri 2010 Calcio mg 800 mg 800 mg 1200 mg 1200 Apporti massimi giornalieri 2011 Fosforo mg 800 mg 700 mg 1200 mg 1200 Ferro mg 14 mg 14 mg 21 mg 21 Magnesio mg 300 mg 375 mg 450 mg 450 Zinco mg 15 mg 10 mg 22,5 mg 22,5 Iodio mcg 150 mcg 150 mcg 225 mcg 225 Rame mg 1 mg 1,8 mg 1,8 Fluoro mg 3,5 mg 4 mg 4 Selenio mcg 55 mcg 83 mcg 83 Manganese mg 2 mg 10 mg 10 Cromo mcg 40 mcg 200 mcg 200 Molibdeno mcg 50 mcg 100 mcg 100 Boro mg 1,5 mg 1,5 Cloro sodio potassio Cl mg 800 K mg 2000 non definito non definito Silicio non definito non definito 20

21 Apporti giornalieri (Linee Guida previgenti) Con le quantità d uso indicate in etichetta, i prodotti dovevano fornire un apporto giornaliero di vitamine e/o minerali compreso tra il 30% ed 150% del valore di riferimento I predetti limiti valgono anche per il β-carotene (max 7,5 pari al 150% della RDA come equivalente della vit. A) Per le vitamine E e C era ammesso un apporto giornaliero massimo corrispondente al 300% del valore di riferimento, in considerazione della loro attività protettiva antiossidante Gli integratori di acido folico destinati alla gestante dovevano fornire con le dosi giornaliere 400 mcg di vitamina La presenza di vitamine e minerali negli integratori alimentari può essere rivendicata solo se l apporto di tali nutrienti con le dosi consigliate rientra nei limiti sopra indicati aldo martelli

22 Dipartimento di Scienze del Farmaco Integratori di sostanze ad effetto nutritivo o fisiologico aldo martelli

23 Integratori diversi dai vitaminici e minerali a base di altre sostanze ad effetto nutritivo o fisiologico Come detto, gli integratori sono prodotti che costituiscono una fonte concentrata di nutrienti o di sostanze ad effetto fisiologico con finalità salutistiche. Sono sia mono- che pluricomposti, in forme predosate (capsule, pastiglie, compresse, pillole e simili, polveri in bustina, liquidi in fiale, contagocce, chewing gum, ecc.). L effetto fisiologico si può riferire in particolare alle fibre o agli estratti di piante. La Direttiva 2002/46 prevede la possibilità di impiegare sostanze per le quali, in attesa di norme comunitarie specifiche, viene dato mandato agli stati membri di attuare norme nazionali specifiche che si inseriscano nel contesto della Direttiva. aldo martelli

24 Già nel 1999 il Ministero della Salute aveva emanato le Linee Guida su integratori alimentari e alimenti arricchiti Le linee Guida sono state successivamente riviste nel dicembre 2002 e nel luglio 2006 ed aggiornate a maggio 2010 aldo martelli

25 Linee Guida su integratori alimentari e alimenti arricchiti e funzionali Criteri di composizione e di etichettatura Revisione 2002 A) Integratori di vitamine e/o minerali (già visti) B) Alimenti arricchiti e funzionali (ved. più avanti) C) Integratori di altri fattori nutrizionali D) Integratori di aminoacidi E) Derivati di aminoacidi F) Integratori di proteine e/o energetici G) Integratori di acidi grassi H) Integratori a base di probiotici I) Integratori di fibra (Integratori proposti come coadiuvanti di diete per il controllo e la riduzione del peso) J) Integratori o complementi alimentari a base di ingredienti costituiti da piante o derivati K) Disposizioni specifiche per prodotti contenenti come ingredienti piante o derivati aldo martelli

26 Nella revisione ministeriale del 2006, aggiornata a maggio 2010, viene invece dato l elenco delle sostanze ad effetto nutritivo o fisiologico impiegabili negli integratori alimentari. Nella lista non esaustiva sono riportati sia l ambito di riferimento per l attribuzione di effetti nutritivi o fisiologici, sia gli eventuali apporti massimi qualora definiti. L elenco, aggiornato a maggio 2010, prevede la seguente classificazione: 1) Aminoacidi 2) Sostanze per le quali sono stati definiti livelli massimi di apporto giornaliero 3) Altre sostanze per le quali non sono stabiliti livelli massimi di apporto aldo martelli

27 1. Aminoacidi Sono previsti: Miscele di aminoacidi essenziali e non essenziali Combinazioni mirate di aminoacidi (ramificati e solforati) Aminoacidi singoli (acido aspartico, arginina, β-alanina, fenilalanina, glutammina, OKG) aldo martelli

28 2. Sostanze per le quali sono stati definiti livelli massimi di apporto giornaliero Betaina mg 250 Beta-sitosterolo mg 150 Bioflavonoidi (come complesso) mg con quercetina, diosmina, esperidina non > 300 mg singolarmente Carnitina mg 1000 Carnosina mg 500 Coenzima Q mg 200 Colina mg 1000 Condroitinsolfato mg 500 mg Creatina g 3 (6 g per gli sportivi non oltre il mese) Dimetilglicina mg 200 ECG (epigallocatechina gallato) da tè verde mg 300 (gravidanza e allattamento 120) aldo martelli

29 Fitosteroli g 3 γ-orizanolo mg 150 Glucosamina mg 500 Glutatione mg 50 Idrossimetilbutirrato (HMB) g 3 Inositolo g 2 Isoflavoni mg 80 Lattoferrina (bovina) mg 200 Lattulosio g 4 Licopene mg 15 Melatonina mg 5 Monascus purpureus (riso rosso fermentato) (monacolina) mg 3 S-adenosil-metionina (SAME) mg 250 Taurina mg 1000 aldo martelli

30 3. Altre sostanze per le quali non sono stati stabiliti livelli massimi di apporto giornaliero Acidi grassi linoleico e α-linolenico Acidi grassi ω-6 e ω-3 Acidi grassi polinsaturi a lunga catena ω-3 Acido ialuronico Acido linoleico coniugato (CLA) Acido lipoico Arabinogalattano Astaxantina β-glucano Chitosano Collageno Collageno idrolisato Colostro (bovino) DHA (acido docosaesenoico) aldo martelli

31 Enzimi (α-galattosidasi, bromelina, enzimi da maltodestrine fermentate, lattasi, papaina, superossidodismutasi) Fibra alimentare Fosfoserina Fosfolipidi di soia Fosfatidilcolina Fosfatidilserina Frutto-oligosaccaridi/inulina Galatto-oligosaccaridi Idrossitirosolo Luteina Metilsulfonilmetano (MSM) aldo martelli

32 N-acetil-glucosamina NADH Nucleotidi Omotaurina PABA Policosanoli Spermidina Squalene Teanina Zeaxantina aldo martelli

33 Integratori di proteine e/o energetici Sulla base della C.M. 5 novembre 2009 i prodotti considerati precedentemente come «integratori energetici» e «integratori proteici», ad impatto calorico significativo, vanno esclusi dal campo di applicazione della norma sugli integratori alimentari Si fa riferimento in particolare a barrette o a prodotti in polvere, contenenti anche vitamine e minerali, che con le quantità di assunzione consigliate apportano quantità significative di energia da proteine, carboidrati e grassi Tali prodotti possono essere classificati come dietetici ove in possesso di una composizione distinta da quella degli alimenti di uso corrente ed idonea a far fronte ad esigenze nutrizionali particolari (come ad esempio quelle degli sportivi) In mancanza di tale requisito, la collocazione ricadrebbe tra gli alimenti addizionati di vitamine e minerali nel campo di applicazione del regolamento (CE) 1925/2006. aldo martelli

34 Dipartimento di Scienze del Farmaco Integratori di aminoacidi aldo martelli

35 Integratori di aminoacidi La revisione 2006, aggiornata a maggio 2010, delle Linee Guida sugli integratori prevede tra le sostanze ad effetto nutritivo o fisiologico impiegabili anche gli aminoacidi Nella tabella è riportato l apporto giornaliero di riferimento per gli aa. essenziali per l adulto (per un peso di 70 kg) Istidina mg 1120 (12,6 %) Isoleucina mg 910 (10,2 %) Leucina mg 1330 (15,0 %) Lisina mg 1120 (12,6 %) Metionina + cisteina mg 1190 (13,4 %) Fenilalanina + tirosina mg 1330 (15,0 %) Treonina mg 630 (7,1 %) Triptofano mg 350 (3,9 %) Valina mg 910 (10,2 %) Totale mg 8890 (100 %) aldo martelli

36 Quote proteiche adeguate secondo EFSA (2012) Assunzione di riferimento per la popolazione (Pri) Adulti (compresi gli anziani): 0,83 g/kg p.c./giorno Lattanti, bambini e adolescenti: tra 0,83 e 1,31 g/kg p.c./giorno a secondo dell età Donne in gravidanza: assunzione supplementare di 1 g, 9 g e 28 g al giorno rispettivamente per il primo, secondo e terzo trimestre Donne in allattamento: assunzione supplementare di 19 g/giorno nei primi 6 mesi di allattamento e di 13 g/giorno nel periodo successivo In UE l assunzione media di proteine è pari o superiore a 0,83 g/kg/die: tra 67 e 114 g per gli uomini e tra 59 e 102 g per le donne. Le Pri si applicano a diete con un apporto proteico misto, da fonti sia animali che vegetali. 36 aldo martelli 2012

37 Stereoisomeria degli aminoacidi COOH COOH H 2 N C H H C NH 2 R R L-amminoacido D-amminoacido COOH COOH R C NH 2 H H H 2 N C R aldo martelli

38 Miscele di aminoacidi Contengono aminoacidi essenziali ed eventualmente anche non essenziali. Si configurano come miscele di aminoacidi essenziali quelle con tutti gli aminoacidi essenziali (l'istidina può essere considerata facoltativa). Va riportata la seguente avvertenza in etichetta: - E' necessario sentire il parere del medico in caso di uso prolungato (oltre le 6-8 settimane) (Linee Guida 2002). - Non assumere il prodotto in caso di patologie epatiche o renali (Linee Guida 2002) - Non utilizzare in gravidanza e nei bambini o comunque per periodi prolungati senza sentire il parere del medico aldo martelli

39 Combinazioni mirate di aminoacidi e aminoacidi singoli Si prefiggono finalità particolari Aminoacidi ramificati Riferimento per l apporto massimo giornaliero: 5 g come somma di leucina, isoleucina e valina. Effetti: trofismo e recupero muscolare (ved. prodotti dietetici). Avvertenza supplementare: Non utilizzare in gravidanza e nei bambini, o comunque per periodi prolungati senza sentire il parere del medico. Aminoacidi solforati Effetti: trofismo di cute e annessi N-Acetilcisteina Effetti: antiossidante aldo martelli

40 Leucina Isoleucina Valina Metionina Cisteina N-acetilcisteina aldo martelli

41 Aminoacidi singoli Acido aspartico Effetti: funzione cognitiva Arginina Effetti: naturali difese dell organismo; produzione ossido nitrico Da una recente ricerca dell Università di Los Angeles l arginina aumenta il rendimento dell attività fisica dopo i 50 anni Supplementi di arginina aiutano a sopportare un carico di lavoro fisico maggiore prima di sentire la fatica e l accumulo di acido lattico L arginina è il precursore dell ossido di azoto (NO) importante per il metabolismo e la cui produzione si riduce con l età Non si tratterebbe quindi di un effetto dopante ma di un utile incoraggiamento a praticare una attività fisica Beta alanina Effetti: precursore della carnosina Fenilalanina Effetti: neuroregolazione aldo martelli

42 Glutammina Effetti: naturali difese dell organismo; metabolismo muscolare; funzione cognitiva OKG (ornitina α-chetoglutarato) Apporto giornaliero massimo g 2 Effetti: Trofismo e recupero muscolare E un aminoacido non essenziale (ac. 2,5-diamminovalerianico) Azioni possibili anche se incostanti: favorisce lo smaltimento dell ammoniaca prodotta negli sforzi prolungati per prestazioni massimali; ha azione sul cortisolo con effetto favorevole sull anabolismo; incrementa la glutammina muscolare che diventa essenziale negli stress fisici; previene le sindromi da superallenamento aldo martelli

43 Il cortisolo è un ormone di tipo steroideo prodotto dalle ghiandole surrenali derivante dal cortisone ed appartiene ai glucocorticoidi come il corticosterone meno attivo. La sua azione principale consiste nell'indurre un aumento della glicemia. Un ulteriore funzione è quella di contrastare le infiammazioni in quanto riduce le difese immunitarie per cui molti farmaci anti-infiammatori si basano sul suo utilizzo. Diminuisce la sintesi del collagene e della matrice ossea favorendo l osteoporosi. Favorisce il catabolismo proteico con conversione in glucosio e glicogeno degli aa. Il cortisolo è detto «ormone dello stress» perché la sua produzione aumenta in condizioni di stress psico-fisico severo (esercizi fisici intensi, interventi chirurgici). aldo martelli

44 β-alanina Fenilalanina Ornitina Acido 2-chetoglutarico aldo martelli

45 Dipartimento di Scienze del Farmaco Integratori a base di sostanze per le quali sono stati definiti livelli massimi di apporto giornaliero (con effetti diversi) aldo martelli

46 Linee Guida Ministeriali 2006 Aggiornate a maggio 2010 Sostanze per le quali sono stati definiti livelli massimi di apporto giornaliero La voce «effetti» indica l ambito di riferimento per l attribuzione degli effetti nutritivi e fisiologici aldo martelli

47 Betaina apporto massimo giornaliero: 250 mg Effetti: metabolismo dell omocisteina La betaina o trimetilglicina (TMG) é detta anche glicinbetaina per distinguerla da altre betaine E un agente metilante, un donatore di gruppi metilici, in particolare al DNA cellulare, e interviene nelle reazioni di transmetilazione Potrebbe aiutare i processi di detossificazione e di recupero nelle affezioni degenerative come il cancro Agisce come metilante dell omocisteina (potente ossidante e generatore di radicali liberi) trasformandola in metionina che funziona anch essa da metilante Si può estrarre dalla Beta vulgaris, la barbabietola da zucchero, ma si trova anche nella quinoa, nei cereali, nella barbabietola rossa, ecc. E registrata come farmaco orfano per i pazienti affetti da omocistinuria, una grave malattia genetica rara che interessa il metabolismo della metionina Sarebbe uno stimolatore dell appetito aldo martelli

48 Betaina Omocisteina Metionina aldo martelli

49 Colina apporto massimo giornaliero Effetti: funzione cognitiva e memoria 1000 mg E un aminoalcol (trimetiletanolamina) a volte classificato tra le vitamine del gruppo B, usato in prodotti dietetici e integratori vitaminici, è un costituente della lecitina (fosfatidilcolina) delle membrane cellulari E il precursore del neurotrasmettitore acetilcolina ed è stata collegata al funzionamento della memoria in quanto la perdita di neuroni colinergici si associa a disabilità cognitiva, perdita di memoria e Alzheimer Chi assume più colina con la dieta mostrerebbe meno segni di probabile evoluzione verso un quadro di demenza E segnalata depressione per dosi superiori a 9 g/die Può essere metabolizzata in trimetilamina per cui l assunzione di grandi quantità può far emanare odore di pesce E stato ipotizzato che un basso livello di colina possa avere influenza negativa sulla performance La colina è anche importante nella sintesi della creatina e quindi potrebbe avere un ruolo nel miglioramento della forza (risultati contrastanti) Principali fonti alimentari: tuorlo d uovo e semi di soia Secondo il Reg. CE 953/2009 può essere aggiunta ai prodotti dietetici aldo martelli

50 Colina Acetilcolina Lecitina Trimetilamina aldo martelli

51 Creatina apporto massimo giornaliero 3 g (6 g per la dieta degli sportivi per non oltre un mese) Effetti: metabolismo energetico; riserva energetica muscolare; dieta degli sportivi per attività sportive che richiedono in tempi ristretti sforzi altamente dispendiosi, soprattutto se ripetuti. Avvertenza supplementare: Non utilizzare in gravidanza e nei bambini, o comunque per periodi prolungati senza sentire il parere del medico. aldo martelli

52 Creatina Creatinina aldo martelli

53 Creatina (acido metilguanidinacetico) La creatina é un derivato aminoacidico naturalmente prodotto dall'organismo, in particolare dall arginina, e contenuto in vari alimenti (carne) Nella sua forma fosforilata, é coinvolta nel mantenimento delle riserve energetiche cellulari Il suo fabbisogno aumenta dopo allenamenti intensi La sua integrazione accelera il recupero tra una prestazione e l altra, diminuendo la fatica aldo martelli

54 L'energia utilizzata dal muscolo scheletrico per la sua contrazione deriva dall'idrolisi dell adenosina trifosfato (ATP) ad adenosina difosfato (ADP) La normale funzionalità dei muscoli richiede che l'atp sia continuamente risintetizzato: fosfocreatina + ADP <--> creatina + ATP ----->contrazione muscolare aldo martelli

55 Creatina E presente quasi esclusivamente nel muscolo libera o fosforilata Fondamentale in tutte le reazioni metaboliche che richiedono energia Utile negli sforzi brevi e potenti, con effetto trascurabile nelle prestazioni di lunga durata Assunta specialmente a stomaco vuoto, associata a glucosio, sodio e taurina E consigliata anche a g per 3 giorni, quindi a 5 g per 3-5 giorni In caso di uso prolungato (> 6-8 settimane) è necessario il parere del medico Il prodotto é controindicato nelle patologie renali, in gravidanza e al di sotto di 12 anni aldo martelli

56 L invecchiamento è associato alla diminuzione della funzione muscolare e del processo cognitivo Negli anziani la creatina aumenta la resistenza alla fatica e accresce la forza, migliora la performance delle attività della vita quotidiana e può migliorare il processo cognitivo Questi benefici possono anche aumentare il vantaggio raggiunto durante i programmi di allenamento Quindi la creatina offrirebbe benefici agli individui nell invecchiamento aldo martelli

57 Dimetilglicina apporto massimo giornaliero 200 mg Effetti: azione di sostegno e recupero Indicata nei bambini autistici con miglioramento del linguaggio Migliorerebbe l efficacia del sistema immunitario, l aspetto fisico e la performance sportiva sia dell uomo che degli animali (cavalli da corsa) Indicato come antistress, aiuterebbe le funzioni cardiovascolari, migliorerebbe il metabolismo del glucosio e l utilizzo dell ossigeno Agirebbe come metilante indiretto E un metabolita intermediario e costituisce la parte attiva dell acido pangamico (l estere dell acido gluconico e della dimetilglicina, detto anche vit. B15) Si trova in piccole quantità nella crusca e nel fegato aldo martelli

58 N,N-dimetilglicina N,N-dimetilglicina Acido pangamico aldo martelli

59 Glucosammina apporto massimo giornaliero 500 mg Effetti: funzionalità articolare E un aminozucchero componente di chitina, condroitinsolfato e glucosaminoglicani (mucopolisaccaridi) La glucosamina solfato ha azione antinfiammatoria sulle cartilagini ossee e sarebbe in grado di modificare il decorso dell osteoartrosi del ginocchio e dell anca, frequente nelle donne in menopausa, ma i risultati degli studi non sono univoci Entra nella costituzione dei glicosaminoglicani (ac.ialuronico) delle cartilagini articolari E usata nel trattamento delle osteoartriti come solfato stabilizzato da cloruro di sodio o, preferibilmente, di potassio Uno studio su JAMA indica che non sarebbe d aiuto per le persone che soffrono di mal di schiena aldo martelli

60 Potrebbe contribuire alla insulinoresistenza e i diabetici dovrebbero consultare il medico prima del suo impiego Non ha effetti significativi sul controllo glicemico nei soggetti diabetici e non diabetici Non ha effetti positivi di aumento sui livelli di colesterolo HDL Elevate assunzioni (>1,5 g/die) potrebbero provocare la morte delle cellule pancreatiche e favorire lo sviluppo del diabete Oltre a quella di origine marina, più comune, vi è anche una glucosammina di origine vegetale (cinese) aldo martelli

61 Glucosammina aldo martelli

62 Condroitinsolfato - apporto massimo giornaliero 500 mg Effetti: funzionalità articolare E un mucopolisaccaride ad alto p.m. (glicosoaminoglicani delle cartilagini articolari, polimeri costituiti da acido glucuronico e N-acetilglucosamina solfato). E indicato nel trattamento dell osteoartrosi, la forma più comune di artrite in quanto, unitamente alla glucosamina, agirebbe da condroprotettore o protettore delle cartilagini (i condrociti sono le cellule che producono le cartilagini) con azione antiinfiammatoria (Arthritis Res Ther 2012). E spesso indicato in associazione con la glucosammina. Secondo una metanalisi recente, condotta su 3800 pazienti valutando il dolore articolare, glucosammina e condroitina hanno un effetto sull artrosi del ginocchio o dell anca pari a quella del placebo. Nell uso del condroitinsolfato in medicina si alternano fasi di entusiasmo ad altre di delusione completa così uno studio recente (Arthritis & Rheumatism, 2011) lo ritiene utile nell alleviare il dolore artrosico delle mani con miglioramento della funzionalità (800 mg/die). aldo martelli

63 Condroitinsolfato aldo martelli

64 Idrossimetilbutirrato (HMB) - dose massima giornaliera 3 g Effetti: trofismo e recupero muscolare E utilizzato il sale di calcio monoidrato Ca HMB monoidrato Nell organismo è sintetizzato a partire dalla leucina, uno dei tre BCAA E presente in piccole quantità in alcuni alimenti La sarcopenia è la perdita progressiva della massa magra in funzione dell età (per decennio dell 8% dopo i 40 anni, del 15% dopo i 70) L HMB riduce la perdita di massa magra e favorisce il recupero della funzionalità muscolare per incremento della sintesi e riduzione della degradazione proteica e stabilizzazione delle membrane delle cellule muscolari Grazie alle sue proprietà anaboliche avrebbe effetto ergogenico, utile anche nel recupero dopo intense performance di durata e resistenza (marcia, sci di fondo, triathlon) per cui è molto usato nel body building e nel powerlifting Avrebbe anche proprietà ipocolesterolemizzanti e antiipertensive E consigliato frazionare l apporto in tre assunzioni da 1 g aldo martelli

65 Acido β-idrossi, β-metilbutirrico Leucina 65

66 Inositolo - apporto massimo giornaliero 2 g Effetti: concentrazione; processi depurativi dell organismo E un polialcol ciclico (cicloesanolo) la cui forma isomera più importante in natura è il mioinositolo A volte è considerato impropriamente (perché è sintetizzabile dall organismo) un fattore vitaminosimile appartenente al gruppo B Interviene nel metabolismo del calcio, dell insulina e degli acidi grassi La sua ipotetica azione ipocolesterolemizzante sarebbe legata allo stimolo della produzione di lecitina Aumenterebbe il volume muscolare Come polialcol a dosi molto elevate può avere effetto lassativo Negli alimenti di origine animale si trova soprattutto nei fosfolipidi mentre nei cereali, crusca, frutta è presente come fitati, sali dell acido fitico, l estere esafosforico dell inositolo E stato ipotizzato di recente un suo contributo, in associazione all acido folico, alla prevenzione della spina bifida Secondo il Reg. CE 953/2009 può essere aggiunto ai prodotti dietetici aldo martelli

67 Inositolo cis-1,2,3,5-trans-4,6-cicloesanolo Acido fitico aldo martelli

68 Isoflavoni (della soia) - Apporto massimo giornaliero 80 mg Effetti: benessere della donna e trofismo delle ossa in menopausa Il Ministero della Salute, con riferimento agli isoflavoni, ha precisato che la loro presenza negli integratori dev essere valutata con particolare attenzione in relazione al loro tenore (Circolare n.3 Allegato 2 Disposizioni specifiche per ingredienti erboristici) L apporto giornaliero non deve superare gli 80 mg La presentazione, nonché il nome commerciale di tali prodotti, non deve richiamare azioni di tipo estrogenico L isoflavone più importante della soia è la genisteina aldo martelli

69 Fitoestrogeni Isoflavoni, daidzeina, genisteina (soia e alimenti a base di soia): riducono i sintomi della menopausa, come le vampate di calore; utili nella osteopenia con aumento della densità minerale ossea Un estratto di trifoglio rosso, ricco di isoflavoni, può ridurre i sintomi di depressione e ansia nella post-menopausa Un metabolita degli isoflavoni é l equolo presente in due forme enantiomere con diversa attività biologica e modulante l azione degli androgeni Gli isoflavoni sono fitoestrogeni e gli integratori che li contengono sono spesso usati per ridurre i sintomi legati alla menopausa in alternativa alla terapia ormonale sostitutiva (Tos) senza i potenziali effetti avversi quali aumento del rischio di attacco cardiaco, infarto e cancro al seno. Effetto positivo contro le vampate di calore si avrebbero con il consumo di germogli di soia per almeno sei mesi (Menopause 2012). Miglioramento dei sintomi menopausali si avrebbe con l assunzione di mg al giorno di isoflavoni da germogli di soia per 3-6 mesi senza alcun effetto sui profili lipidici (TG, LDL, HDL, apolipoproteine A-I e B100) (Menopause, 2012). aldo martelli

70 Isoflavoni, formula generale Genisteina (5-OH, 7-OH, 4'-OH) - Daidzeina (7-OH, 4'-OH) Equolo aldo martelli

71 aldo martelli

72 Fitoestrogeni: gli isoflavoni della soia sono composti naturali con debole effetti estrogenici ma la composizione in isoflavoni degli integratori a base di soia può non essere costante Isoflavoni Lignani (lignani da lino e segale possono proteggere dalle malattie cardiache e da alcuni tumori ed abbassare il colesterolo LDL) Cumestani Terapia ormonale sostitutiva Azione: simil ormonale non ormonale Effetti presunti: Antitumorale (mammella, endometrio, colon, prostata) Preventivo osteoporosi Ipocolesterolemizzante Antiossidante Antiaggregante piastrinico aldo martelli

73 In Oriente la dieta contiene abitualmente livelli elevati di fitostrogeni Per questo motivo ci sarebbe una ridotta incidenza di sintomi menopausali e di osteoporosi rispetto ai paesi occidentali. Tuttavia i risultati non sono del tutto chiari anche perché non è costante la composizione dei preparati utilizzati. I risultati migliori si otterrebbero con dosaggi di genisteina > 50 mg/die per almeno sei mesi senza i rischi di possibile cancerogenicità della terapia ormonale sostitutiva. Un recente lavoro statunitense (Arch Intern Med, 2011) ha però concluso che l assunzione di isoflavoni della soia per due anni non previene la perdita di massa ossea e i sintomi della menopausa nelle donne in tale condizione da non più di 5 anni. Uno studio recente (J Clinical Oncology, 2011) afferma che i fitoestrogeni riducono del 40% il rischio mortalità per tumore al seno post menopausa. I livelli ematici di enterolattone, nel quale vengono trasformati i fitoestrogeni nell intestino, sarebbero correlati ad un minor rischio di sviluppo di tumore. aldo martelli

74 Latti di soia usati nell alimentazione del lattante Contengono fitoestrogeni (daidzeina e genisteina) Sono interferenti endocrini? Possono causare casi di telarca e ginecomastia? Per la soia ved. anche «Alimenti funzionali non arricchiti» aldo martelli

75 Lattoferrina (bovina) - apporto massimo giornaliero mg 200 Effetti: naturali difese dell organismo E una proteina del latte (quello umano ne è più ricco) capace di legare il ferro svolgendo pertanto due funzioni importanti: - migliora la biodisponibilità di ferro per il neonato - inibisce la moltiplicazione di microorganismi patogeni a cui sottrae il ferro necessario per la crescita (potere antibatterico) che viene reso disponibile per l organismo umano Prevenzione e trattamento dell ipoferremia ed anemia in gravidanza Eradicazione dell Helicobacter pylori Fattore essenziale della risposta immunitaria svolgendo effetti protettivi diretti sulla regolazione e modulazione del sistema immunitario Limita la risposta infiammatoria nell apparato intestinale Ha azione antivirale su vari virus Potrebbe essere utile nel tumore del pancreas Azione antiossidante dovuta all eliminazione del ferro libero che catalizza le reazioni ossidative aldo martelli

76 Lattoferrina aldo martelli

77 Melatonina (N-acetil-5-metossitriptamina) dose massima 5 mg Effetti: ciclo sonno-veglia; sonno E un ormone prodotto dalla ghiandola pineale o epifisi e rilasciato prevalentemente nelle ore notturne, mentre la secrezione è minima di giorno; nell oscurità l ipotalamo stimola l epifisi a produrre melatonina che regola il ritmo sonno-veglia La sua produzione è massima nell infanzia, rallenta dopo i 20 anni e descresce dopo i 45 fino a quasi scomparire in tarda età E quindi indicata per un buon ritmo del sonno (è un sincronizzatore ma non è un ipnotico) ed evitare frequenti risvegli, ma non sono da sottovalutare possibili controindicazioni anche gravi Sarebbe efficace nel disordine affettivo stagionale che si manifesta da dicembre a febbraio con depressione, ipersonnia, aumento di peso per consumo di zuccheri elevato E stato ipotizzato un effetto antitumorale (Di Bella) non diretto ma per l inibizione di altri ormoni, come gli estrogeni, stimolanti il tumore e per la modulazione del sistema immunitario (melatonina coniugata = mescolata con adenosina e glicina) aldo martelli

78 Melatonina aldo martelli

79 Melatonina Nel 2008 il Ministero ha ribadito che alla dose massima di impiego di 5 mg non è possibile rivendicarne proprietà antiossidanti con azione protettiva verso i radicali liberi e antinvecchiamento E sperimentata anche come contraccettivo sia maschile che femminile La melatonina dietetica è assorbita e passa la barriera emato-encefalica e i cereali ne contengono quantità relativamente alte (>1mg/Kg) Livello massimo di impiego: mg 3-5 con l indicazione di impiego per il jet leg (viaggi lunghi con attraversamento di più fusi orari) La sindrome del Jet lag (leg) o mal di fuso presenta sintomi diversi a seconda delle persone: sensazione di malessere diffusa accompagnata da disturbi più precisi, di ordine psicologico o dell apparato intestinale; casi di nausea, dolori ed alterazioni intestinali, cefalea, mancanza di appetito e stanchezza; alterazioni del sonno, incapacità di mantenere l attenzione, diminuzione dei toni dell umore e dell efficienza psichica; depressione aldo martelli

80 S-Adenosil-metionina (SAME) - apporto massimo giornaliero mg 250 Effetti: normale tono dell umore E un coenzima coinvolto a livello cerebrale nel trasferimento dei gruppi metile, dunque una metiltransferasi Coinvolta nella biosintesi di numerosi ormoni e neurotrasmettitori collegati all umore (noradrenalina, dopamina, serotonina) Interviene nella biosintesi di poliammine come spermidina e spermina a partire dalla putrescina Fa parte come farmaco (a dosi di mg) degli antidepressivi atipici che non hanno la classica struttura triciclica e le controindicazioni di quelli di prima generazione Ha un buon profilo di sicurezza e tolleranza aldo martelli

81 S-adenosil-metionina (SAME) aldo martelli

82 Taurina (ac. 2-aminoetansulfonico) - apporto massimo/die mg 1000 Effetti: antiossidante, tonico, processi depurativi dell organismo La taurina è un aminoacido che deriva nel nostro organismo dalla metionina e dalla cisteina ed è sintetizzata dal fegato E presente solo negli alimenti di origine animale Ha diversi ruoli fisiologici in particolare nella sintesi degli acidi biliari e nella osmoregolazione I prematuri, per una carenza enzimatica, potrebbero diventare taurina-deficienti per cui viene ad essi somministrata Come integratore si ipotizzano i seguenti effetti: disintossicante e rigenerante dell apparato muscolare, ipocolesterolemizzante, utile nell alcolismo e nella degenerazione maculare, nel trattamento della depressione, per la protezione della radice del capello, nel dimagrimento Negli ultimi anni è diventata un ingrediente comune negli energy drinks (Red Bull) bevande con elevato tenore in caffeina (320 mg/l) e taurina (4 g/l) Un suo eccesso potrebbe provocare ipertensione aldo martelli

83 Taurina (acido 2-amminoetanosulfonico) aldo martelli

84 Dipartimento di Scienze del Farmaco Integratori a base di altre sostanze per le quali non sono definiti livelli massimi di apporto giornaliero aldo martelli

85 Acido ialuronico Effetti: trofismo della pelle; funzionalità articolare E un glicosaminoglicano, polisaccaride non ramificato costituito da migliaia di unità disaccaridiche formate da acido glucuronico e N-acetilglucosamina; i gruppi carbossilici ionizzati conferiscono alta polarità, solubilità in acqua ed elevato grado di idratazione Può essere utile nel trattamento delle osteoartriti come antiinfiammatorio Componente fondamentale dei tessuti connettivi, conferisce alla pelle resistenza, mantenimento della forma, grado di idratazione, turgidità e plasticità Agisce come cementante, antiurto e lubrificante (es. nel liquido sinoviale) Diminuisce con l avanzare dell età e la sua mancanza causa indebolimento della pelle con formazione di rughe e inestetismi aldo martelli

86 In chirurgia estetica si usano microiniezioni (filler=riempitivo) per eliminare rughe e invecchiamento, aumentare il volume di labbra e zigomi In pratica raggiungendo il derma in profondità e gonfiandosi, per assorbimento di acqua in quantità pari a dieci volte il suo volume, rende meno visibili le rughe L effetto è però temporaneo (5-7 mesi) perché viene riassorbito lentamente, prolungato fino a 8-12 mesi se si usa l acido complessato con destrano (polimero del glucosio con p.m. variabile derivante dall idrolisi dell amilopectina). Permanente è invece l effetto del silicone. In alternativa ai filler (costo ) si usano anche cosmetici (creme, sieri e lozioni) all acido ialuronico con effetto antiage che agiscono meno in profondità ma sono anche più tollerabili aldo martelli

87 L'unità disaccaridica che si ripete nella struttura dell'acido ialuronico aldo martelli

88 Collageno Effetti: antiossidante; trofismo della pelle Il collagene è la principale proteina fibrosa del tessuto connettivo e possiede una struttura rigida per la presenza di prolina o idrossiprolina E il componente fondamentale di ossa, tendini, cartilagini, pelle, vasi sanguigni, ecc. Le proteine fibrose hanno elevata resistenza meccanica alla trazione, rigidità e compattezza oppure flessibilità ed elasticità e svolgono funzioni strutturali L unità strutturale è il tropocollagene una proteina formata da tre catene polipeptidiche tenute insieme da legami di idrogeno Esistono in realtà numerosi tipi di collagene: quello del tipo I rappresenta il 90% del collagene totale; quello di tipo II è usato come antinfiammatorio Il collagene è estratto da pelle, tendini, ossa, ecc. aldo martelli

89 Biosintesi del collagene aldo martelli

90 Collageno idrolisato Effetti: funzionalità articolare Il collagene può essere trasformato in gelatina per ebollizione in acqua Il collagene idrolizzato (come gelatina) viene impiegato in integratori per la salute delle articolazioni, in particolare per quelle del ginocchio nei casi di osteoartrite moderata aldo martelli

91 Paba Effetti: trofismo di cute e annessi L acido p-aminobenzoico è a volte classificato non correttamente tra i componenti del complesso vitaminico B Ha vari effetti topici tra cui quello di filtro solare per i raggi UV (inattivo per via orale), nel trattamento delle scottature solari, della vitiligine e della dermatomiosite Il sale potassico dà minor irritazione gastrica In molti preparati è presente a dosaggi superiori anche 4 volte all apporto massimo giornaliero indicato in 100 mg aldo martelli

92 Acido 4-aminobenzoico aldo martelli

93 Spermidina Effetti: trofismo di cute e annessi; ciclo di vita dei capelli La spermidina è una poliammina coinvolta nel metabolismo cellulare Le poliammine della vita sono spermina e spermidina, quelle della morte putrescina e cadaverina Le prime due svolgono un ruolo importante nel controllo dei meccanismi di crescita, divisione e differenziazione cellulare Sono implicate nella regolazione dei processi che portano all invecchiamento della cellula nel senso che si verifica una riduzione del controllo che le poliammine esercitano normalmente La loro somministrazione potrebbe quindi favorire il recupero di alcuni processi metabolici compromessi con l età La spermidina in particolare, agendo da stimolante della sintesi proteica a livello della matrice cellulare, potrebbe svolgere un ruolo importante nella crescita dei peli e dei capelli aldo martelli

94 Spermidina aldo martelli

95 Metilsulfonilmetano (MSM) Effetti: funzionalità articolare; metabolismo della cartilagine E una forma organica del solfo (CH 3 -SO 2 -CH 3 ) che si trova nel latte e latticini, nella carne e nel pesce, nella frutta e in vari vegetali, in particolare nelle crucifere (broccoli, vari tipi di cavolo, cavolfiore) ricche di composti solforati E il principale metabolita del dimetilsulfossido (DMSO) Il solfo mantiene la salute del tessuto connettivo e dei tessuti con significativo contenuto in collagene e cheratina come legamenti, tendini, arterie e cartilagini MSM aiuta i processi riparativi di questi tessuti ed esplica attività su infiammazioni acute e dolori, forme allergiche, iperacidità e stitichezza I dosaggi del trattamento variano da 850 a 3000 mg al giorno aldo martelli

96 Metilsulfonilmetano o dimetilsulfone aldo martelli

97 N-acetil-glucosamina Effetti: sintesi dell acido ialuronico; funzionalità articolare E il derivato acetilato della glucosamina, l aminozucchero derivato dal glucosio nel quale l ossidrile in 2 è sostituito da un aminogruppo L acido ialuronico è un polisaccaride costituito da migliaia di unità disaccaridiche formate da acido glucuronico e N-acetilglucosamina La chitina è un polimero della N-acetil-glucosamina che costituisce la corazza degli artropodi Da essa per parziale deacetilazione si ottiene il chitosano aldo martelli

98 N-acetil-glucosamina aldo martelli

99 Colostro (bovino) Effetti: naturali difese dell organismo Il colostro è la prima secrezione lattea dei mammiferi e si differenzia nella composizione dal latte maturo in quanto più ricco in proteine e sali minerali e più povero in lattosio e lipidi Il colostro bovino, prelevato nelle prime 12 ore dopo il parto, come quello umano è particolarmente ricco in fattori immunitari e fattori di crescita I fattori immunitari aiutano nella difesa contro virus, batteri, funghi, protozoi, ecc. e possono avere funzioni specifiche oppure agire più in generale Tra i fattori immunitari vi sono le immunoglobuline (i principali fattori immunitari), i PRP polipeptidi ricchi in prolina (bilancianti il sistema immunitario), la lattoferrina (antibatterico), le citochine (anti-cancerogene), enzimi e glicoproteine, il lisozima (battericida), le limfochine, ecc. I fattori di crescita promuovono la salute attraverso la costruzione, il mantenimento e la riparazione di ossa, muscoli, nervi e cartilagini, stimolano il metabolismo dei grassi, regolano il metabolismo proteico durante il digiuno, mantengono corretti i livelli di glicemia, regolano le sostanze con azione cerebrale sull umore, cicatrizzano i tessuti. aldo martelli

100 Enzimi Alfa galattosidasi Effetti: funzione digestiva; contrasto dei processi fermentativi Bromelina Effetti: naturali difese dell organismo; funzione digestiva; funzione drenante Enzimi da maltodestrine fermentate Effetti: funzione digestiva Lattasi (β-galattosidasi) Effetti: digestione del lattosio Papaina Effetti: difese immunitarie; funzione digestiva Superossido-dismutasi (SOD) Effetti: antiossidante aldo martelli

101 Le galattosidasi idrolizzano i legami glucosidici del galattosio, in particolare la lattasi quello β-glucosidico del lattosio. La bromelina è un enzima proteolitico contenuto nell ananas con attività antiedematosa, antinfiammatoria, antitrombotica e fibrinolitica. Le azioni terapeutiche sono solo parzialmente dovute all attività enzimatica. La papaina è un altra proteasi di origine vegetale (usata per l intenerimento della carne). La SOD è uno dei sistemi enzimatici più importanti per l attività protettiva antiossidante. aldo martelli

102 Fosfoserina Effetti: funzione cognitiva E l estere fosforico dell aminoacido serina (R= HO-CH 2 -) E un costituente dei fosfatidi cerebrali con un importante ruolo funzionale quale carrier di fosforo In alcuni fosfolipidi la fosfoserina rappresenta la testa polare Ha azione ricostituente del sistema nervoso Viene utilizzata nei bambini con sindrome da deficit di concentrazione e attenzione/iperattività (ADHD), negli stati di esaurimento psico-fisico, nelle neuroastenie, nell anoressia aldo martelli

103 Fosfoserina aldo martelli

104 NADH (Nicotinammide adenina dinucleotide) Effetti: attività proenergetica La nicotinammide è una delle forme attive della vitamina PP (antipellagra), l altra è l acido nicotinico L adenina è una delle cinque basi azotate presenti negli acidi nucleici Il NADH contiene anche due molecole di pentoso e due di fosfato E un coenzima ossidoriduttivo: il NAD è la forma ossidata, il NADH quella ridotta Svolge il ruolo di trasportatore di elettroni in numerose reazioni biochimiche, intervenendo nel ciclo di produzione aerobica dell energia E stato proposto per combattere la fatica e la stanchezza e migliorare le prestazioni atletiche Avrebbe azione positiva sulla depressione Vi sono molti dubbi in merito alla sua efficacia negli integratori aldo martelli

105 Acido nicotinico NAD NADH aldo martelli

106 Nucleotidi Effetti: naturali difese dell organismo Sono esteri fosforici dei nucleosidi, costituiti da una base azotata (purinica o pirimidinica), da uno zucchero a 5 C che con la base azotata forma il nucleoside, e da un gruppo fosfato che con il nucleoside forma appunto il nucleotide Lo zucchero è il ribosio nell RNA e il desossiribosio nel DNA Sono fondamentali nel metabolismo energetico della cellula che li utilizza come trasportatori di energia chimica, componenti di cofattori enzimatici, messaggeri chimici aldo martelli

107 Basi azotate guanina adenina purina aldo martelli

108 Basi azotate pirimidina Tre basi azotate presenti negli acidi nucleici, chiamate citosina,timina ed uracile, sono derivati della pirimidina. Le molecole appartenenti a questa classe vengono chiamate pirimidine: timina, uracile e citosina aldo martelli

109 Nucleotidi I nucleotidi che possono essere aggiunti anche nei prodotti dietetici (Reg. 953/2009) sono: AMP (ac. adenosina-5 -fosforico); CMP (ac. citidina-5 -monofosforico); GMP (ac. guanosina-5 -fosforico; IMP (ac. inosina-5 -fosforico); UMP (ac. uridina-5 - fosforico) e relativi sali sodici L adenosina monofosfato (AMP) è un intermedio del processo di creazione di energia nella forma di ATP L adenosina è formata dal muscolo cardiaco quando la fornitura di ossigeno è bassa e migliora l efficienza del cuore Migliora la capacità del cuore ad usare lo zucchero del sangue a scopi energetici durante lo stress Bassi livelli di AMP sono presenti nei soggetti affetti da herpes e fotosensibilità aldo martelli

110 Omotaurina Effetti: funzioni cognitive L omotaurina è una molecola naturale presente in alcune varietà di alghe marine che potrebbe essere utile nella prevenzione delle malattie neurodegenerative Proteggerebbe il cervello e l ippocampo contro la neurotossicità da beta-amiloide e quindi sarebbe utile nella prevenzione dell invecchiamento cerebrale e nell Alzheimer Ridurrebbe la perdita del volume dell ippocampo e migliorerebbe lo stato cognitivo e la perdita della memoria Sono state sperimentate due dosi giornaliere di mg per 78 settimane aldo martelli

111 Omotaurina (acido 3-aminopropan-1-sulfonico) aldo martelli

112 L-Teanina (acido γ-etilamino-l-glutammico) Effetti: funzione cognitiva La teanina non va confusa con la teina, sinonimo di caffeina E un aminoacido raro in natura ma presente comunemente nel tè (Camellia sinensis) dal quale viene estratta, ma è anche preparata per sintesi; si trova anche nel vino Correlata alla glutammina può attraversare la barriera emato-encefalica per cui ha proprietà psicoattive Riduce lo stress mentale e fisico, può produrre sensazione di rilassamento, migliora la sfera cognitiva e caratteriale se assunta in combinazione con la caffeina Gli effetti sono forse dovuti all incremento della produzione di GABA Incrementa anche i livelli di serotonina e dopamina Potrebbe migliorare la risposta immunitaria dell organismo alle infezioni Potenzierebbe l azione di alcuni farmaci antitumorali E stata studiata la sua azione nei confronti dell ipertensione, dell ansia e della sindrome premestruale L allenamento intensivo e prolungato provoca immunosoppressione e supplementazioni di cistina (700 mg/die) e teanina (200 mg/die) sembra possano aumentare l efficienza immunitaria degli atleti attenuando la risposta infiammatoria all esercizio Avrebbe sicurezza d uso e assenza di rischi di tossicità aldo martelli

113 Teanina (N-etil-L-glutammina) aldo martelli

114 Dipartimento di Scienze del Farmaco Integratori a base di sostanze con attività antiossidante aldo martelli

115 Bioflavonoidi (come complesso) - max 1000 mg Effetti: azione antiossidante; trofismo del microcircolo Avvertenza supplementare applicabile solo quando come ingrediente viene dichiarato genericamente il contenuto di bioflavonoidi e non quello di specifici costituenti: Non assumere in gravidanza Quercetina, diosmina, esperidina non superiori singolarmente a 300 mg aldo martelli

116 Bioflavonoidi I bioflavonoidi sono sostanze polifenoliche assai distribuite in natura nei vegetali (dei quali costituiscono spesso i pigmenti gialli o rosso-blu-viola) tra le quali rientrano le catechine, le antocianine, i flavonoli, gli isoflavoni, le procianidine, ecc. Spesso si trovano come glucosidi legati a molecole di zuccheri vari Hanno diverse proprietà tra le quali quelle antiossidanti aldo martelli

117 I POLIFENOLI Oltre 8000 strutture Prodotti del metabolismo secondario delle piante Il contenuto varia in base a specie, varietà, organo considerato, stadio fisiologico, condizioni pedoclimatiche Svolgono funzioni essenziali nella crescita e riproduzione, nella difesa contro agenti patogeni, parassiti e predatori, nella pigmentazione e nel sapore dei prodotti ortofrutticoli aldo martelli

118 I flavonoidi aldo martelli

119 Flavonoidi - Polifenoli Antocianine, catechine, flavanoni, flavoni, flavanoli sono contenuti in molti alimenti vegetali: frutta, berries, cacao, cioccolato, tè, ecc. I polifenoli in quanto antiossidanti sono in grado di ridurre il danno ossidativo causato dai radicali liberi neutralizzandoli Diete a basso contenuto in grassi e alto in frutta e vegetali possono ridurre il rischio di alcuni tumori Diete a basso contenuto in grassi saturi e colesterolo e alto in frutta, vegetali e cereali contenenti fibra possono ridurre il rischio di CVD aldo martelli

120 Carnosina Apporto massimo giornaliero 500 mg Effetti: antiossidante; trofismo muscolare; effetto tampone E un dipeptide (β-alanilistidina) abbondante nel tessuto muscolare e il capostipite di una classe di dipeptidi istidinici Ha attività antiossidante e antinvecchiamento sinergica con quella delle vitamine antiossidanti Agisce da agente detossificante nei confronti dei composti carbonilici reattivi provenienti dall ossidazione dei PUFA (malonildialdeide, gliossale) Può migliorare la contrattilità cardiaca e migliora la contrazione muscolare Incrementa la fosforilazione ossidativa Ha azione tampone sull acidosi metabolica intracellulare Diminuisce gli effetti negativi dell eccessiva produzione di acido lattico Consente recuperi più completi dopo e durante la prestazione Sono proposte a volte dosi fino a 5 g al giorno! Da assumere prima della gara o il giorno precedente E contenuta nelle carni bianche e rosse (2,25 mg/g) aldo martelli

121 Carnosina (β-alanil-l-istidina) aldo martelli

122 Coenzima Q10 apporto massimo giornaliero 200 mg Effetti: antiossidante E un cofattore essenziale nella catena mitocondriale respiratoria L ubichinone é un antiossidante contenuto in diversi alimenti e integratori Spesso associato a vitamine e altri antiossidanti, è indicato contro i radicali liberi ed i fenomeni di perossidazione e invecchiamento Migliora la funzionalità cardiaca, riduce il colesterolo plasmatico Ritarderebbe lo sviluppo della steatosi epatica legata all obesità, con riduzione di stress infiammatorio e metabolico e miglioramento della salute del fegato Aumenterebbe la protezione degli spermatozoi dallo stress ossidativo con un ruolo positivo nella trattamento dell infertilità maschile, anche in associazione con acido D-aspartico e zinco Cause di deficit plasmatico: invecchiamento, scompenso cardiaco, ipertiroidismo, Parkinson, allenamento fisico intenso Spesso carente nel plasma negli allenamenti intensi, è consigliato negli sport anaerobici (peso) soprattutto nella fase di recupero post-esercizio Vengono consigliate dosi quotidiane di mg per giorni aldo martelli

123 Coenzima Q10 aldo martelli

124 Glutatione o GSH Apporto massimo giornaliero mg 50 Effetti: antiossidante E un tripeptide formato da acido glutammico, glicina e cisteina E naturalmente prodotto dall'organismo dove coopera al mantenimento dell'attività antiossidante Ha infatti rilevante azione contro i radicali liberi o molecole ossidanti proteggendo i globuli rossi dai pericoli ossidativi Con il selenio forma l enzima glutatione-perossidasi con azione AO Ha dunque spiccata azione antinvecchiamento Per il suo funzionamento è importante il NADPH che consente di rigenerare il glutatione nella forma ridotta Nei soggetti favici la mancanza dell enzima G6PD porta ad una minor produzione di NADPH; le fave contengono sostanze ossidanti che provocano l emolisi in quanto il glutatione non ha più sufficiente potere riducente Viene usato anche come antidoto nell avvelenamento da paracetamolo (acetaminofene o tachipirina) o da metalli pesanti che vengono chelati aldo martelli

125 Glutatione (GSH) aldo martelli

126 Acido lipoico Effetti: antiossidante Detto anche ac. tiottico, è un acido grasso a 8 atomi di C con due gruppi SH in posizione 6 e 8 che possono per deidrogenazione ciclizzare con formazione di un legame -S-S- Esistono tutte le due le forme, quella ossidata (LA) e quella ridotta DHLA, inoltre l atomo di C 6 è chiralico per cui esistono due enantiomeri (la forma naturale è R) Le principale funzione è quella antiossidante sia sui lipidi che sulle proteine in quanto è attivo in fase sia lipidica che acquosa L azione scavenger sui radicali liberi ritarda i processi di invecchiamento e di degenerazione ossidativa Rigenera anche le forme ridotte di altri AO come le vit. C ed E, il CoQ e il glutatione ridotto aldo martelli

127 Acido lipoico aldo martelli

128 In quanto in grado di favorire l ingresso del glucosio nelle cellule e di incrementare l efficienza dell insulina è stato proposto nel trattamento del diabete I diabetici che stanno assumendo farmaci ipoglicemizzanti devono però assumerlo sotto controllo medico Sarebbe efficace nelle neuropatie del S.N. periferico: dolori, bruciori, formicolio, intorpidimento, prurito, debolezza E stato anche proposto nella forma ridotta come chelante di metalli tossici quali Hg e Pb Nello sport sarebbe utile per l azione antiossidante protettiva sul muscolo e sulle membrane e per quella metabolico-energetica Sono stati ipotizzati anche altri vari campi di applicazione da confermare Abbonda nelle carni rosse e nelle frattaglie ma è presente anche nelle verdure Sono stati proposti dosaggi da 200 a 600 mg/die aldo martelli

129 Licopene - apporto massimo giornaliero mg 15 Effetti: antiossidante; trofismo della pelle; regolare funzionalità dell apparato cardiovascolare; funzionalità della prostata E un idrocarburo del gruppo dei caroteni a 40 atomi di C con 13 doppi legami di cui 11 coniugati trans Contenuto nel pomodoro (Solanum lycopersicum), al quale conferisce la colorazione rosso-arancio, come principale carotenoide, aumenta con la maturazione e si trova anche in meloni, pompelmi rosa, albicocche, cocomeri e molti altri frutti colorati Il contenuto nei pomodori dipende dalla varietà E anche usato come additivo con la sigla E160d La sua biodisponibilità aumenta nei prodotti trattati termicamente (salsa, pomodori secchi, passate, ecc.) rispetto al frutto crudo, sembra per la rottura dei legami con la matrice vegetale oppure per l isomerizzazione di alcuni doppi legami nella forma cis maggiormente assimilabile a livello intestinale Nella varietà di pomodori tangerini (non rossi ma arancioni) la quasi totalità del licopene presente é in forma tetra cis più assorbibile e biodisponibile rispetto alla tutto trans aldo martelli

130 Licopene aldo martelli

131 Una forma altamente biodisponibile sarebbe quella del licopene legato alle proteine del siero di latte Non è sintetizzabile dall organismo umano per cui la sua presenza nel plasma e nei tessuti adiposi dipende dall alimentazione A differenza dal β-carotene non è un precursore della vit.a Ha elevate proprietà antiossidanti quale scavenger di radicali liberi e specie reattive dell ossigeno (ROS) e dell azoto (RNS) e quencher dell ossigeno singoletto Il licopene (pomodori e derivati, ketchup, salse) ha attività di prevenzione dei tumori e in particolare può ridurre il rischio di cancro della prostata (attività più studiata) Sembra efficace anche nel ridurre e inibire la crescita di cellule tumorali mammarie, nel rischio di tumore all esofago, alla mucosa gastrica, alla cervice, al pancreas e al colon Sarebbe in grado di prevenire malattie cardiovascolari, quali infarti e ictus aldo martelli

132 Il pomodoro riduce l ossidabilità delle LDL più del licopene che aumenta la sua attività se associato alla rutina (polifenolo) e al tocoferolo (vit.e) Un recente studio di metanalisi suggerisce che il licopene a dosi > o = 25 mg/die é efficace nel ridurre il colesterolo LDL del 10% circa in pazienti con livelli poco elevati di colesterolo in modo paragonabile ad una bassa assunzione di statine Sono in commercio vari integratori anticolesterolo sotto forma di pillole (Ateronon) ottenuti dai tangerini con un contenuto di licopene equivalente a 3 kg di pomodori maturi Altri integratori contengono licopene in associazione con CoQ, limonene e γ- orizanolo aldo martelli

133 Ha azione protettiva sulla pelle in caso di lunga esposizione ai raggi UV Elevati livelli cutanei proteggono dal prematuro invecchiamento cutaneo e dai tumori epiteliali Potrebbe prevenire i danni ossidativi del SNC causa di patologie quali Alzheimer e Parkinson Abbasserebbe il livello degli ormoni dell appetito dando sazietà Non esistono in pratica controindicazioni Per EFSA l ADI o DGA è di 0,5 mg/kg p.c./die e all assunzione complessiva contribuirebbe anche l uso come additivo e colorante soprattutto nelle bevande La dose di licopene in grado di mantenere livelli tali da garantire l attività antiossidante sarebbe di circa 5-7 mg/die aldo martelli

134 Un recente studio canadese ha evidenziato l utilità del licopene nel prevenire l osteoporosi, in particolare femminile in post-menopausa La quantità di licopene sufficiente sarebbe di 15 mg/die, l equivalente di due bicchieri di succo commerciale In pratica l assunzione quotidiana di licopene sembra poter ridurre il riassorbimento osseo proteggendo dal rischio di osteoporosi Si discute se il ruolo del licopene sia specifico oppure rientri nella protezione fornita dalla dieta ricca di carotenoidi e antiossidanti vegetali Sono stati ottenuti pomodori geneticamente modificati inserendo due geni presenti nel fiore bocca di leone il cui colore è dovuto alle antocianine I pomodori viola sono ricchi di antocianine e hanno attività antiossidante molto elevata Uno studio giapponese afferma che l acido 9-oxo-octadecadienoico contenuto nel pomodoro svolge azione di contrasto all accumulo di grassi, aumenta l ossidazione degli acidi grassi e favorisce il metabolismo lipidico epatico aldo martelli

135 Il colore rosso del guscio dell aragosta è dovuto al carotenoide astaxantina che è rosso-arancio ma quando è complessata da una specifica proteina produce crustacianina, un complesso brunastro. Quando l aragosta è cotta il complesso carotenoideproteina è scisso ed il colore diventa rosso brillante O OH HO O Astaxanthin aldo martelli

136 Astaxantina Effetti: antiossidante E un carotenoide (xantofilla) come luteina e zeaxantina, composti a 40 atomi di C in parte precursori della vit. A E un pigmento rosso presente in natura in numerosi organismi e viene estratta dalla microalga unicellulare Haematococcus pluvialis; è responsabile della colorazione del salmone, della trota salmonata e di crostacei come l aragosta che la assorbono attraverso il plancton che a sua volta lo accumula a partire dalla microalga E usata nei mangimi per salmoni, trote e pesci ornamentali E prodotta anche dal lievito Xanthophyllomyces dendrorhous L attività AO dei carotenoidi protegge cellule e tessuti dai danni dei radicali liberi, tra cui l ossigeno singoletto, responsabili dei fenomeni di invecchiamento e di varie malattie Migliorerebbe la performance sportiva e sarebbe uno stimolatore del sistema immunitario Presenta un ampio margine di sicurezza I carotenoidi potrebbero essere utili nel declino della funzione cognitiva nell invecchiamento aldo martelli

137 Luteina Effetti: antiossidante; funzione visiva E una xantofilla, un carotenoide di colore giallo-arancio con gruppi ossidrilici, contenuto in molti alimenti: tuorlo d uovo, mais, vegetali a foglia verde scuro come spinaci, cicoria, radicchio, rucola, kiwi, zucca Le principali fonti sono i fiori del Tagete erecta (Marigold) e della Calendula officinalis Negli animali è contenuta assieme all analoga zeaxantina nella macula, la parte centrale della retina responsabile dell acuità visiva, dove svolge azione protettiva costituendo i pigmenti maculari che devono però essere assunti con la dieta I pigmenti maculari, agendo come filtri gialli, filtrano le radiazioni nocive (luce blu) e la macula è il bersaglio della degenerazione maculare senile Questa patologia colpisce due milioni di italiani e si presenta in due forme: secca (non curabile attualmente) e umida curabile con farmaci L azione protettiva antiossidante, quale radical scavenger e spegnitore delle forme radicaliche dell ossigeno, è particolarmente localizzata a livello della retina con attività fotoprotettrice verso la degenerazione maculare che provoca l offuscamento progressivo della vista ed è la principale causa di cecità senile aldo martelli

138 aldo martelli

139 Luteina aldo martelli

140 La luteina si trova anche nel cristallino dove contrasta la cataratta dovuta proprio all offuscamento del cristallino Avrebbe anche azione preventiva verso il cancro al colon, nelle malattie cardiovascolari e nella prevenzione dell aterosclerosi in fase precoce E usata anche come additivo colorante con la sigla E 161b Viene suggerito un dosaggio come integratore alimentare da 6 a 20 mg /die spesso in associazione con zeaxantina e antocianosidi del mirtillo E stata proposta anche per prevenire l affaticamento visivo da computer Uno studio della FDA del 2006 ha concluso che non vi sono sufficienti prove scientifiche per ritenere credibili gli health claims vantati come protettivi delle patologie degenerative oculari Secondo un recente studio americano l effetto protettivo dalla degenerazione maculare senile sarebbe ottenibile anche con il consumo regolare di uova in quanto il tuorlo è ricco di luteina e zeaxantina aldo martelli

141 Zeaxantina Effetti: antiossidante; funzione visiva E un carotenoide (xantofilla) affine alla luteina, di colore giallo-arancio, presente nel mais, tuorlo d uovo, peperone, spinaci, broccoli, radicchio, crescione, ecc. Ha la capacità di assorbire radiazioni solari e quindi, come la luteina, protegge le cellule della retina Le sue caratteristiche sono quindi assimilabili a quelle della luteina Non ha azione provitaminica A La ADI è 0-2 mg/kg p.c./die e di recente l EFSA ha espresso sulla zeaxantina sintetica il parere che i livelli proposti fino a 20 mg/persona/die non sono sicuri in quanto si sommerebbero a quelli assunti con l alimentazione innalzando di molto l intake giornaliero complessiva Un associazione di luteina e zeaxantina è stata proposta per via orale e topica per migliorare la salute della pelle proteggendola da ROS e radicali liberi aldo martelli

142 Zeaxantina aldo martelli

143 β-carotene CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 aldo martelli

144 Il β-carotene è il precursore della vitamina A e pertanto compare nell elenco delle vitamine utilizzabili in integratori e alimenti arricchiti L uso prolungato di integratori di β-carotene, retinolo e luteina a dosi molto elevate incrementerebbe il rischio di tumore polmonare nei soggetti a rischio come i forti fumatori mentre i carotenoidi da fonti alimentari tendono a diminuire questo stesso rischio Recentemente il Ministero ha stabilito che integratori e alimenti/ bevande arricchiti in esso debbano riportare l avvertenza: Per la presenza di β-carotene si sconsiglia l uso del prodotto nei forti fumatori (20 o più sigarette/die) aldo martelli

145 Una possibile spiegazione L effetto tossico del β-carotene ad alte dosi deriverebbe dall instabilità della molecola in un ambiente ricco di radicali liberi come quello presente nei polmoni dei fumatori. Il β-carotene si comporterebbe quindi da anticancerogeno a basse dosi, grazie alla sua attività antiossidante, mentre ad alte dosi porterebbe alla formazione di grandi quantità di metaboliti ossidati in grado di promuovere l attività cancerogena a livello polmonare (ove le condizioni sono altamente ossidanti). La situazione nei fumatori sarebbe ulteriormente aggravata dalle carenze ben note in questi soggetti di altri antiossidanti quali le vitamine E e C. aldo martelli

146 Rischi di integratori di β-carotene e vitamine E ed A Una revisione sistematica Cochrane di una Università della Serbia (Cochrane Database Sist Rev, 2012) ha concluso che non esistono prove di un potere preventivo primario o secondario da parte degli integratori antiossidanti. Al contrario, il β-carotene e le vitamine E ed A (questa ad alte dosi) sembrano aumentare la mortalità. Non così, invece, la vitamina C ed il selenio. Questi prodotti perciò dovrebbero essere considerati alla stregua di farmaci da valutare accuratamente. Un recente studio finlandese, invece, mostra che bassi livelli serici di β- carotene in uomini di mezza età si associano ad un aumento del rischio di mortalità cardiovascolare (maggiore nei fumatori) e consiglia un elevato consumo di frutta e verdura per aumentare le concentrazioni di β-carotene per la prevenzione delle malattie cardiovascolari (Nutr Metab Cardiovasc Dis, 2012). aldo martelli

147 Squalene Effetti: antiossidante Lo qualene è un idrocarburo triterpenico (C30) presente nell olio di fegato di squalo, ma anche in tutti gli organismi superiori e nei vegetali (semi di amaranto, crusca di riso, germe di grano). Nelle olive, e quindi nell olio, è il principale componente idrocarburico della frazione insaponificabile. E il precursore biochimico degli steroidi, compreso il colesterolo. Viene utilizzato come adiuvante nei vaccini in quanto aumenta la risposta del sistema immunitario alla vaccinazione. Nel corpo umano è un costituente del sebo nel quale svolgerebbe azione protettiva per le proprietà antiossidanti verso i radicali liberi e le radiazioni solari dannose. Potrebbe attenuare i segni dell invecchiamento nelle pelli secche. aldo martelli

148 Squalene aldo martelli

149 Dipartimento di Scienze del Farmaco Probiotici e prebiotici aldo martelli

150 Probiotici e prebiotici Il Ministero della Salute pubblica periodicamente Linee Guida sull argomento Linee Guida su Probiotici e Prebiotici sono state pubblicate il 31 dicembre 2005 Le ultime sono quelle della Revisione 2011: Indicazioni per alimenti e integratori contenenti microrganismi (batteri e/o lieviti) probiotici, tradizionalmente utilizzati per gli equilibri della flora intestinale Possiamo avere sia alimenti arricchiti (e quindi funzionali) che integratori a base di probiotici e prebiotici aldo martelli

151 Linee Guida Campo di applicazione Le linee guida si applicano ai prodotti commercializzati in Italia come alimenti o integratori alimentari che si prefiggono lo scopo di migliorare lo stato di salute del consumatore attraverso un insieme di effetti aggiuntivi alle normali funzioni nutrizionali. Questi effetti aggiuntivi possono essere ottenuti mediante l azione di batteri selezionati allo scopo (probiotici) e/o di sostanze in grado di promuovere la crescita di specifici gruppi batterici (prebiotici). aldo martelli

152 Linee Guida Definizioni Probiotici Microrganismi vivi e vitali che conferiscono benefici alla salute dell ospite quando consumati, in adeguate quantità, come parte di un alimento o di un integratore. Alimenti/integratori con probiotico Sono quelli che contengono, in numero sufficientemente elevato, microrganismi probiotici in grado di raggiungere l intestino, moltiplicarsi ed esercitare un azione benefica per lo stato di salute/benessere dell uomo. La definizione di alimento/integratore con probiotico prevede anche le interazioni fra il microrganismo probiotico e la matrice alimentare o gli eccipienti o altri ingredienti; l azione benefica deve quindi essere specificamente dimostrata utilizzando il prodotto pronto per il consumo. aldo martelli

153 Prebiotico E una sostanza di origine alimentare non digeribile che, se somministrata in quantità adeguata, porta beneficio al consumatore grazie alla promozione selettiva della crescita e/o dell attività di uno o più batteri già presenti nel tratto intestinale o assunti contestualmente al prebiotico. Alimenti/integratori con prebiotico Sono quelli che contengono, in quantità adeguata, molecole prebiotiche in grado di favorire lo sviluppo di gruppi batterici utili per l uomo. Alimenti/integratori con simbiotico Sono quelli costituiti dall associazione di un alimento con probiotico con alimenti con prebiotici. aldo martelli

154 Linee Guida Microorganismi e alimenti probiotici La letteratura scientifica riporta un sempre maggior numero di microrganismi considerati probiotici e risulta impossibile fornire una lista positiva esaustiva delle specie potenzialmente probiotiche. La maggior parte dei ceppi batterici con dimostrata efficacia probiotica e sicurezza d uso appartiene ai generi Lactobacillus e Bifidobacterium. Le linee guida 2005 condividono le indicazioni relative alla necessità di identificare e caratterizzare i microrganismi probiotici a livello di specie e di ceppo mediante tecniche di genetica molecolare oltre che con altre metodiche adeguate. aldo martelli

155 Linee Guida sui Probiotici Revisione 2011 Caratteristiche dei microrganismi utilizzabili I microrganismi utilizzabili devono soddisfare i seguenti requisiti: essere tradizionalmente usati per la supplementazione della microflora (microbiota) intestinale dell uomo; essere sicuri per l impiego nell uomo; a tale proposito un utile riferimento sono i criteri emanati a cura della European Food Safety Authority (EFSA) circa lo status di QPS. In ogni caso, oltre ad eventuali ulteriori criteri che EFSA considererà opportuno inserire, i microrganismi usati per la produzione di integratori non devono essere portatori di antibiotico resistenze acquisite e/o trasmissibili; essere attivi e vitali a livello intestinale in quantità tale da persistere e moltiplicarsi nell intestino (vedi sezione Quantità di microrganismi). aldo martelli

156 Linee Guida sui Probiotici Revisione 2011 Quantità di microrganismi Da un punto di vista generale, sulla base della letteratura disponibile, si può ritenere che la quantità sufficiente per ottenere una temporanea colonizzazione dell intestino da parte di un ceppo di fermento lattico sia di almeno 10 9 cellule vive per ceppo e per giorno. Tale quantità di cellule deve essere presente nella quantità di assunzione giornaliera dell alimento/integratore per almeno 1 ceppo fra quelli presenti nel prodotto. Dosi giornaliere o quantità per ceppo diverse possono essere accettate se comprovate da specifici studi che ne dimostrino il razionale. Si sottolinea inoltre l esigenza di garantire al consumatore al termine della shelf-life una quantità di cellule microbiche vive almeno pari ai valori dichiarati in etichetta salvo la tolleranza analitica del metodo utilizzato. Le indicazioni in etichetta devono riferirsi alla quantità minima garantita, nelle condizioni di conservazione indicate, alla fine della shelf-life. Si sottolinea come il riscontro analitico di una quantità di cellule batteriche vive possa richiedere l uso di specifici metodi d analisi, diversi da specie a specie. aldo martelli

157 Linee Guida sui Probiotici Revisione 2011 Sicurezza dei probiotici Non si ritiene necessaria una caratterizzazione a livello di ogni singolo ceppo della sicurezza di ceppi che appartengano a specie per cui sia disponibile un sufficiente corpo di conoscenze, così come definito dai documenti EFSA per lo status di QPS per alcuni gruppi batterici. Unica eccezione riguarda la determinazione del profilo delle antibiotico-resistenze che andrà determinato per ogni singolo ceppo microbico utilizzato, al fine di escludere la presenza di antibiotico resistenze (antibatteriche o antimicotiche a seconda dei casi) acquisite e anche solo potenzialmente trasmissibili. Sempre ai fini della determinazione della sicurezza si ribadisce la necessità di una identificazione tassonomica a livello di ceppo e su base genetica almeno a livello di specie. L introduzione in un prodotto di nuovi ceppi microbici, sia pure appartenenti alla stessa specie, richiederà una nuova valutazione della sicurezza e dell efficacia. aldo martelli

158 Linee Guida sui Probiotici Revisione 2011 Indicazione d uso Favorisce l equilibrio della flora intestinale* *Nell Opinione riportata in EFSA Journal 2009; 7(9):1232 il Panel NDA dichiara: Increasing the number of any groups of bacteria is not in itself considered as beneficial. Da questa Opinione si ricava il razionale della indicazione d uso di cui sopra. aldo martelli

159 Esempi di alimenti funzionali contenenti batteri probiotici Yogurt con aggiunta di lattobacilli, bifidobatteri, combinazioni di batteri lattici e bifidobatteri Latti parzialmente scremati con aggiunta di microorganismi eventualmente aromatizzati alla frutta Succhi di frutta addizionati di microorganismi, ovviamente non pastorizzati per evitare la morte degli stessi Insaccati e formaggi aldo martelli

160 aldo martelli

161 Valutazione dell EFSA delle diciture salutistiche Per la valutazione l EFSA chiede lavori scientifici simili a quelli dei farmaci e le aziende contestano questo principio Non avevano superato al novembre 2010 i test di valutazione richiesti Activia e Actimel (Danone) che aveva addirittura ritirato la richiesta di valutazione e Yakult che aveva mantenuto la richiesta ma non ha superato l esame Secondo le aziende questo sarebbe un duro colpo all industria alimentare Per quanto riguarda le indicazioni salutistiche nel 2011 EFSA ha bocciato quattro prodotti su cinque richiedendo che l health claim sia indirizzato ad una popolazione sana e non rivolto ad una forma di disturbo della salute aldo martelli

162 Probiotici Attività dichiarate Idrolisi del lattosio: ne migliorano la digeribilità nei soggetti sensibili Colonizzazione: ripristinano adeguati livelli di flora intestinale lattica con l inserimento di ceppi ben caratterizzati Stimolazione del sistema immunitario: aumento della capacità di barriera contro i patogeni Riduzione delle patologie allergiche, comprese le forme asmatiche infantili Miglioramento della dermatite atopica Azione anti-diarrea con riduzione dei tempi di recupero senza effetti avversi, sia nelle infezioni acute che nei casi infantili persistenti In particolare riduzione di episodi di diarrea associati a terapia antibiotica (JAMA 2012) Azione di inibizione dei batteri patogeni coadiuvante nel trattamento delle diarree croniche Ruolo positivo nel corretto sviluppo dell apparato gastrointestinale e del sistema immunitario dei neonati Protezione della salute orale I probiotici riducono il rischio di infezioni acute delle vie respiratorie (riniti, faringiti, sinusiti, otiti, comune raffreddore) nei bambini che frequentano centri di assistenza diurna aldo martelli

163 Attività dei probiotici in fase di valutazione Azione terapeutica nella colite ulcerosa cronica e nel morbo di Crohn in particolare con L. acidophilus modificato Nella sindrome dell intestino irritabile (IBS) miglioramento di gonfiore addominale, flatulenza e dolore addominale con alcuni probiotici a basse dosi Controindicazioni nei casi di pancreatite acuta grave Possibilità di alterazione della flora microbica intestinale negli obesi con induzione di effetti favorevoli Possibile utilità nella stipsi infantile funzionale cronica, ma altri studi escludono che yogurt contenenti Bifidobacterium lactis (Activia) aiutino i bambini con stipsi cronica Possibile utilità nelle coliche dei lattanti allattati al seno (e probabilmente anche artificialmente) con diminuzione del pianto Prevenzione dell enterocolite necrotizzante grave nei nati pretermine Ipotesi di utilità nella mastite in allattamento aldo martelli

164 Per approfondimenti Probiotici e salute stato dell arte basato sulle evidenze a cura di Paolo Aureli e altri in aldo martelli

165 Linee Guida Caratteristiche dei prebiotici La definizione di prebiotico si basa sulla non-digeribilità e sulla fermentescibilità selettiva da parte di alcuni gruppi batterici, senza porre limiti alla natura chimica, anche se per la maggior parte i prebiotici utilizzati sono carboidrati. Al momento sembra che il grado di polimerizzazione e il tipo di legame dei monomeri, all interno di prebiotici dello stesso gruppo biochimico, possano avere un profondo influsso sulla efficacia dell azione prebiotica anche se esistono eccezioni. Gli ingredienti prebiotici, anche della stessa famiglia biochimica, sono spesso formati da più composti diversi fra loro per il grado di polimerizzazione e/o per la tecnologia produttiva utilizzata (si possono ottenere i fruttani per idrolisi enzimatica o per estrazione e i due processi portano ad una miscela di prodotti finali diversa). Questa diversità ha riscontro anche nella diversa utilizzazione da parte dei batteri intestinali. Perciò l esatta natura chimica e il grado di polimerizzazione devono essere riportati e i risultati ottenuti con un ingrediente prebiotico non possono essere in alcun modo estrapolati per un altro prebiotico, anche se della stessa classe biochimica. aldo martelli

166 Linee Guida Sicurezza dei prebiotici Per alcuni prebiotici si è già in possesso di studi di sicurezza ma questo non può essere automaticamente esteso a tutti gli ingredienti ad azione prebiotica. L azione di ingredienti prebiotici di nuova introduzione dovrà inoltre essere comprovata da adeguati studi microbiologici che verifichino l assenza di azione stimolante su batteri patogeni e su patogeni opportunisti presenti nell intestino umano. aldo martelli

167 Prebiotici Non si tratta quindi di microrganismi viventi ma di sostanze in grado di favorire lo sviluppo dei microorganismi probiotici: fruttoligosaccaridi (FOS) (topinanbur, cicoria, cipolla, banana) e galattoligosaccaridi (GOS) ne sono esempi. Un alimento funzionale prebiotico è quindi addizionato di molecole fermentescibili in grado di favorire lo sviluppo di gruppi batterici intestinali utili (bifidobatteri del colon) e di migliorare la salute gastrointestinale (effetto bifidogeno). Un alimento simbiotico presenta l associazione di probiotici e prebiotici in rapporti tali da rispondere al razionale di alimento funzionale. Gli alimenti probiotici, prebiotici e simbiotici sono per gli effetti benefici sulla salute alimenti funzionali. aldo martelli

168 Galattoligosaccaridi (GOS): oligogalattosillattosio, oligogalattosio, oligolattosio o transgalattoligosaccaridi (TOS) Fruttoligosaccaridi aldo martelli

169 Linee guida ministeriali 2006 (aggiornate a maggio 2010) sugli integratori Nell elenco delle sostanze ad effetto nutritivo o fisiologico impiegabili negli integratori alimentari troviamo Frutto-oligosaccaridi/inulina Effetti: prebiotico, equilibrio della flora batterica Galatto-oligosaccaridi Effetti: prebiotico, equilibrio della flora batterica aldo martelli

170 Oligosaccaridi prebiotici Non digeribili ma fermentescibili, possono essere presenti naturalmente o aggiunti nella formulazione di alimenti funzionali Quelli di sintesi sono generalmente ottenuti per via enzimatica o per idrolisi di polisaccaridi (inulina e xilani) Forniscono 2 kcal/g (per formazione di acidi grassi a corta catena) I GOS derivati dal lattosio (es. lattosucrosio: lattosio + fruttosio) sono presenti nel latte materno e sono spesso aggiunti alle formule per i lattanti GOS prodotti per azione della β-galattosidasi di origine bifidobatteriale sul lattosio sono una miscela di oligosaccaridi contenenti glucosio e galattosio I FOS, di origine vegetale, contengono una molecola di glucosio terminale e molecole di fruttosio; si possono ottenere per idrolisi dall inulina (fruttani) Si possono considerare appartenenti alla categoria della fibra solubile aldo martelli

171 Lattulosio - apporto massimo giornaliero g 4 (Linee guida ) Effetti: regolarità del transito intestinale; prebiotico, equilibrio della flora batterica E un disaccaride isomero del lattosio in cui il galattosio è legato al fruttosio Si può formare nel latte quando viene sterilizzato A dosi elevate ha effetto lassativo aldo martelli

172 Lattulosio aldo martelli

173 Arabinogalattano (Linee guida ) Effetti: prebiotico, equilibrio della flora intestinale E un polisaccaride naturale che viene isolato dal Larice occidentale utilizzato come prebiotico in quanto promuove la crescita della microflora batterica intestinale benefica aldo martelli

174 Possibili azioni dei prebiotici Effetto sulla motilità gastrica Effetto sul metabolismo lipidico Riduzione dell assorbimento intestinale del colesterolo e della sintesi epatica del colesterolo per azione dell acido propionico prodotto Aumento della frequenza delle evacuazioni Aumento dell assorbimento di Ca e Mg In associazione con ceppi probiotici riduzione della risposta allergica al latte vaccino Eliminazione favorita di scorie metaboliche I prebiotici possono essere aggiunti a bevande, latti fermentati, cereali, biscotti, dessert, prodotti da forno, formule per lattanti o per lo svezzamento, succhi e salumi (alimenti funzionali) Un simbiotico (lattobacilli, bifidobatteri e FOS) sarebbe efficace nella stipsi cronica incrementando il transito intestinale (Reuters Health, 2012) aldo martelli

175 Fruttooligosaccaridi dal saccarosio Su richiesta della Commissione Europea all inizio del 2011 il Panel DPNA dell EFSA ha fornito un opinione scientifica su alcuni health claims (Reg. 1924/2006, art. 13) relativi a fruttooligosaccaridi (FOS) dal saccarosio in merito a: diminuzione di microorganismi gastrointestinali potenzialmente patogenetici, cambiamenti nella produzione di acidi grassi a corta catena (SCFA) e nel ph nel tratto gastrointestinale, cambiamenti nella funzione intestinale, riduzione di disagio gastrointestinale, aumento nell assorbimento di Ca e/o Mg, mantenimento di concentrazioni normali nel sangue di LDL colesterolo, mantenimento di livelli normali di trigliceridi. Sulla base dei dati presentati il Panel ha concluso che in nessuno dei casi è stata stabilita una relazione causa/effetto tra consumo di fruttooligosaccaridi dal saccarosio e claim proposto. aldo martelli

176 Dipartimento di Scienze del Farmaco Integratori a base di acidi grassi aldo martelli

177 (Linee Guida Ministeriali 2006 aggiornate a maggio 2010) Nell elenco delle sostanze ad effetto nutritivo o fisiologico impiegabili negli integratori alimentari per le quali non sono definiti livelli massimi di apporto giornaliero troviamo le seguenti voci: - Acidi grassi linoleico e α-linolenico (essenziali) - Acidi grassi ω-3 e ω-6 - Acidi grassi polinsaturi a lunga catena ω-3 (DHA e EPA) - Acido linoleico coniugato (CLA) (cis-9, trans-11 C18:2) - Fosfolipidi di soia - Fosfatidilcolina - Fosfatidilserina aldo martelli

178 Olio di pesce - ω-3 EPA e DHA Negli ultimi anni sono stati immessi sul mercato molti alimenti funzionali con oli di pesce o algali, con varie indicazioni: salute cardiovascolare, riduzione del rischio di CVD, dei livelli di trigliceridi e colesterolo e della pressione, azione antinfiammatoria, benefici negli eczemi e nella psoriasi, miglioramento delle funzioni mentali e visive, ecc. DHA (ac. docosaesenoico C22:6) e EPA (ac. eicosapentenoico C20:5) sono contenuti in particolare nei pesci e negli oli di animali marini aldo martelli

179 aldo martelli

180 Linee Guida ministeriali ( aggiornate a maggio 2010) Acidi grassi linoleico e α-linolenico (essenziali) Effetti: sviluppo mentale e cognitivo Questi acidi grassi, rispettivamente C18:2 ω-6 e C18:3 ω-3, sono contenuti in particolare negli oli vegetali ricavati dai semi delle oleaginose Sono i veri acidi grassi essenziali ed i precursori delle due serie di ω-6 e ω-3 che da essi possono derivare per allungamento della catena e ulteriore desaturazione (EFA = essential fatty acids). aldo martelli

181 Un nutriente necessario si dice essenziale quando il nostro organismo non è in grado di produrlo per cui deve essere obbligatoriamente apportato dalla dieta. L uomo può sintetizzare tutti gli acidi grassi tranne i due «essenziali»: l acido linoleico e l acido α-linolenico. Da questi derivano altri acidi grassi delle due serie con il primo doppio legame rispettivamente in -6 e -3, però sintetizzabili. Gli acidi grassi polinsaturi -3 sono particolarmente importanti per la loro azione protettiva e sono sempre più numerosi gli alimenti che vengono arricchiti con questi. Gli acidi grassi -3 a lunga catena sono particolarmente abbondanti negli oli di pesce. 181 aldo martelli 2012

182 La «essenzialità» dipende dalla incapacità di introdurre un doppio legame nelle posizioni ω-6 e ω-3 Acido linoleico C18:2 ω-6 si no Acido α-linolenico C18:3 ω-3 no aldo martelli

183 Acidi grassi ω-3 e ω-6 Effetti: trofismo della pelle Linee Guida ministeriali ( aggiornate a maggio 2010) Gli ω-3 sono utili nel trattamento della psoriasi a placche riducendo le lesioni al cuoio capelluto, il prurito, l eritema, la desquamazione e le infiltrazioni delle zone trattate. aldo martelli

184 Acido α-linolenico (ALA) C18:3 Acidi grassi della serie ω-3 Acido eicosapentenoico (EPA) C20:5 Acido docosaesenoico (DHA) C22:6 aldo martelli

185 Acidi grassi della serie ω-6 Acido linoleico C18:2 (ω 6) o acido 9,12-octadecadienoico Acido γ-linolenico C18:3 (ω 6) o acido 6,9,12-octadecatrienoico Acido diomo-γ-linolenico C20:3 (ω 6) o acido 8,11,14-eicosatrienoico Acido arachidonico C20:4 (ω 6) o acido 5,8,11,14-eicosatetraenoico aldo martelli

186 Acidi grassi ω-6 e acidi grassi γ-linolenici Il deficit di Δ 6 -desaturasi ostacola la produzione di acidi γ-linolenici precursori delle prostaglandine con azione antitrombotica e vasodilatatrice Vi sono integratori a base di olio di semi di Oenothera biennis (Enagra comune) che contiene acido γ-linolenico in abbondanza (circa il 9%) Un altro olio ricco di acidi linolenici, α e γ (10-15%), è quello di semi di Ribes nigrum aldo martelli

187 Oenothera biennis Ribes nigrum aldo martelli

188 Linee Guida ministeriali ( aggiornate a maggio 2010) Acidi grassi polinsaturi a lunga catena ω-3 Effetti: sviluppo cerebrale, sviluppo e funzione cognitiva, regolare funzionalità dell apparato cardiovascolare, metabolismo dei lipidi, in particolare trigliceridi DHA (acido docosaesenoico) Effetti: salute materna; regolare funzionalità dell apparato cardio-vascolare; funzione visiva; funzione cerebrale; metabolismo lipidico, in particolare trigliceridi Presenti nel mondo animale sono contenuti in particolare negli oli di pesce: il DHA è il C22:6 ω-3 mentre l EPA è il C20:5 ω-3; si ricavano anche dalle alghe Livelli di assunzione inadeguati si associano a patologie cardiovascolari e comportamentali ad elevata diffusione, un apporto adeguato ha effetti protettivi Uno studio danese (Am.J.Clin.Nutr, 2011) ha evidenziato che mentre non c è una associazione tra assunzione di ALA e rischio ischemico, un alta assunzione di ω-3 LC-PUFA ha un significativo effetto protettivo nelle donne soprattutto anziane aldo martelli

189 Questi acidi grassi aiuterebbero a salvaguardare l integrità dei telomeri, le sequenze di DNA che proteggono le estremità dei cromosomi, allungandone la sopravvivenza. La supplementazione manterrebbe i telomeri più lunghi e meno consumati (marker di invecchiamento biologico) e la loro lunghezza è direttamente proporzionale alla durata della vita cellulare; bassi livelli plasmatici di ω-3 favoriscono l accorciamento dei telomeri. I telomeri, le estremità dei cromosomi, accorciandosi ad ogni ciclo di proliferazione delle cellule, determinano l invecchiamento cellulare; sono irreparabili, indipendentemente dal loro accorciamento e con il passare del tempo verrebbe anche compromessa la loro integrità. (Studio italo-americano 2012) I telomeri evitano che cromosomi diversi possano unirsi formando cellule aberranti e l irreparabilità in caso di danno è il prezzo che pagano per non il rischio di fondersi. aldo martelli

190 Negli adolescenti obesi la supplementazione con 930 mg di EPA e 290 mg di DHA ridurrebbe il rischio cardiovascolare In generale l assunzione di pesce con la dieta riduce i fattori di rischio cardiovascolare, anche se non sarebbe efficace in caso di pregresso infarto miocardico, e il consumo di PUFA ω-3 si assocerebbe alla riduzione della mortalità cardiovascolare La supplementazione dietetica con gli ω-3 migliora le funzioni vascolari postprandiali nei diabetici di tipo 2 e il profilo lipidico e i marker dell insulino resistenza Una supplementazione con ω-3 migliorerebbe il profilo lipidico e i marker dell insulinoresistenza (Nutraingredient.com 2012) e nelle ragazze obese l omeostasi del glucosio e dell insulina ((J Nutr Metab 2012) Nei diabetici dopo-infarto supplementazioni dei tre ω-3 proteggono il cuore riducendo il rischio di aritmie (Diabetes Care, 2011) Supplementi di ω-3 ai bambini nati sottopeso ridurrebbero il rischio di ictus per accumulo di grasso e placca nelle arterie e indurimento dei vasi (Pediatrics, 2012) Gli ω-3 apportano benefici per il mantenimento della buona salute del sistema immunitario Si ipotizza anche un ruolo nella riduzione dell infiammazione e nel miglioramento dei sintomi dell artrite reumatoide aldo martelli

191 Per l allungamento dei due acidi grassi essenziali precursori, linoleico e α-linolenico, negli EPUFA corrispondenti, sono necessarie alcune desaturasi come la Δ 6 che, presente in quantità sufficiente nell età giovanile, declina in alcune patologie (diabete mellito, infezioni virali, carenze di Zn, Mg e B 6 ), nell etilismo, nella dieta troppo ricca di acidi grassi saturi, nella senescenza e nell invecchiamento precoce Perciò nell anziano può essere utile l assunzione di EPUFA già preformati ottenibile con l alimentazione ricca di pesce, compreso quello azzurro, che contiene elevati livelli di acidi ω-3 iperinsaturi Basta consumare in media 30 g di pesce al giorno per coprire le necessità anche perché EPA e DHA di origine esogena sembrano essere incorporati nei lipidi in modo facilitato In alternativa sono disponibili integratori a base di EPA e DHA, per lo più sotto forma di capsule, a dosi più elevate rispetto alla dieta media giornaliera povera di pesce Un recente studio (2011) condotto su donne in menopausa sostiene una correlazione significativa tra numero di porzioni settimanali di pesce al forno o alla griglia o lessato e la riduzione del rischio di scompenso cardiaco L effetto positivo sarebbe massimo con 5 o più porzioni ma non è presente con il pesce fritto che avrebbe invece effetto opposto anche se consumato una sola volta alla settimana; da preferire sarebbero salmone, sgombro e pesce azzurro aldo martelli

192 Secondo le linee Guida 2002 negli integratori di LCP ω-3 volti a favorire il controllo dei lipidi plasmatici il tenore di EPA deve essere superiore a quello di DHA. Per poter essere destinati ad individui con turbe del metabolismo lipidico, l apporto giornaliero minimo di EPA+DHA deve essere = 1g (con EPA>DHA). Una dose di 200 mg/die di DHA potrebbe prevenire le CHD nei soggetti sani. EPA e DHA avrebbero uguale capacità di ridurre i trigliceridi ma DHA aumenterebbe le LDL e EPA le ridurrebbe, mentre solo DHA aumenterebbe le HDL (Curr Atheroscler Rep, 2011). Gli ω-3 e in particolare il DHA potrebbero ridurre il rischio di degenerazione maculare del 30-35%; infatti nella retina si trovano alte concentrazioni di ω-3 che la proteggerebbero dalla degenerazione. Alcuni studi mostrerebbero una degenerazione maculare più marcata in soggetti con basso consumo di prodotti ittici. EFSA nel 2011 ha approvato il claim che afferma il contributo positivo del DHA per lo sviluppo visivo normale del bambino da apporre sui latti di proseguimento (6-12 mesi) e la decisione ha suscitato molte opinioni contrarie. Gli ω-3 potrebbero influire sulla salute delle ossa attraverso un effetto antiinfiammatorio, la produzione di PGE2, il trasporto del calcio e la riduzione della sua escrezione escrezione specialmente nelle donne anziane (European J Clinical Nutrition 2012). Un consumo elevato di pesce (più di tre volte alla settimana) si associa al mantenimento della densità ossea femorale. aldo martelli

193 Il DHA non sarebbe utile per le persone con lieve o moderato Alzheimer conclamato non riducendo il tasso di declino cognitivo e funzionale. Invece la supplementazione di EPA e DHA prima che si manifesti l insorgenza della malattia potrebbe giovare alle funzioni cognitive e prevenire l insorgenza della demenza. Ciò è ottenibile con una dieta a basso contenuto di colesterolo e ricca di ω-3 derivanti dai pesci. Può anche ridurre la probabilità di sviluppare disturbi psicotici in persone ad alto rischio e prevenire il manifestarsi della schizofrenia e di altri gravi disturbi mentali. Elevato introito e alte concentrazioni circolanti di EPA e DHA sarebbero correlati ad un minor rischio di demenza e di anomalie vascolari cerebrali grazie alla riduzione della pressione, del rischio di trombosi, dei trigliceridi e dell infiammazione ritardando l invecchiamento cognitivo e strutturale del cervello (Neurology, 2012). Il DHA sarebbe utile nella prevenzione della depressione post-partum e gli ω-3 influenzerebbero le funzionali neuronali e l umore, ma gli studi in proposito non sono ancora esaurienti. Uno studio recente (Brain Behav Immun, 2011) ha evidenziato che una supplementazione di ω-3 riduce i sintomi correlati all ansia anche fra giovani adulti in salute. aldo martelli

194 Un recente studio californiano ha correlato EPA e DHA con un diminuito rischio di ricadute/recidive in casi di tumore al seno trattato in fase iniziale quando l assunzione avveniva attraverso la dieta ricca di pesce mentre nessun effetto si aveva con l uso di integratori Un altro studio italiano recente ha messo in luce la potenziale azione preventiva verso la crescita di adenomi e tumori intestinali da parte dell olio contenuto nel pesce Una supplementazione dietetica con olio di pesce sarebbe in grado di prevenire la perdita di massa muscolare e di peso che spesso si verifica nei pazienti sottoposti a chemioterapia aldo martelli

195 Acido linoleico coniugato (CLA) (C18:2 cis-9, trans-11) Effetti: mantenimento/trofismo della massa magra (Linee Guida ) Negli acidi grassi i doppi legami possono trovarsi in due forme che differiscono per l isomeria cis-trans. Gli atomi di idrogeno legati al carbonio possono essere entrambi dalla stessa parte rispetto al doppio legame oppure dalla parte opposta. Nel primo caso si dice che il doppio legame è cis, nel secondo caso trans. H H H R C = C C = C R R R H CIS TRANS aldo martelli

196 Il doppio legame cis determina un ripiegamento della catena che invece tende a rimanere diritta nel legame trans. In natura, salvo qualche caso isolato, i doppi legami sono di tipo cis e quelli trans rappresentano un eccezione ovvero degli artefatti provocati dai trattamenti tecnologici. Nel caso delle margarine preparate per idrogenazione la percentuale di acidi grassi con doppi legami trans poteva arrivare a valori notevoli tanto da destare sospetti sulla loro potenziale pericolosità, non essendo naturali. Un altro processo tecnologico che provoca la formazione di transisomeri è la decolorazione degli oli a causa della acidità delle terre impiegate. I trans-isomeri sono in piccole quantità presenti nel grasso del latte (acido vaccenico) dove la loro presenza è dovuta ai batteri del rumine, ma in questo caso il significato biologico è diverso. aldo martelli

197 Le due forme, cis e trans (dal latino, al di qua o al di là della catena) sono anche dette, rispettivamente, Zusammen (Z) insieme e Entegegen (E) opposto. 197 aldo martelli 2012

198 Nel caso in cui ci fossero due doppi legami essi potrebbero essere, per es., in posizione 3-4 e 5-6 rispettivamente e, in questo caso, si definirebbero coniugati perché uno di seguito all altro, oppure in posizione 3-4 e 6-7 intervallati dall atomo 5 e in questo caso si definirebbero isolati. -CH=CH-CH2-CH=CH- isolati -CH2-CH=CH-CH=CH- coniugati Normalmente in natura i doppi legami sono isolati, però alcuni trattamenti tecnologici, per esempio la raffinazione degli oli, li fanno scorrere facendoli diventare coniugati. 198 aldo martelli 2012

199 Gli acidi grassi naturali con doppi legami coniugati sono rari ma oggi si dà importanza all opportunità della presenza nella dieta di particolari acidi grassi coniugati ed una delle poche fonti naturali è rappresentata dal grasso del latte in cui è presente un acido linoleico a doppi legami coniugati di cui uno cis ed uno trans (CLA). L interesse per gli acidi con doppi legami coniugati è in relazione alle loro possibili attività anticancerogene, antidiabete, antiobesità, antitrombotiche ed antiaterosclerotiche e di modulazione della funzionalità immunitaria. Gli acidi grassi coniugati a 18 atomi di carbonio sono sintetizzati nel rumine dei bovini tramite modificazione biologica degli acidi linoleico e -linolenico. In commercio si trovano miscele di acidi grassi a doppi legami coniugati come integratori o nutraceutici, ottenuti per isomerizzazione di oli ad elevato contenuto di acido linoleico (cartamo, girasole). aldo martelli

200 Acido linoleico coniugato (CLA) aldo martelli

201 Formaggio, latticini, prodotti carnei contengono questo acido grasso caratterizzato dai due doppi legami coniugati di cui uno cis ed uno trans. Un formaggio pecorino più ricco in CLA chiamato Cladis proteggerebbe dalle malattie cardiovascolari. Le pecore sono state nutrite con un mangime ricco di semi di lino estrusi, una fonte naturale di precursori del CLA. Gli acidi grassi trans che derivano dall idrogenazione degli oli vegetali sono considerati un fattore di rischio per malattie coronariche perchè aumentano il colesterolo LDL e abbassano quello HDL, aumentando anche il livello di lipoproteina a e trigliceridi. Invece i trans di derivazione animale hanno proprietà antiaterogene. Il CLA riduce la biosintesi degli eicosanoidi alla base dei processi infiammatori. Il CLA potrebbe anche ridurre il grasso corporeo e diminuire il rischio di taluni tumori. La supplementazione con CLA potrebbe proteggere dalla perdita di massa muscolare correlata all età (1-2% ogni anno dopo i 50). aldo martelli

202 CLA: isomeri posizionali dell acido linoleico Negli ultimi anni c è stato quindi un crescente interesse per i vantaggi salutistici forniti dal gruppo di isomeri posizionali dell acido linoleico complessivamente riferiti all acido linoleico coniugato o CLA. Il CLA, prodotto naturalmente nel rumine dei ruminanti come C18:2 cis- 9,trans-11, può anche derivare dall acido vaccenico C18:1 trans-11, il principale monoinsaturo trans del latte, ad opera di una 9 -desaturasi che introduce un doppio legame cis al carbonio 9. HOOC- (CH 2 ) 7 -CH 2 -CH 2 -CH=CH-(CH 2 ) 5 -CH 3 ac. vaccenico 9 -desaturasi HOOC- (CH 2 ) 7 - CH=CH -CH=CH-(CH 2 ) 5 -CH 3 CLA cis trans 202 aldo martelli 2012

203 Gli acidi grassi trans e la malattia cardio-coronarica (CHD) Non tutti gli acidi grassi trans hanno quindi equivalenti proprietà biologiche. Studi condotti negli anni 90 hanno messo in luce che gli acidi trans alimentari non solo aumentano i livelli di LDL-colesterolo ma anche abbassano quelli di HDL-colesterolo ancora più che gli acidi saturi. Inoltre gli acidi trans aumentano i livelli di lipoproteina(a) e di trigliceridi che sono considerati fattori di rischio per le CHD. Tutti gli studi epidemiologici condotti hanno trovato che gli acidi grassi trans della dieta sono positivamente associati con il rischio di CHD. Perciò venne considerato prudente abbassare l assunzione di acidi trans. Tuttavia fu visto che la associazione positiva si aveva solo con l assunzione di acidi grassi trans che provenivano da oli vegetali idrogenati. Nei modelli animali il CLA mostra possedere proprietà antiaterogene. 203 aldo martelli 2012

204 L assunzione di acidi grassi trans dal burro e da grassi animali non era associata con il rischio e venne evidenziata anche una associazione negativa tra i trans da fonti animali e il rischio CDH. I trans principali del latte e dei grassi dei ruminanti sono, come detto, il CLA e il suo precursore acido vaccenico. Invece i trans degli oli vegetali idrogenati sono il C18:1 trans-9 ed il C18:1 trans-10 che non possono essere convertiti a CLA. Quindi alcuni trans della dieta hanno effetto negativo, altri positivo. 204 aldo martelli 2012

205 L acido vaccenico C18:1 trans-11 non va confuso con l acido elaidinico C18:1 trans 9, l isomero trans dell acido oleico. I CLA sono dei trans particolari anche perchè sono isomeri coniugati, e non isolati, dell acido linoleico e CLA è appunto l acronimo di Acidi Linoleici Coniugati. Il CLA più conosciuto è l acido rumenico (C18:2 9 -cis, 11-trans) ma ci sono anche altri isomeri: 10 cis, 12 trans 11 cis, 13 trans 7 trans, 9 cis. Il fatto di essere coniugati dà a questi isomeri una forma più prossima ai cis e proprietà particolari. Le fonti alimentari principali dei vari tipi di acidi trans sono i prodotti lattieri, le carni, gli oli e margarine idrogenati e gli oli riscaldati. Nella materia grassa lattiera i trans presenti naturalmente di cui sopra sono il 1,5-6,5% degli acidi grassi totali. 205 aldo martelli 2012

206 Nelle carni i CLA sono contenuti a livelli inferiori e la carne più ricca è quella di montone, la più povera quella di cavallo. Come già detto, i trans degli oli vegetali non hanno origine naturale ma derivano dal processo di idrogenazione alla base della produzione delle margarine di vecchia generazione. Questo fatto è importante dal punto di vista tecnologico perché l isomerizzazione da cis a trans dei doppi legami determina un indurimento dei lipidi. Certe margarine dure avevano fino al 40-50% di acidi grassi trans e questo ha creato problemi di tipo salutistico perché numerosi lavori hanno dimostrato l effetto negativo degli AG trans non naturali contrariamente a quelli naturali che hanno effetto protettivo. 206 aldo martelli 2012

207 Latte e carne da animali nutriti al pascolo contengono da 3 a 5 volte più acido linoleico coniugato (CLA ) che da animali nutriti con mangimi Alcuni studi sul CLA mostrano che può ridurre in particolare il grasso addominale (3.4 g/die) aldo martelli

208 Tuttavia, sembra che l uso di supplementi di CLA in persone in sovrappeso possa causare o aggravare l insulinoresistenza con possibile aumento del rischio di sviluppare diabete aldo martelli

209 Integratori di fosfolipidi I principali fosfolipidi sono la fosfatidilcolina (lecitina) e la fosfatidilserina Spesso sono associati alle vitamine E e B 6, a volte a selenio Le lecitine sono importanti per l organismo in quanto costituenti principali delle membrane cellulari Di solito la lecitina è ricavata dall olio di soia ed in questo caso la fosfatidilcolina rappresenta circa il 25%; una fonte di lecitina è anche il tuorlo d uovo aldo martelli

210 Linee Guida 2006 (aggiornate a maggio 2010) Fosfolipidi di soia Effetti: metabolismo del colesterolo Fosfatidilcolina Effetti: metabolismo del colesterolo; regolare funzionalità dell apparato cardiovascolare Fosfatidilserina Effetti: salute mentale; funzione cognitiva aldo martelli

211 Fosfatidilcolina o lecitina aldo martelli

212 Fosfatidilserina aldo martelli

213 Integratori di fosfolipidi (lecitina) Dovrebbero apportare giornalmente almeno 3 g di fosfolipidi per poter fare riferimento all utilità dell impiego nell alimentazione di individui affetti da turbe del metabolismo lipidico, nell ambito di una dieta globalmente controllata Azione indicata: normalizzante delle ipercolesterolemie, riduttiva delle LDL Altra funzione della lecitina é il miglioramento delle trasmissioni colinergiche, essendo donatrice di colina, con miglioramento dell efficienza intellettuale e delle capacità mnemoniche, maggior resistenza allo stress psichico, ecc., effetto che si ha anche con la fosfatidilserina aldo martelli

214 Integratori di fosfolipidi (lecitina) Poiché la diminuzione di fosfolipidi organici è fisiologica nell età senile oltre che in certe patologie (epatopatie, diabete mellito, arteriosclerosi), vengono suggerite supplementazioni con integratori a base di lecitina spesso associata a vitamine E e B 6 e selenio Rispetto agli anni 50-60, l assunzione alimentare di lecitina oggi sarebbe notevolmente più ridotta La lecitina di soia (fosfatidilcolina) nella riduzione delle LDL sarebbe più efficace dei trigliceridi ricchi di acido linoleico e, inoltre, non abbasserebbe le HDL L azione ipocolesterolemizzante è realizzata tramite il sistema enzimatico LCAT che trasferisce l acido linoleico dalla lecitina al colesterolo libero aldo martelli

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216 Dipartimento di Scienze del Farmaco Integratori a base di sostanze con effetto sul metabolismo dei grassi e del colesterolo aldo martelli

217 Le sostanze con effetto sul metabolismo dei grassi e del colesterolo di seguito elencate sono comprese nella lista delle sostanze ad effetto nutritivo o fisiologico impiegabili negli integratori alimentari delle Linee Guida Ministeriali 2006 aggiornate a maggio 2010 aldo martelli

218 Carnitina apporto giornaliero massimo 1000 mg Effetti: metabolismo dei grassi Assunta soprattutto con la carne, è abbondante nel muscolo scheletrico e nel miocardio ed è sintetizzata partendo da lisina e metionina Il neonato non è ancora in grado di sintetizzarla per cui è fornita solo dal latte materno La carnitina favorisce la produzione di energia per la cellula veicolando gli acidi grassi nelle sedi deputate alla loro utilizzazione metabolica Determina la diminuzione degli acidi grassi liberi aumentati con l esercizio fisico dopo la deplezione muscolare degli zuccheri e contrasterebbe la produzione di ammoniaca ed acido lattico muscolare Nelle linee guida ministeriali del 2009 tra le sostanze proposte per integratori per il controllo e la riduzione del peso vi è anche la carnitina aldo martelli

219 Carnitina o (3R)-4-trimetilammino-3-idrossibutirrato aldo martelli

220 Importante nel metabolismo dei BCAA (aminoacidi ramificati) Indicata nelle prestazioni atletiche di lunga durata in cui la resistenza è importante perché migliora l utilizzo dei grassi e migliora il recupero Negli sport di potenza può limitare la formazione di acido lattico e risparmiare il glicogeno muscolare Nata come farmaco cardiaco si è poi visto che funziona anche per il muscolo scheletrico e se ne è iniziato a parlare dopo la vittoria ai mondiali di calcio del 1982 Migliorerebbe i sintomi dell invecchiamento maschile Nei soggetti dislipidemici sembra in grado di ridurre i livelli plasmatici della lipoproteina(a) che è associata all infarto La sua presenza insufficiente sembra avere un ruolo nella patogenesi dell insulinoresistenza nel diabete di tipo 2 che viene migliorata dalla sua supplementazione orale Dosi consigliate: fino a 1-2 g/die per i bodybuilders in quanto si ritiene che favorisca l eliminazione del tessuto adiposo e incrementi la produzione di testosterone e l anabolismo muscolare aldo martelli

221 FITOSTEROLI (Efficacia e sicurezza d uso degli alimenti contenenti fitosteroli Istituto Superiore di Sanità) I fitosteroli sono composti lipofili della famiglia dei triterpeni, ampiamente distribuiti nel regno vegetale, le cui proprietà ipocolesterolemizzanti sono note fin dagli anni 50. Hanno una struttura analoga a quella del colesterolo costituita da un anello tetraciclico (ciclopentafenantrene) e da una lunga catena laterale flessibile in corrispondenza dell atomo di carbonio C-17. Dal colesterolo differiscono per la presenza di gruppi metilici o etilici nella catena laterale in corrispondenza del carbonio C-24. Nei vegetali sono presenti anche steroli saturi, denominati stanoli, caratterizzati dall assenza del doppio legame in posizione Δ 5 sull anello sterolico e meno abbondanti in natura dei corrispondenti insaturi. Nella dizione comune fitosteroli e fitostanoli vengono in genere indicati come un unica classe di composti. Gli steroli nelle piante possono esistere in forma libera o coniugata. L ossidrile in posizione 3 può infatti essere esterificato con un acido grasso o un acido fenolico originando sterilesteri, oppure essere legato con legame β alla posizione 1 di un carboidrato per formare sterilglicosidi o sterilglicosidi acilati. In questi ultimi la posizione 6 del carboidrato è esterificata con un acido grasso a lunga catena. aldo martelli

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224 Fitosteroli apporto massimo giornaliero 3 g Per le indicazioni sugli effetti e le avvertenze supplementari si applica il regolamento (CE) 608/2004 relativo all etichettatura di prodotti e ingredienti alimentari addizionati di fitosteroli (Novel Foods) aldo martelli

225 Il β-sitosterolo è il principale dei fitosteroli che costituiscono il prodotto (gli altri sono campesterolo e stigmasterolo) Diete a basso contenuto in acidi saturi e colesterolo che includano due porzioni di alimenti in grado di fornire un totale giornaliero non > 3 g di fitosteroli possono ridurre il rischio di malattie cardiache I fitosteroli abbassano i livelli di colesterolo ematico per inibizione del suo assorbimento I fitosteroli si trovano naturalmente in piccole quantità in frutti, noci, semi, cereali, legumi e oli vegetali (frazione insaponificabile) Sono ricavati dalla frazione insaponificabile di oli vegetali (soia, palma) La loro composizione è la seguente: <80% β-sitosterolo, <15% β-sitostanolo, <40% campesterolo, <5% campestanolo, <30% stigmasterolo, <3% brassicasterolo, <3% altri steroli/stanoli Proprietà attribuite: ipocolesterolemizzante, antiaterosclerotica, antitumorale, immunostimolante aldo martelli

226 Il Regolamento (CE) N. 608/2004 è relativo all etichettatura di prodotti e ingredienti alimentari addizionati di fitosteroli, esteri di fitosterolo, fitostanoli e/o esteri di fitostanolo Essi vanno etichettati come nuovi prodotti o nuovi ingredienti alimentari ai sensi del Reg. 258/97 (Novel Foods) I fitosteroli hanno un effetto funzionale in quanto ostacolano l assorbimento intestinale del colesterolo per cui possono ridurne del 10% la quantità circolante In pratica prendono il posto del colesterolo all interno delle micelle lipidiche che ne permettono l assorbimento ed il colesterolo non assorbito è eliminato per via fecale Gli steroli vegetali sono chimicamente affini al colesterolo e sono distinti in fitosteroli e fitostanoli a seconda della insaturazione della molecola Gli esteri degli stanoli sono prodotti dagli steroli idrogenati ed esterificati con acidi grassi vegetali aldo martelli

227 Assorbimento e metabolismo Colesterolo e fitosteroli, sebbene abbiano una struttura simile, vengono assorbiti e metabolizzati dall organismo umano con efficienza diversa. Infatti, mentre l assorbimento del colesterolo varia da individuo ad individuo tra il 20 e l 80%, con un valore medio che si aggira intorno al 60%, l assorbimento netto dei fitosteroli é di circa il 2-5%. Quindi i livelli plasmatici di fitosteroli sono molto bassi e si aggirano intorno allo 0,10-0,14% di quelli del colesterolo. I fitostanoli vengono assorbiti in modo ancora meno efficiente ed i loro livelli ematici sono pari ad un decimo di quelli dei fitosteroli. La natura della catena laterale legata al C-24 nei fitosteroli ne influenza l assorbimento: all aumentare della sua complessità aumenta l idrofobicità della molecola riducendone l assorbimento. I fitosteroli ed il colesterolo giunti nell intestino tenue per essere assorbiti devono essere incorporati in micelle miste. aldo martelli

228 aldo martelli

229 Un consumo giornaliero di 1,5-3 g riduce significativamente la quota ematica di colesterolo legato alle LDL diminuendo il pericolo di patologie cardiovascolari soprattutto nelle persone a rischio Non vi sono prove di maggiori benefici con l'assunzione > 3 g/die che potrebbe invece causare effetti indesiderati e pertanto va evitata Infatti i fitosteroli riducono i livelli di colesterolo, ma possono ridurre anche quelli di β-carotene nel siero L addizione di fitosteroli è sicura con consumo giornaliero < 3 g da non superare Il prodotto è destinato esclusivamente alle persone che intendono ridurre i livelli di colesterolo ed il trattamento ipocolesterolemizzante deve essere eseguito sotto controllo medico Il prodotto potrebbe risultare inadeguato per le donne in gravidanza o che allattano e i bambini di età inferiore a 5 anni L assunzione va prevista nel quadro di una dieta varia e bilanciata che comporti il consumo regolare di frutta e verdura così da contribuire a mantenere i livelli di carotenoidi aldo martelli

230 Fonti alimentari di fitosteroli I fitosteroli non possono essere sintetizzati per via endogena nell uomo e derivano quindi esclusivamente dalla dieta. Sebbene siano stati identificati più di 250 fitosteroli diversi, i più comuni sono sitosterolo, campesterolo e stigmasterolo che rappresentano in media rispettivamente il 65, 30 e 3% dell apporto dietetico, ma anche brassicasterolo e Δ 5 - e Δ 7 -avenasterolo. Gli alimenti con il maggior contenuto di steroli vegetali sono gli oli vegetali, seguiti dalla frutta a guscio e da cereali e loro derivati. I vegetali e la frutta non sono generalmente considerati fonti altrettanto buone di steroli, ma all interno di questi gruppi esiste una considerevole variabilità. Tra i vegetali i contenuti più elevati si riscontrano in broccoli, cavolini di Bruxelles, cavolfiori, olive verdi e nere, mentre, tra i frutti, solo il frutto della passione contiene livelli elevati di steroli. Nei Paesi occidentali l apporto con la dieta è simile a quello del colesterolo ( mg/die) aumentato di circa il 50% in caso di diete vegetariane. L apporto dietetico di fitostanoli è molto inferiore, pari a circa 50 mg/die. Importanti fonti di steroli e/o stanoli vegetali, utilizzate nella preparazione degli alimenti arricchiti, sono rappresentate da sottoprodotti ottenuti nella lavorazione degli oli vegetali o della polpa di legno (tallolio). aldo martelli

231 β-sitosterolo aldo martelli

232 Efficacia dei fitosteroli (Rapporti Istisan 07/56 dell Istituto Superiore di Sanità) L efficacia dei fitosteroli come agenti ipocolesterolemizzanti è dimostrata da numerosi studi clinici a partire dai primi anni 50 quando si vide che nell uomo la somministrazione di 5-10 g/die di sitosterolo tal quale per un periodo di circa 8 mesi era in grado di ridurre i livelli di colesterolo plasmatico in modo significativo. Tale effetto veniva ricondotto ad una riduzione nell assorbimento di colesterolo alimentare. Per molti anni il denominatore comune degli studi di intervento è stata la somministrazione di elevate dosi (10-20 g/die) di fitosteroli finché nel 1977 venne dimostrato che una dose di 3 g/die era ugualmente efficace nel ridurre l assorbimento di colesterolo, se assunto in forma micellare. Nello stesso anno fu introdotto il processo di esterificazione al fine di rendere i fitosteroli solubili nei grassi alimentari. Pochi anni dopo fu dimostrato che l esterificazione di sitosterolo o sitostanolo con acidi grassi aumentava non solo la loro solubilità nella maionese e nelle margarine ma anche la loro dispersione nell intestino, promuovendo pertanto la loro efficacia. aldo martelli

233 Del 1995 sono i primi risultati di uno studio finlandese che ha coinvolto 153 soggetti moderatamente ipercolesterolemici a cui sono stati somministrati, per 6 mesi, 24 g/die di margarina vegetale con o senza aggiunta di fitostanoli esteri (2,6 g/die), al posto dei grassi usualmente consumati. I risultati positivi ottenuti hanno fornito le basi scientifiche per la commercializzazione delle prime margarine addizionate con fitosteroli. Pertanto, l interesse dei ricercatori si è andato sempre più focalizzando verso l utilizzo di alimenti addizionati di fitosteroli a scopo terapeutico e da allora sono stati avviati molti trial clinici finalizzati alla dimostrazione del loro effetto ipocolesterolemizzante, che, però, mostrano grande eterogeneità circa le dosi utilizzate, la frequenza giornaliera delle somministrazioni e l alimento scelto come veicolo. aldo martelli

234 Comunque è ormai accertata l efficacia degli alimenti addizionati di fitosteroli nel concorrere alla riduzione dei livelli di colesterolo LDL, testimonianza ne è il fatto che raccomandazioni per il loro utilizzo sono state inserite in alcune linee guida relative alla prevenzione delle patologie cardiovascolari. Tuttavia non tutti i soggetti beneficiano nello stesso modo dal loro utilizzo; sicuramente l efficacia maggiore si riscontra in quelli che presentano un elevato assorbimento del colesterolo dietetico, piuttosto che nei soggetti ipoassorbenti; inoltre particolarmente utile può risultare la loro associazione alle statine, nel caso di soggetti con ipercolesterolemia severa. È quindi necessario che il medico valuti l opportunità di consigliare l utilizzo di queste preparazioni, sulla base delle caratteristiche metaboliche dei diversi pazienti. aldo martelli

235 Inoltre i numerosi studi condotti in merito evidenziano che queste preparazioni risultano sicure, purché vengano consumate in quantità tali da non superare i 3 g/die di fitosteroli ed in associazione con una dieta ricca di vegetali e frutta, in grado di controbilanciare la riduzione dei livelli ematici di β-carotene ad esse associata. È quindi necessario, a tale proposito, prestare particolare attenzione ad evitare il superamento dei livelli massimi consigliati, nel caso di assunzione contemporanea di più alimenti addizionati, e a promuovere il consumo di alimenti ricchi di carotenoidi. Infine, data la necessità di un approccio multifattoriale nel trattamento delle ipercolesterolemie e negli interventi volti alla riduzione del rischio di patologie cardiovascolari, è opportuno che il consumo di questi prodotti venga inserito nell ambito di un intervento di carattere generale che promuova l adozione di un adeguato stile di vita complessivo (dieta bilanciata, esclusione o limitazione del fumo, aumentata attività fisica, ecc.) e non sia invece considerato dai consumatori come una facile scorciatoia che consenta loro di eludere i reali problemi. aldo martelli

236 La Decisione della Commissione Europea del 31/03/2004 ha autorizzato l aggiunta di esteri di fitosteroli come ingredienti novel foods Sono stati autorizzati prodotti tipo latte, anche parzialmente o totalmente scremato, o tipo yogurt e latte/yogurt, in cui il grasso del latte è stato parzialmente o totalmente sostituito da grasso vegetale con l aggiunta di fitosteroli sempre come novel foods Sono state autorizzate anche le margarine spalmabili addizionate di esteri di fitosterolo come novel foods La richiesta era partita da Unilever alle autorità del Regno Unito che avevano concluso per la sicurezza dell uso umano aldo martelli

237 Il regolamento (CE) 608/2004 è stato abrogato a decorrere dal dal Regolamento 1169/2011 che lo ha in pratica inglobato nell allegato III (Alimenti la cui etichettatura deve comprendere una o più indicazioni complementari) punto 5 (Alimenti con aggiunta di fitosteroli, esteri di fitosterolo, fitostanoli o esteri di fitostanolo). aldo martelli

238 Monascus purpureus (riso rosso fermentato) monacolina - apporto massimo giornaliero mg 3 Effetti: metabolismo del colesterolo Avvertenza supplementare Non usare in gravidanza, durante l allattamento e in caso di terapia con farmaci ipolipidemizzanti aldo martelli

239 O O O H O LOVASTATINA Concentrazione di lovastatina nel lievito rosso di riso: 0.3% Le statine, farmaci di grande successo commerciale (> 10 miliardi dollari/anno), diminuiscono i livelli plasmatici di colesterolo aldo martelli

240 Le statine sono state sviluppate dalla mevinolina prodotta da ceppi di Monascus e brodi di coltura di Monascus purpureus (lievito rosso del riso) contengono sostanza statinosimili Il riso rosso fermentato ed il Monascus sono largamente usati nella cucina orientale (anatra alla pechinese) Il riso rosso fermentato (PYR) è ricco di monacoline con spiccata attività ipocolesterolemizzante; la monacolina K ha struttura chimica e azione farmacologica della lovastatina (farmaco registrato) aldo martelli

241 Il riso rosso fermentato è ottenuto dalla fermentazione del comune riso da cucina (Oryza sativa), ad opera di un particolare lievito, chiamato Monascus purpureus o lievito rosso. Questo riso, che deve il suo nome alla caratteristica colorazione, rappresenta un componente tradizionale della fitoterapia cinese ma è conosciuto anche in occidente per le virtù ipolipidemizzanti. aldo martelli

242 Monascus purpureus aldo martelli

243 Il Cholestin è un estratto di lievito rosso del riso venduto come integratore alimentare in USA (monacolina K < 3 mg/dose) Un altro integratore alimentare a base di riso rosso fermentato è il tedesco Red Rice 330 Kapsein per il quale è evidenziato il dosaggio in 1,33 mg di monacolina K per capsula con posologia di 1-3 volte al giorno Alla dose consigliata l azione farmacologica, paragonabile a quella della lovastatina, viene a mancare Sono alimenti o farmaci? Sono medicinali per funzione? La Corte Europea di Giustizia ha ribadito che l effetto fisiologico non è peculiare dei medicinali e la semplice presenza di sostanze attive a potenziale attività farmacologica non comporta l automatica classificazione del prodotto come farmaco Il Ministero della Salute aveva sospeso dal commercio i prodotti a base di Monascus purpureus con la C.M. 1/7/2003, ma con la successiva C.M. 12/11/2003 ha espresso parere favorevole alla loro ammissibilità a condizione di un apporto di monacolina non >3 mg/die, dosaggio che mantiene entro limiti fisiologici gli effetti del prodotto aldo martelli

244 Gli estratti di riso rosso fermentato contengono anche altre sostanze, tra cui isoflavoni, per cui potrebbero avere varie interferenze farmacologiche (Sci Rep. 2012) Recentemente è stata studiata l associazione Monascus purpureus e berberina, alcaloide dell idraste canadese con attività antibatterica e antidiarroica L associazione attiva la produzione di bile dal fegato e stimola i recettori epatici delle lipoproteine che captano le LDL determinando riduzione della colesterolemia L idraste non è ammessa negli integratori vegetali mentre la berberina è in commercio da tempo come ipocolesterolemizzante Nonostante questa azione, vari studi segnalano un effetto proaterogeno e protrombotico della berberina che interferirebbe anche con vari farmaci Questo è un esempio della necessità di procedere sempre con cautela anche con prodotti naturali aldo martelli

245 Berberina aldo martelli

246 Beta-glucani Effetti: metabolismo del colesterolo; naturali difese dell organismo I β-glucani sono polisaccaridi lineari costituiti da molecole di glucosio unite da legami β-(1,3) e β-(1,4) (in prevalenza) con grado di polimerizzazione variabile Sono contenuti in particolare nell orzo e nell avena dalla quale vengono estratti per essere usati in integratori e alimenti funzionali come succhi di frutta o cereali (pane) arricchiti Sono componenti della frazione solubile della fibra alimentare per cui determinano rallentamento dello svuotamento gastrico e incremento della peristalsi intestinale formando soluzioni altamente viscose Quelli dell orzo e dell avena hanno un ruolo nel contenimento del livello di colesterolo e di glucosio ematico Riducono l assorbimento dei lipidi alimentari e quindi il colesterolo LDL con riduzione del rischio cardiovascolare Non significativo l effetto sulla trigliceridemia e la colesterolemia HDL La dose minima efficace sarebbe di 3 g/die da assumere anche in sottodosi aldo martelli

247 Rallentando l assimilazione del glucosio riducono la risposta glicemica e il livello di insulina e quindi il rischio di diabete e di ipoglicemia per cui sono potenzialmente utili nella gestione del diabete Gli effetti sulla glicemia sono però risultati eterogenei nei diversi studi L attenuazione delle risposte di glucosio e insulina sarebbe correlabile al senso di sazietà indotto e quindi utile per la perdita di peso La riduzione dei livelli di insulina potrebbe anche essere utile nella sindrome metabolica che rappresenta un rischio di malattie cardiovascolari ed è caratterizzata da elevati valori di LDL, insulino-resistenza, ipertensione e obesità Un possibile effetto sarebbe la riduzione della pressione sanguigna negli ipertesi Dal lievito di birra e da funghi vari si ricava un β-glucano con legami β-(1,3) e β- (1,6) che sarebbe in grado di stimolare il sistema autoimmunitario attivando i globuli bianchi che difendono dalle infezioni e di ridurre i sintomi dell infezione del tratto respiratorio superiore aldo martelli

248 β-glucani aldo martelli

249 Prodotti a base di avena o orzo ricchi in β-glucani Effetti: metabolismo del colesterolo, naturali difese dell organismo aldo martelli

250 Policosanolo Effetti: antiossidante; metabolismo del colesterolo Il policosanolo è una miscela di alcoli alifatici a lunga catena (da 24 a 36 atomi di C tra cui il più importante è l octacosanolo a 28 C) ottenuta per saponificazione di cere di varia origine (canna da zucchero, riso) Il policosanolo migliora il profilo lipidemico inibendo la biosintesi del colesterolo e l azione ipocolesterolemizzante, a dosi fra 10 e 20 mg/die, è paragonabile a quella delle statine La riduzione del colesterolo LDL è accompagnata dall aumento di quello HDL Modesta invece è l azione sui trigliceridi Inibirebbe la perossidazione delle lipoproteine e sarebbe antiaggregante piastrinico Sarebbe utile per prevenire o trattare lo sviluppo di stati infiammatori del tratto gastrointestinale aldo martelli

251 n OH n POLICOSANOLO aldo martelli

252 Dipartimento di Scienze del Farmaco Integratori alimentari proposti come coadiuvanti di diete per il controllo e la riduzione del peso aldo martelli

253 Normativa Europea Nazionale Direttiva 2002/46 DL 169/2004 Linee Guida integratori 2006/2010 Linee Guida sugli integratori alimentari proposti come coadiuvanti di diete per il controllo e la riduzione del peso (marzo 2009) aldo martelli

254 Linee guida sugli integratori alimentari proposti come coadiuvanti di diete per il controllo e la riduzione del peso (marzo 2009) Tra i prodotti dietetici vi sono quelli per diete ipocaloriche volte alla riduzione del peso o pasti sostitutivi Cosa diversa sono gli integratori di cui al titolo Nel marzo 2009 sono state emanate dal Ministero della Salute le nuove linee guida che integrano quelle precedenti e tengono conto del Regolamento CE 1924/06 sui claims aldo martelli

255 Vi sono varie tipologie di integratori proposte per il controllo e la riduzione del peso (Linee Guida 2009) I prodotti possono essere caratterizzati dai seguenti componenti: Fibra alimentare solubile e insolubile Chitosano Acido linoleico coniugato (CLA) Carnitina Caffeina e altre sostanze termogeniche Faseolamina (anti alfa-amilasi) Estratti vegetali aldo martelli

256 Gli effetti esercitati sono diversi a seconda degli specifici costituenti Facilitazione del conseguimento del senso di sazietà Riduzione dell assorbimento dei nutrienti e quindi di energia Tendenza a ridurre il grasso corporeo e mantenere/aumentare la massa magra Azioni di tipo termogenico aldo martelli

257 Quando i prodotti sono proposti per finalità dimagranti, e quindi per la riduzione di peso corporeo, il target di riferimento è quello dei consumatori in eccesso ponderale Tali consumatori, in genere, data la difficoltà ad ottenere risultati utili se ci si limita ad adottare ad intermittenza diete ristrette di vario tipo, diventano particolarmente sensibili a messaggi che propagandano prodotti e strumenti di varia natura come mezzi volti a consentire la soluzione del problema Una corretta informazione impone di non enfatizzare il ruolo degli integratori che può essere solo secondario e accessorio aldo martelli

258 Per perseguire correttamente e fisiologicamente il calo ponderale le condizioni necessarie sono due: 1) la riduzione delle entrate energetiche rispetto al dispendio giornaliero con una dieta ipocalorica adeguata 2) l aumento delle uscite attraverso la rimozione di abitudini sedentarie, ove del caso, e comunque accrescendo il dispendio energetico con l attività fisica e il movimento La seconda condizione resta determinante per la stabilizzazione di qualsiasi risultato raggiunto. aldo martelli

259 Il regolamento (CE) 1924/2006 (Indicazioni nutrizionali e sulla salute) non consente claims che facciano riferimento alla percentuale o all entità della perdita di peso Consente invece claims riferiti alla riduzione dello stimolo della fame o un maggiore senso di sazietà o la riduzione dell energia apportata dal regime alimentare solo se basati su prove scientifiche e formulati in modo ben comprensibile dal consumatore medio Per medio si intende il consumatore normalmente informato e ragionevolmente attento ed avveduto Resta ferma la necessità di evitare lo sfruttamento dei consumatori che per le loro caratteristiche siano particolarmente vulnerabili alle indicazioni fuorvianti I soggetti con peso ponderale in eccesso rientrano a tutti gli effetti tra i consumatori particolarmente vulnerabili nel senso sopra indicato Le rivendicazioni di effetti utili per diete dimagranti, come tutti i claims sulla salute, sono subordinate alla condizione di riportare nell etichettatura e pubblicità del prodotto una dicitura relativa all importanza di una dieta varia ed equilibrata e di uno stile di vita sano aldo martelli

260 Questi prodotti fanno leva sul desiderio sempre più diffuso di recuperare la linea Premessa al loro utilizzo è la modifica permanente delle abitudini scorrette, compresa la sedentarietà, e l osservanza di uno stile di vita idoneo alla tutela della salute Il termine naturale non dà garanzie di sicurezza o di effetto favorevole perché non tutte le sostanze naturali hanno proprietà benefiche Non vanno usati per periodi prolungati senza consiglio del medico Il loro uso può avere solo una funzione coadiuvante della dieta ipocalorica e alla restrizione calorica va associato un aumento delle uscite con l attività fisica In caso di restrizione calorica infatti l organismo reagisce con la riduzione delle richieste energetiche aldo martelli

261 L obesità conclamata richiede necessariamente un trattamento da parte di personale qualificato Non si devono seguire diete associate agli integratori per periodi superiori a 2-3 settimane senza consulto medico Questo vale anche per i prodotti dietetici oltre che per gli integratori Per i prodotti da associare a diete dimagranti il messaggio pubblicitario non deve indurre ad un abuso dei consumi e deve far risaltare il ruolo insostituibile della dieta ipocalorica Occorre dare risalto anche all esigenza di contrastare la sedentarietà La dicitura Notificato al Ministero della Salute non significa che il messaggio pubblicitario sia stato vagliato e condiviso da parte del Ministero aldo martelli

262 Torniamo alle linee guida del marzo 2009 L impiego di integratori non deve essere inteso come un sistema per compensare comportamenti inadeguati. Ai fini della perdita di peso, il loro ruolo è secondario in quanto possono avere solo una funzione coadiuvante della dieta ipocalorica, peraltro se usati in modo razionale Per ottenere risultati soddisfacenti, nonché stabili, in termini di perdita di peso si deve adottare uno stile di vita sano, con la modifica permanente di abitudini alimentari scorrette e lo svolgimento giornaliero di un buon livello di attività fisica Tale livello può essere raggiunto in modo semplice, sicuro ed efficace rimuovendo abitudini troppo sedentarie per aumentare il movimento quotidiano con le normali attività giornaliere (camminare per almeno mezz ora al giorno, ad esempio, può dare un utile contributo), senza doversi necessariamente sottoporre a sforzi intensi e/o prolungati di tipo atletico aldo martelli

263 Non si deve indurre il consumatore a ritenersi erroneamente in sovrappeso, per perseguire finalità dimagranti quando non occorre: il che sarebbe deleterio Non si deve far credere che il solo uso del prodotto possa dare benefici, né che non serva modificare in permanenza abitudini e comportamenti scorretti per mantenere eventuali risultati raggiunti Non si deve far credere che vi siano prodotti bruciagrassi, considerando che il metabolismo dell organismo si orienta verso lo smaltimento dei depositi di grasso solo per effetto di una attività fisica addizionale, tanto più quanto meno si restringe l apporto calorico aldo martelli

264 Per le diete ipocaloriche di durata prolungata alle quali può essere associato l uso di integratori come coadiuvanti, come pure per il trattamento di stati di evidente obesità, dovrebbe essere previsto il controllo medico Un riferimento utile al riguardo, anche se non direttamente applicabile agli integratori sul piano normativo, è dato dalla direttiva 96/8/CE sui prodotti dietetici destinati a diete ipocaloriche per la riduzione del peso, attuata con DM 519/98 Tale direttiva, nel caso dei prodotti dietetici destinati a rimpiazzare completamente la razione giornaliera (con un apporto energetico compreso tra 800 e 1200 kcal), prescrive l indicazione in etichetta che l uso non deve avvenire per più di tre settimane senza controllo medico aldo martelli

265 L obbligo del controllo medico per i prodotti dietetici dovrebbe condurre, a maggior ragione, a ricorrere ad analogo strumento con l uso di integratori come coadiuvanti di diete ipocaloriche la cui adeguatezza nutrizionale, se adottate autonomamente, non è garantita a priori ma resta subordinata alla capacità del consumatore di fare scelte alimentari corrette Anche in questo caso, pertanto, va indicato che le diete ipocaloriche cui si propone di affiancare l uso di integratori non vanno seguite per periodi prolungati senza consiglio del medico Nell etichettatura e pubblicità degli integratori indicati per finalità dimagranti come coadiuvanti di diete ipocaloriche non vanno fatti riferimenti al trattamento dell obesità e va riportata una dizione del tipo seguente: Il prodotto non sostituisce una dieta variata. Deve essere impiegato nell ambito di una dieta ipocalorica adeguata seguendo uno stile di vita sano con un buon livello di attività fisica. Se la dieta viene seguita per periodi prolungati, superiori alle tre settimane, si consiglia di sentire il parere del medico aldo martelli

266 Se nella composizione sono presenti anche piante o sostanze lassative volte a favorire il transito intestinale (per es. Senna, Frangula, Cassia), non si deve indurre a credere che tale effetto contribuisca a conferire al prodotto il ruolo di coadiuvante della dieta ipocalorica nell ottica di una razionale condotta per la riduzione del peso corporeo In casi del genere, pertanto, deve essere indicato in etichetta, nei limiti dei claims ammessi ai sensi del regolamento (CE) 1924/2006, che, oltre a coadiuvare la dieta ipocalorica, il prodotto ha una funzione aggiuntiva e diversa, per cui il suo impiego è proponibile quando occorra favorire anche il transito intestinale Se si tratta di claims nuovi, comunque, occorre attivare preventivamente la procedura di autorizzazione di cui al regolamento (CE) 1924/2006 Quanto sopra rappresentato vale anche per la pubblicità che deve richiamare l esigenza di una dieta corretta e di uno stile di vita sano e attivo aldo martelli

267 Integratori di fibra solubile e insolubile Tradizionalmente si definisce la fibra dietetica o alimentare come l insieme dei componenti degli alimenti vegetali non digeribili dall uomo: polisaccaridi cellulosici e non cellulosici (emicellulose, pectine, galattomannani, glucomannani, gomme, alginati, carraghenine, agar, farine di carrube e di guar, chitosano, crusca), oligosaccaridi non digeribili e lignina Si può aggiungere quella piccola frazione di amido che non viene digerita e che viene comunemente indicata come amido resistente In parte sono costituenti naturali degli alimenti, in parte sono additivi utilizzati come modificatori reologici Secondo il Decreto i prodotti a base di fibra solubile non possono essere collocati al punto 3 dell allegato I del DL 111/92 tra i prodotti sostitutivi dei pasti aldo martelli

268 Definizione della sostanza che costituisce le fibre alimentari (DIR 2008/100/CE Allegato II) Ai fini della presente direttiva per fibre alimentari s intendono i polimeri di carboidrati composti da tre o più unità monomeriche che non sono né digeriti né assorbiti nel piccolo intestino umano e appartengono a una delle seguenti categorie: - polimeri di carboidrati commestibili naturalmente presenti negli alimenti consumati - polimeri di carboidrati commestibili ottenuti da materie prime alimentari mediante procedimenti fisici, enzimatici o chimici e che hanno un effetto fisiologico benefico dimostrato da dati scientifici generalmente accettati - polimeri di carboidrati sintetici commestibili che hanno un effetto fisiologico benefico dimostrato da dati scientifici generalmente accettati aldo martelli

269 Effetti fisiologici benefici delle fibre alimentari (DIR 2008/100/CE) Riduzione della durata del transito intestinale Aumento della massa fecale Fermentazione da parte della microflora del colon Riduzione della colesterolemia totale e LDL Riduzione della glicemia post-prandiale e dell insulinemia Le fibre naturali nei vegetali sono associate alla lignina o ad altri componenti non carboidratici Il 70% delle fibre alimentari è fermentabile per cui di recente è stato fissato un valore calorico di 2 kcal/g aldo martelli

270 Fibra alimentare (Linee Guida 2006): Effetti Fibra insolubile: in caso di ridotto apporto di fibra con la dieta e conseguente rallentato transito intestinale Fibra solubile: - per facilitare il conseguimento della sensazione di sazietà, nell ambito di diete globalmente finalizzate al controllo/riduzione del peso - per l azione tendente a rallentare l assorbimento dei nutrienti, nell alimentazione di individui affetti da turbe del metabolismo lipidico e glucidico aldo martelli

271 Il senso di sazietà è dovuto a maggior durata della masticazione con aumentata salivazione per cui al cervello arrivano più segnali di sazietà le fibre assorbono notevoli quantità di acqua per cui determinano distensione gastrica in particolare le fibre solubili rallentano lo svuotamento gastrico le fibre migliorano la tolleranza glucidica con ridotta secrezione insulinica che incide sulla regolazione della fame e della sazietà aldo martelli

272 Chitosano (Linee Guida ) Effetti: equilibrio del peso corporeo La chitina è un polimero della N-acetil-D-glucosammina contenuto nelle corazze degli insetti e nei gusci dei crostacei Per deacetilazione, più o meno spinta, si ottiene il chitosano, polimero della glucosammina con ridotto residuo di acetilazione E usato per assorbire dalle acque marine oli, greggio, ecc. e quindi purificarle La capacità di legare i lipidi di questa «fibra» indigeribile viene sfruttata nei prodotti per il controllo del peso e del colesterolo I lipidi così legati non sono assorbiti e sono escreti per via fecale L azione ipocolesterolemizzante determinerebbe abbassamento delle LDL ma non delle HDL La sua azione è potenziata dall aggiunta di ac.ascorbico (antiossidante), del cromo trivalente (coinvolto nel metabolismo degli zuccheri) e dell acido idrossicitrico (contenuto in Garcinia cambogia) che aumenta l azione rigonfiante E controindicato in gravidanza e allattamento e nelle persone allergiche ai crostacei aldo martelli

273 aldo martelli

274 Caffeina e altre sostanze termogeniche Il dispendio energetico è la somma dell attività metabolica basale, dell attività fisica e della termogenesi La termogenesi indotta dall apporto alimentare è un fattore significativo nella regolazione del peso corporeo: dopo l ingestione di un pasto il dispendio energetico aumenta (azione dinamica specifica ADS o termogenesi indotta dalla dieta TID) La TID è il costo energetico richiesto per digestione, assorbimento e assimilazione degli alimenti L insufficienza dell attività termogenica favorisce l obesità Per il suo contenuto in caffeina, il caffè è capace di stimolare l attività metabolica dell organismo La presunta funzione lipolitica di certi integratori è dovuta principalmente alla presenza di sostanze con attività termogenica in grado di accelerare il metabolismo Aumentando la spesa energetica dell'organismo si andranno indirettamente a bruciare i grassi favorendo la perdita del tessuto adiposo in eccesso Gli integratori cosiddetti brucia grassi sono spesso a base di caffeina o di sostanze con analoga attività, spesso mescolate tra loro (tè verde, maté, cola, sinefrina, guaranà) aldo martelli

275 aldo martelli

276 Attraverso la somministrazione di queste sostanze si innesca una risposta ormonale mediata dalle catecolamine che favorisce l aumento del metabolismo corporeo, della frequenza cardiaca, della pressione arteriosa e del numero di atti respiratori (aumentando così l'ossigenazione del sangue) L'effetto di questi prodotti è ben documentato, a patto che tali sostanze siano presenti in quantità significative Superata una certa dose, dipendente dalla sensibilità individuale e dalla dieta, questi integratori possono causare effetti collaterali anche piuttosto importanti come: ipertensione, cefalea, ansia, nausea, vomito, tachicardia e convulsioni Insieme alla caffeina e ai suoi analoghi gli integratori brucia grassi vengono spesso associati con minerali (iodio per migliorare la funzionalità tiroidea), antiossidanti, altre sostanze dal presunto effetto termogeno (calcio piruvato) e talvolta con diuretici naturali L aceto e l acido acetico ridurrebbero l accumulo di grasso aumentando la termogenesi e l ossidazione degli acidi grassi nel fegato Secondo un recente lavoro americano (Meeting American Society 2012) un estratto di caffè verde, non tostato, avrebbe proprietà dimagranti attribuibili all acido clorogenico o alla caffeina aldo martelli

277 Tra le sostanze cosiddette termogeniche rientra anche la sinefrina, un componente del Citrus aurantium Circolare Ministeriale n. 3 del Citrus aurantium (ricco di flavonoidi) Occorre sempre indicare la titolazione in sinefrina L'apporto massimo giornaliero di sinefrina con le quantità d'uso indicate non deve essere superiore a 30 mg corrispondenti a circa 800 mg di Citrus aurantium con un titolo del 4% di tale sostanza Avvertenze da riportare in etichetta: Non superare la dose giornaliera consigliata In presenza di cardiovasculopatie e/o ipertensione, prima di assumere il prodotto, consultare il medico Si sconsiglia l'uso del prodotto in gravidanza, durante l'allattamento e al di sotto dei 12 anni aldo martelli

278 Sinefrina Arancio amaro aldo martelli

279 SINEFRINA N-METILTIROSINA OH NHMe NHMe HO HO OCTOPAMINA EFEDRINA aldo martelli

280 Nella buccia e nella polpa del frutto di Citrus aurantium o arancio amaro sono contenute octopamina e sinefrina A parte l utilizzo alimentare, il Citrus aurantium trova impiego in integratori per la riduzione del peso corporeo, in particolare dopo che la FDA ha proibito i prodotti a base di efedra (l efedrina è proibita anche in Italia). Molti integratori non controllati, propagandati come brucia grasso, contengono però efedrina anche a dosi elevate con gravi rischi per la salute, soprattutto cardiovascolari (infarto o ictus) I prodotti ephedrafree contengono caffeina (tè verde, guaranà, matè) e, spesso, arancio amaro, con effetto sinergico tra caffeina e sinefrina ed un contenuto in quest ultima tra 10 e 40 mg per dose. La sinefrina è un amina simpaticomimetica che stimola il sistema nervoso simpatico (con azione stimolante, eccitante e contraente), produce vasocostrizione (per cui è usata negli spray nasali decongestionanti) e ipertensione L uso nei prodotti dimagranti è riferito all effetto agonista sui recettori β-3 adrenergici la cui stimolazione è correlata ad un attività lipolitica Può provocare effetti cardiovascolari avversi come tachicardia, arresto cardiaco, fibrillazione e collasso Anche l octopamina ha affinità per gli stessi recettori e stimola la lipolisi aldo martelli

281 Azione termogenica della sinefrina I recettori β-3 adrenergici sono localizzati prevalentemente nel tessuto adiposo bruno che brucia i grassi per produrre calore o eliminare un surplus energetico. I mammiferi sono in grado di resistere all accumulo di grasso corporeo grazie alla capacità di espandere il numero e l attività degli adipociti bruni all interno dei depositi di adipociti bianchi. Se il tessuto adiposo bianco evolve in quello bruno aumenta il dispendio energetico, utile negli obesi nei quali è alterato il meccanismo di imbrunimento degli adipociti bianchi. Questo grasso antiobesità però è presente in concentrazioni significative solo nei bambini e in alcuni individui per cui i risultati non sono costanti. L entità della termogenesi dipende dal tipo di metabolismo, varia da individuo ad individuo ed è legata a fattori genetici che determinano la quantità di grasso bruno metabolicamente attivo capace di produrre calore ed energia bruciando i grassi Nell estratto di citrus si sommerebbero gli effetti di sinefrina e octopamina aldo martelli

282 Miglioramento della performance fisica e della crescita muscolare Nel mondo del bodybuilding si fa largo uso di prodotti a base di arancio amaro assunto assieme ad altre droghe con attività analoga, i cosiddetti stack. La pubblicità ingannevole paragona l effetto della sinefrina a quello dell efedrina e sostiene che evita i pericolosi effetti collaterali di quest ultima con gli stessi risultati che si ottengono con l efedra vietata dalla FDA. Una combinazione usata è anche quella tra aspirina, caffeina e sinefrina. Un effetto negativo della sinefrina potrebbe essere la diminuzione del contenuto di magnesio nel tessuto muscolare. aldo martelli

283 Un recente lavoro americano (Int J Med Sci, 2011) ha valutato gli effetti sul metabolismo a riposo della somministrazione con un succo di frutta di 50 mg di sinefrina da sola o associata a bioflavonoidi (naringina 600 mg, esperidina 100 mg). Si sono osservati incrementi progressivi del metabolismo a riposo soprattutto con la associazione dei tre principi attivi. Interessante l assenza di effetti cardiovascolari (nessun aumento della frequenza cardiaca o della pressione) della combinazione di ingredienti con attività termogenica che potrebbero quindi essere utili nel controllo del peso corporeo. aldo martelli

284 naringina (principio amaro del pompelmo) esperidina aldo martelli

285 Gli inibitori enzimatici Alcune sostanze hanno la capacità di ridurre l attività degli enzimi che intervengono nella digestione di proteine, grassi e carboidrati riducendone quindi l assorbimento e l apporto calorico Gli inibitori delle proteasi, in particolare i tripsininibitori, sono diffusi in molti vegetali di impiego alimentare, come cereali e legumi E noto il tripsininibitore della soia, di natura proteica Ai fini di limitare l assunzione di calorie sono soprattutto utilizzati gli inibitori delle amilasi e delle lipasi Assunti contemporaneamente agli amidi e ai lipidi essi ne limitano la digestione enzimatica ad opera di amilasi e lipasi che vengono parzialmente inibite aldo martelli

286 Gli inibitori enzimatici Faseolamina (anti alfa-amilasi) Gli inibitori delle α-amilasi appartengono a tre categorie: - carboidrati microbici contenenti azoto - peptidi microbici - proteine da piante superiori Nel comune fagiolo bianco (Phaseolus vulgaris) è contenuta una proteina, la faseolamina, che in vitro è un inibitore dell α-amilasi Anche altre varietà di fagiolo (rosso e nero) contengono faseolamina aldo martelli

287 Comunicato del Ministero del 28 settembre 2009 Gli estratti di fagiolo possono contenere anche emoagglutinine o lectine, proteine capaci di legare i carboidrati semplici e complessi compresi quelli presenti nelle membrane cellulari dando così fenomeni di agglutinazione cellulare (eritrociti) Mediamente con la dieta si possono assumere HAU (unità di attività emoagglutinante) da fagioli cotti senza danno a carico degli eritrociti Gli operatori sono informati che negli integratori contenenti faseolamina dovranno essere stabiliti dei livelli massimi di residuo di attività delle lectine aldo martelli

288 Gli inibitori enzimatici Gli inibitori delle lipasi sono molecole di natura fenolica estratte da piante superiori: - flavani dimeri isolati da Cassia nomane (leguminosa di origine cinese) - derivati fenolici estratti da Alpinia galanga (zingiberacea aromatica usata come antiinfiammatorio e antiulcera nella medicina tradizionale orientale) L attività inibitoria sulle lipasi è stata ampiamente dimostrata in vitro aldo martelli

289 Inibitori della lipasi Alpinia galanga Cassia nomame Rizomi: principi attivi Luteolina aldo martelli

290 Estratti vegetali Abbiamo già detto dell impiego del Citrus aurantium e della sinefrina. Recentemente è stata posta attenzione ai possibili effetti avversi dopo l assunzione di prodotti vegetali destinati al controllo del peso. E emerso che varie reazioni avverse riportate dai pazienti erano probabilmente riferibili ai fitoprodotti: effetti sul sistema cardiovascolare, digestivo, nervoso centrale, sul fegato e sulla cute. L autoconsumo di questi prodotti richiede quindi attenzione perché questi non sono sempre totalmente innocui. aldo martelli

291 Rischi derivanti da prodotti a base vegetale per il controllo del peso Le piante più utilizzate sono: Amorphophallus konjac, Cyamopsis tetragonolobus, Plantago ovata, Garcinia cambogia, Citrus aurantium, Paullina cupana, Ephedra spp., Coleus Forskohlii e altre. Le reazioni avverse possono essere a carico di: sistema cardiovascolare (ipertensione, tachicardia, fibrillazione ventricolare), pelle, apparato digerente, sistema nervoso centrale, fegato, rene, tiroide e pancreas. Sono potenzialmente molto pericolose le possibili interazioni tra prodotti vegetali contenenti sostanze farmacologicamente attive e farmaci assunti per varie patologie in particolare legate all età avanzata. A volte gli integratori vegetali contengono agenti farmacologici anoressizzanti, ansiolitici, antidepressivi, lassativi e diuretici aggiunti deliberatamente e fraudolentemente. aldo martelli

292 Vari studi di ricercatori britannici e tedeschi sono arrivati alla conclusione che gli integratori per accelerare la perdita di peso non funzionano Essi non sarebbero più efficaci del placebo nell aiutare a dimagrire Dalle revisioni sistematiche non emergono prove sufficienti a dimostrare che qualsiasi integratore possa essere raccomandato per ridurre il peso Gli integratori prima di essere messi in commercio non devono dimostrare la loro efficacia come invece i farmaci dimagranti Tutti i prodotti testati non hanno mostrato efficacia rispetto al placebo Secondo studi americani invece alcuni integratori abbinati a diete ipocaloriche avrebbero effetto positivo ma non è chiaro se questo non debba attribuirsi in realtà alla dieta aldo martelli

293 Dipartimento di Scienze del Farmaco Gli integratori a base vegetale ed erboristica aldo martelli

294 Europea Normativa Integratori a base di ingredienti costituiti da piante o derivati Disposizioni specifiche per prodotti contenenti piante o derivati Nazionale Prodotti medicinali vegetali DIR 2001/83 modificata da DIR 2004/24 e 2004/27 DIR 2004/24 Prodotti medicinali vegetali di uso tradizionale D.L. 219/2006 C.M. 2/2004 Erboristeria Legge 99/31 Reg. 1528/1942 Circolare Aniasi 1/81 D.U L3 509/2001 Disegno L. 2004/06 diversi da Integratori e Medicinali Integratori a base vegetale DIR 2002/46 DL 169/2004 C.M n.3 Decreto riguarda i requisiti per la produzione Provv piante non ammesse negli integratori Provv piante ed estratti non ammessi Aggiornamento estratti non ammessi al luglio 2009 Elenco piante e derivati ammessi 2009 con aggiornamento a dicembre 2011 Linee Guida EFSA sulla valutazione delle piante officinali e dello loro preparazioni come integratori alimentari (fine 2007) C.M n.4 C.M n.2 DM procedura per richieste autorizzazione aldo martelli

295 I botanicals o botanical products Gli integratori a base vegetale ed erboristica (I prodotti medicinali vegetali - I prodotti dell erboristeria) A parte le piante alimentari che rientrano tra gli alimenti comuni, i Botanicals o prodotti a base vegetale possono ricadere in differenti ambiti legislativi: 1) Medicinali vegetali 2) Erboristeria 3) Integratori a base di piante La classificazione deve essere fatta caso per caso. La legislazione sui prodotti medicinali (Direttiva 2001/83/CE) indica che, in caso di dubbio si applica la Direttiva sui medicinali. E dunque possibile che il medesimo prodotto vegetale venga classificato come integratore alimentare in uno stato membro e come medicinale in un altro. Distinguere una pianta a fini medicinali o dietetici/alimentari è importante perché ai medicinali si applica una procedura autorizzativa rilasciata dopo accurata verifica, mentre per alimenti e integratori non sussiste una preventiva valutazione del rischio caso per caso ma semmai una valutazione delle caratteristiche tossicologiche e farmacologiche della pianta utilizzata. aldo martelli

296 1) I prodotti medicinali vegetali Hanno natura e impiego fitoterapeutico e sono quindi farmaci o specialità medicinali con proprietà curative o profilattiche. Medicinale o farmaco è ogni sostanza avente proprietà curative o profilattiche delle malattie utilizzata allo scopo di esercitare un'azione farmacologica, immunologica o metabolica ovvero di stabilire una diagnosi medica. La Direttiva base 2001/83/CE è stata modificata dalle Direttive 2004/24 e 2004/27. Le tre direttive sono state recepite dal Decreto Legislativo 219/2006. Sostanze vegetali sono piante o loro parti, alghe, funghi e licheni, in forma non trattata, di solito essicata, ma talvolta anche allo stato fresco. In caso di dubbio, se un prodotto, per l insieme delle sue caratteristiche, può rientrare contemporaneamente nella definizione di medicinale o di prodotto disciplinato da un altra normativa comunitaria, si applicano le disposizioni relative al prodotto medicinale. aldo martelli

297 La Direttiva 2004/24 (C.M. esplicativa 2/2004) ha introdotto per la prima volta i prodotti medicinali di origine vegetale di uso tradizionale per i quali è prevista una procedura semplificata di registrazione (senza procedere alle prove di sicurezza e ai test clinici previsti dalla procedura normale). Anch essi sono comunque medicinali: Herbal Medicinal Drug. I requisiti di efficacia e sicurezza dovranno essere supportati non da studi preclinici e clinici ma attraverso la dimostrazione di un uso prolungato nel tempo; per quanto riguarda la qualità i requisiti sono però sovrapponibili a quelli dei medicinali convenzionali. La lunga tradizione di impiego è quindi il principio seguito. Dopo un periodo transitorio di 7 anni, dal 1 maggio 2011 possono rimanere sul mercato UE solo i medicinali vegetali tradizionali che sono stati autorizzati, in tutto circa 150 regolarizzati negli ultimi tre anni. aldo martelli

298 Un prodotto medicinale tradizionale di origine vegetale contiene esclusivamente principi attivi di origine vegetale per il quale tutte le seguenti condizioni siano soddisfatte: per composizione e utilizzo è progettato all'uso per patologie che non richiedano l intervento medico, a scopo diagnostico, terapeutico o di monitoraggio del trattamento; è destinato esclusivamente alla somministrazione secondo una specifica concentrazione e posologia; è una preparazione orale o a uso esterno inalatorio; esistono evidenze bibliografiche o pareri di esperti per cui il prodotto sia stato utilizzato come medicinale per un periodo di almeno 30 anni, di cui almeno 15 nell'ambito della Comunità; i dati sull'uso tradizionale sono sufficienti; il prodotto è dimostrato non essere tossico nelle condizioni di uso e gli effetti farmacologici sono plausibili sulla base del lungo uso e dell'esperienza maturata. aldo martelli

299 Prodotti galenici I prodotti galenici sono magistrali o officinali e sono preparati in farmacia per rispondere ad esigenze di personalizzazione della terapia o consentire di disporre del medicinale idoneo se l industria farmaceutica non fosse in grado di soddisfare una particolare esigenza: personalizzazione del dosaggio, necessità terapeutica di principi attivi difficilmente o non più reperibili, instabilità del medicinale e possibilità di associare più principi attivi, di variare la forma farmaceutica o gli eccipienti rispetto al prodotto commercializzato. L UE definisce i prodotti galenici formule magistrali se preparati in base a prescrizione medica destinata ad un determinato paziente e formule officinali se preparati in base alle indicazioni di una farmacopea e forniti direttamente ai pazienti (DIR 2001/83/ CE e D.L.vo 219/06). aldo martelli

300 2) I prodotti di erboristeria La normativa in materia di erboristeria è una peculiarità italiana. La legge n. 99 ed il relativo regolamento di attuazione recano la disciplina della coltivazione, raccolta e commercio delle piante officinali comprese in un elenco. La raccolta di piante officinali indigene ed esotiche e la preparazione industriale di esse sono soggette ad apposita autorizzazione e chi utilizza dette piante deve possedere il diploma di erborista. Successivamente gli aspetti legislativi hanno subito varie interpretazioni che hanno permesso anche all erborista diplomato la vendita delle piante a condizione che non siano identificate come medicinali, in riferimento sia alle caratteristiche intrinseche (qualitative e quantitative) sia a quelle estrinseche (confezione, indicazione, etichette e pubblicità). Nel giugno 1995 è stato istituito il Diploma Universitario in Tecniche Erboristiche e nel 2001 con la 509 alcune lauree triennali si sono richiamate specificatamente all aspetto erboristico. aldo martelli

301 3) Gli integratori su base vegetale Come già detto, gli integratori alimentari sono alimenti che costituiscono una fonte concentrata di nutrienti (vitamine e sali minerali) o di altre sostanze aventi un effetto nutritivo o fisiologico, in particolare ma non in via esclusiva, aminoacidi, acidi grassi essenziali, fibre ed estratti di origine vegetale, senza un apporto energetico significativo. Sono messi in commercio in dosi (capsule, compresse, bustine, ecc.) al fine di integrare il normale regime alimentare. Non devono quindi includere prodotti medicinali e sono contemplati dalla Direttiva 2002/46/CE (D.Lgs.169/2004) che prevede anche sostanze senza effetto nutrizionale, ma con effetto fisiologico, tra le quali anche piante ed estratti vegetali. In attesa che per queste sostanze, al pari di vitamine e sali minerali vengano stabilite norme comunitarie specifiche, è stato dato mandato agli stati membri di attuare norme nazionali specifiche. aldo martelli

302 Il Ministero della Salute ha esteso la procedura di notifica anche ai prodotti caratterizzati da ingredienti esclusivamente erboristici, aventi finalità salutistiche e privi di quelle proprie dei medicinali. Attraverso la procedura di notifica il Ministero valuta ciascun integratore per quanto concerne l ammissibilità dei costituenti e dei loro apporti nonché per gli effetti attribuiti. Sono esclusi gli ingredienti vegetali di tradizionale impiego alimentare (camomilla, tè, ecc.) che permangono nel campo legislativo dei normali alimenti. Sono quindi collocati nel settore alimentare i derivati di piante, in associazione e a complemento della composizione di integratori alimentari, proposti e consumati per ottimizzare lo stato nutrizionale o favorire le condizioni di benessere, coadiuvando le funzioni fisiologiche dell'organismo. I prodotti con ingredienti solo erboristici devono avere finalità salutistiche e non avere finalità medicinali e l effetto non è nutritivo ma fisiologico. aldo martelli

303 Si esplicita nella normativa cosa si intende per sostanze ad effetto nutritivo diverse da vitamine e minerali e, soprattutto, per sostanze ad effetto fisiologico. Sostanze ad effetto fisiologico: a) sostanze nutritive borderline, non previste dall'etichettatura nutrizionale (es. oligoelementi ad essenzialità borderline, flavonoidi) b) sostanze non nutritive ma comunque assunte con la razione alimentare (es. probiotici) c) sostanze non nutritive non necessariamente assunte con la razione alimentare ma all'occorrenza attraverso preparati alimentari (es. piante e derivati). Quindi è riconosciuto il cosiddetto effetto fisiologico dell integratore alimentare e l integratore, un tempo visto esclusivamente come prodotto in grado di supportare la dieta da un punto di vista nutrizionale, diventa un prodotto utile per il benessere dell organismo. E quindi stabilita l inclusione delle piante e degli estratti vegetali tra le cosiddette altre sostanze aventi un effetto nutritivo o fisiologico utilizzabili per la produzione di integratori alimentari. aldo martelli

304 Gli integratori a base vegetale ed erboristica Dunque la Direttiva 2002/46 prevede tra le sostanze senza effetto nutrizionale ma con effetto fisiologico piante ed estratti vegetali e per tali sostanze, in attesa di norme comunitarie specifiche, è stato dato mandato agli stati membri di attuare norme nazionali specifiche che si inseriscano nel contesto della Direttiva aldo martelli

305 Prodotti a base di piante e derivati aventi finalità salutistiche Circolare 18 luglio 2002 n.3 del Ministero della Salute Gli ingredienti erboristici impiegabili negli integratori devono: - presentare composizione compatibile con una azione salutistica e non terapeutica - fornire garanzie in termini di sicurezza Prodotti costituiti da soli ingredienti erboristici si possono includere tra gli integratori alimentari La procedura di notifica di etichetta (Circolare 17/07/00 n.11) è accompagnata da schede tecniche che ne attesti l idoneità ad uso alimentare ed eventualmente la conformità alla F.U. Sono previste disposizioni specifiche per ingredienti erboristici particolari con quantità d uso consigliate Sono esclusi dalla procedura di notifica i prodotti di tradizionale impiego alimentare quali camomille, tisane, the, ecc. aldo martelli

306 Moltissimi integratori alimentari notificati sono a base di soli ingredienti vegetali. Anche per essi vale la normativa sui Novel Foods e sui Claims. Il Ministero della Salute ha valutato le piante o le parti di piante da utilizzare per l allestimento degli integratori: piante (o parti di) vietate piante (o parti di) ammesse piante (o parti di ) ammesse sotto condizione. aldo martelli

307 Provvedimento (G.U. 56/2006) Piano di vigilanza sugli integratori alimentari commercializzati come prodotti alimentari (DL 169/04 art.13) L allegato 1 riporta la lista delle piante non ammesse negli integratori alimentari Si tratta di un primo elenco di oltre 350 piante e derivati che costituiscono ingredienti non consentiti negli integratori alimentari Occorre inoltre ricordare che sono ammissibili negli integratori solo ingredienti erboristici che abbiano fatto registrare un uso significativo in ambito UE entro il 15 maggio 1997 tale da deporre a favore della sicurezza In caso contrario questi ingredienti si configurano come nuovi ai sensi del regolamento 258/97/CE ed il loro impiego richiede una preventiva autorizzazione. aldo martelli

308 Provvedimento (G.U. 57/2007) Piano di vigilanza sugli integratori alimentari commercializzati come prodotti alimentari (DL 169/04 art.13) L allegato 1 riporta l elenco delle piante e derivati (loro estratti) il cui impiego deliberato non è ammesso nel settore degli integratori alimentari L elenco ricalca sostanzialmente il precedente L elenco degli estratti vegetali non ammessi negli integratori alimentari è stato aggiornato al luglio 2009 aldo martelli

309 Lista delle piante ammesse Il Ministero aveva pubblicato una prima lista per nome comune e per nome botanico di oltre 200 piante impiegabili come ingredienti di integratori alimentari Essa non includeva tutte le piante oggi ammesse perché l elenco era in fase di revisione All inizio del 2009 Il Ministero ha pubblicato un nuovo elenco delle erbe ammesse negli integratori che comprende le piante già presenti nel precedente elenco positivo e le piante contenute in prodotti già commercializzati in Italia e di conseguenza ammesse dal Ministero. L elenco rappresenta una sorta di inventario delle piante attualmente in uso negli integratori alimentari ed è aggiornabile. aldo martelli

310 Circa una quarantina di piante precedentemente inserite nello elenco sono state stralciate. Una trentina di queste non sono di reale interesse, circa una decina sono invece sotto accertamento da parte dell ISS per la loro sicurezza. Si dovrebbe pervenire quindi ad un nuovo più completo e definitivo elenco. Le piante non comprese in elenco o sono esplicitamente non ammesse e quindi inserite nell elenco apposito o sono considerate nuovi ingredienti alimentari ai sensi del regolamento 258/97/CE. Altre piante potranno essere utilizzate negli integratori purché sia possibile dimostrarne il legittimo utilizzo in integratori commercializzati in altri paesi dell Unione Europea. La lista delle piante ammesse negli integratori è un utile riferimento anche per quel che attiene le piante la cui cessione al consumatore può avvenire senza prescrizione medica e che di conseguenza possono essere vendute in erboristeria oltre che in farmacia. aldo martelli

311 Sito del Ministero dedicato agli alimenti per alimentazione particolare ed agli integratori alimentari: E riportato l elenco aggiornato delle piante di possibile utilizzo negli integratori L elenco delle sostanze e preparati vegetali ammessi negli integratori è stato aggiornato al luglio 2009 e, con ulteriore aggiornamento al dicembre 2011 L elenco riporta il nome botanico, le parti e i derivati ammessi, il riferimento per gli effetti e le eventuali note, da Abelmoschus esculentus (L.) Moench a Ziziphus jujuba Miller Resta in attesa di parere dell Istituto Superiore di Sanità, prima di una definitiva collocazione nelle liste ministeriali, una serie di piante o parti di esse aldo martelli

312 Ministero della Salute (marzo 2012) Commissione Unica per la Dietetica e la Nutrizione Uso di prodotti naturali come tisane ed integratori alimentari da parte dei gruppi più vulnerabili della popolazione come bambini e donne in gravidanza o durante l allattamento I prodotti naturali di derivazione vegetale hanno un consumo significativo anche nella prima infanzia e in gravidanza o allattamento. Tisane o integratori non possono avere alcuna finalità di cura ma possono favorire fisiologicamente le funzioni dell organismo ottimizzandole. La derivazione naturale non è di per sé una garanzia di sicurezza e bisogna leggere attentamente quanto indicato in etichetta, dove possono essere riportate anche specifiche avvertenze in presenza di particolari estratti vegetali. Il consumo di un prodotto vegetale come complemento della dieta, soprattutto se concomitante con l assunzione di altri prodotti o farmaci, può sfociare in effetti inattesi e indesiderati, a maggior ragione nelle fasce più vulnerabili della popolazione (prima infanzia, gravidanza o allattamento). L impiego di derivati vegetali ed integratori presso le fasce suddette, pertanto, non dovrebbe avvenire senza consultare il pediatra o il medico. aldo martelli

313 Per gli integratori destinati all uso nella prima infanzia è già stata rappresentata alle imprese l esigenza di riportare in etichetta l avvertenza «Per l uso del prodotto si consiglia di sentire il parere del medico». Per l uso sicuro di infusi e tisane nei primi tre anni di vita, che comunque non ricadono nel campo normativo degli alimenti per la prima infanzia, occorre seguire la stessa norma rivolgendosi preventivamente al pediatra, anche al fine di evitare interferenze negative con l allattamento al seno. La futura mamma e la mamma che allatta, prima di assumere prodotti naturali o integratori sotto forma di tisane, pastiglie, sciroppi o simili, deve chiedere il parere del medico per accertare che la scelta sia in linea con le proprie particolari condizioni. I prodotti naturali possono contribuire a mantenere e ottimizzare il benessere senza alcuna finalità di cura. Per un consumo da parte dei gruppi più vulnerabili della popolazione si raccomanda in ogni caso di sentire il parere del medico. aldo martelli

314 Linee Guida EFSA sulla valutazione delle piante officinali e delle loro preparazioni come integratori alimentari (Botanicals e Botanical preparations destinati all uso come integratori) Il documento (fine 2007) è composto di tre parti: Le linee guida per la valutazione della sicurezza dei botanicals e delle botanical preparations di utilizzo alimentare Un elenco dei botanicals contenenti sostanze ritenute tossiche, assuefacenti o psicotrope (Compendium 1) Un elenco dei botanicals utilizzati anche come medicinali (Compendium 2) aldo martelli

315 Disposizioni specifiche per prodotti contenenti come ingredienti piante o derivati Premessa: naturale non significa necessariamente sicuro. Molte piante o erbe utilizzate negli integratori a base vegetale possono di volta in volta presentare controindicazioni in patologie di vario tipo, come quelle cardiovascolari e quelle renali croniche. Inoltre possono verificarsi molte interazioni indesiderate nell assunzione di alcuni prodotti vegetali in concomitanza con vari farmaci. aldo martelli

316 Citrus aurantium (è ricco di flavonoidi) Occorre sempre indicare la titolazione in sinefrina L'apporto massimo giornaliero di sinefrina con le quantità d'uso indicate non deve essere superiore a 30 mg corrispondenti a circa 800 mg di Citrus aurantium con un titolo del 4% di tale sostanza Avvertenze da riportare in etichetta: - Non superare la dose giornaliera consigliata - In presenza di cardiovasculopatie e/o ipertensione, prima di assumere il prodotto, consultare il medico - Si sconsiglia l'uso del prodotto in gravidanza, durante l'allattamento e al di sotto dei 12 anni Ved. Cap Integratori per il controllo del peso aldo martelli

317 Iperico (Hypericum perforatum) Criteri obbligatori in base alla TDI dell ipericina (0,3 mcg/kg p.c./die) e al DL 107/1992 allegato V Occorre sempre riportare in etichetta la titolazione in ipericina. L'apporto giornaliero di ipericina non deve superare i 21 mcg/die, tenore che corrisponde a 7 mg di iperico con un titolo dello 0,3% di tale sostanza. In etichetta deve essere indicato il tenore di ipericina per dose giornaliera. Il predetto limite di 7 mg vale anche in caso di impiego di iperico a tenore ridotto di ipericina. Tale quantitativo, infatti, fornisce sufficienti garanzie per un uso alimentare della pianta, considerando che i suoi effetti farmacologici sembrano ascrivibili a vari principi attivi e che livelli più elevati comportano il rischio di interferenze con l'attività di alcuni farmaci. aldo martelli

318 Iperforina Ipericina aldo martelli

319 Iperico aldo martelli

320 Attualmente il sito del Ministero riporta a proposito di Hypericum perforatum L. flos, herba c. floribus, summitas Limiti di utilizzo: Apporto giornaliero di ipericina non superiore a 0,7 mg. Rapporto iperforine/ipericina non superiore a 7, comprendendo nella voce iperforine la somma dell iperforina e dell adiperforina presenti nell estratto. Avvertenze supplementari: Se si assumono dei farmaci, prima di utilizzare il prodotto chiedere il parere del medico perché l estratto di iperico può interferire sul loro metabolismo inibendone anche l attività. L estratto di iperico è controindicato in età pediatrica e nell adolescenza. Ricordiamo che ai fini di adeguato controllo, il rapporto iperforine/ ipericine dovrà essere riportato sulla etichetta dei prodotti. aldo martelli

321 Iperico (Hypericum perforatum) L Erba di San Giovanni è indicata nella pratica erboristica tradizionale per la digestione e per la pressione alta come infuso o tintura alcolica oppure per uso esterno per ferite e scottature o per uso cosmetico E stato recentemente indicato il suo utilizzo nella prevenzione e terapia della infiammazione peridentale acuta Di impiego come antidepressivo di consumo poco controllato Parere del Consiglio d Europa espresso nel 1999 (44 meeting) in merito all ipericina: TDI 0,3 mcg/kg p.c./die D.L. 107/92, allegato V (aromi per prodotti alimentari) (G.U. 39/1992): l ipericina non può essere aggiunta in quanto tale ai prodotti alimentari o agli aromi; può essere presente naturalmente o in seguito all aggiunta di aromi preparati da materie di base naturali. Quantità massima ammessa: negli alimenti e nelle bevande: 0,1 mg/kg, salvo nelle bevande alcoliche (10 mg/kg) e nei dolciumi (1 mg/kg) aldo martelli

322 Iperico (Hypericum perforatum) D.M (G.U. 106/00): Modifica degli stampati di specialità medicinali contenenti contraccetivi orali, ciclosporina, digossina, teofillina, warfarin concernente il rischio di interazioni con preparazioni a base di iperico D.M (G.U. 106/00): Modifica degli stampati di specialità medicinali a base di iperico e sue preparazioni rischio di interazioni con altri medicinali D.M (G.U. 203/01): Modifica degli stampati di specialità medicinali contenenti contraccetivi orali, ciclosporina, digossina, teofillina, warfarin, acenocumarolo, carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina, inibitori della ricaptazione sella serotonina (SRIs), nefazodone, trazodone, triptani concernente il rischio di interazioni con preparazioni a base di iperico aldo martelli

323 Iperico (Hypericum perforatum) Nelle preparazioni a base di iperico sono presenti sostanze che causano induzione di un vasto range di enzimi che metabolizzano numerosi farmaci con conseguente riduzione dei livelli plasmatici e minore efficacia di questi L iperico come induttore degli enzimi epatici riduce l efficacia di ciclosporina e contraccettivi orali e peggiora gli effetti avversi di alcuni antidepressivi L interazione con l iperico può portare a perdita dell efficacia anticoncezionale dei contraccettivi orali, con ripresa del ciclo mestruale, e a diminuzione dell efficacia terapeutica di vari farmaci Si può avere anche perdita dell efficacia terapeutica e sviluppo di resistenza di farmaci antiretrovirali per la terapia dell infezione da HIV1 L uso concomitante di iperico e antidepressivi inibitori della ricaptazione della serotonina è sconsigliato aldo martelli

324 Ginkgo biloba L. Parte utilizzata: folium Avvertenza supplementare da inserire in etichetta: Se si stanno assumendo farmaci anticoagulanti o antiaggreganti piastrinici, consultare il medico prima di assumere il prodotto. Si sconsiglia l'uso del prodotto in gravidanza e durante l'allattamento. Motivazione dell avvertenza: L estratto di Ginkgo biloba può causare sanguinamenti spontanei. Tale attività anticoagulante è più evidente in caso di associazione con aspirina e/o farmaci anticoagulanti o interferenti con il processo emocoagulativo (antiaggreganti): ad es. warfarin, ticlopidina, clopidogrel, dipiridamolo. Ginseng, Ginkgo biloba ma anche l aglio possono aumentare il rischio di emorragie in corso di interventi chirurgici. Recentemente è stata segnalata l interferenza con un antivirale usato nell infezione Hiv (J Int Assoc Physicians AIDS Care, 2012) aldo martelli

325 Gingko biloba aldo martelli

326 Kava Kava (Piper methysticum) La sospensione cautelativa di integratori o prodotti salutistici contenenti Kava Kava ( ) è stata fatta in seguito alla segnalazione di effetti collaterali a carico della funzione epatica in Svizzera e Germania La potenziale tossicità potrebbe essere dovuta a: - inibizione della monoamino ossidasi - mancanza in gruppi di popolazione di enzimi in grado di metabolizzare alcuni componenti - uso di estratti ad alta concentrazione in kava-lattoni e scomparsa del glutatione con azione protettiva a livello epatico verso i lattoni - glutatione e kava-lattoni sono in rapporto 1:1 nella pianta ma in alcuni estratti etanolici o acetonici il primo scompare e i secondi aumentano notevolmente - sono stati identificati almeno 18 kavalattoni il primo dei quali è stata la metisticina - tradizionalmente si usano le radici per preparare una bevanda aldo martelli

327 aldo martelli

328 Cimicifuga racemosa Nutt. Parte utilizzata: rizoma Riferimenti per gli effetti: Contrasto dei disturbi della menopausa. Contrasto dei disturbi del ciclo mestruale. Funzionalità articolare. Avvertenza supplementare: Per l'uso del prodotto e per la durata della sua assunzione si consiglia di consultare il medico. Il prodotto non va comunque utilizzato in disfunzioni o malattie epatiche. Motivazione dell avvertenza: possibile epatotossicità correlata alla assunzione di estratti di Cimicifuga racemosa viene descritta da diversi Autori. Va tuttavia sottolineato che non tutti i dati riportati in letteratura sono concordi. aldo martelli

329 Cimicifuga racemosa aldo martelli

330 Interazioni indesiderate tra farmaci e integratori vegetali Quelle più numerose riguardano le terapie cardiovascolari (Vademecum Mayo Clinic) Con l anticoagulante warfarin interferiscono: aglio, ginkgo, ginseng, iperico, salvia miltiorrhiza, angelica sinensis, oenothera, liquirizia Con l acido acetilsalicilico: aglio e ginkgo, con aumentato rischio di sanguinamenti Con i betabloccanti: il biancospino selvatico (crastaegus laevigata) aumentando pressione e ritmo cardiaco L iperico riduce l efficacia di calcioantagonisti, digossina, warfarin, dabigratan, rivaroxaban e statine aldo martelli

331 Dipartimento di Scienze del Farmaco Integratori pericolosi e falsi integratori aldo martelli

332 A livello internazionale esiste forte preoccupazione per alcuni prodotti e integratori erboristici per i rischi associati alle contaminazioni con sostanze tossiche, alla presenza celata di erbe proibite, alla sofisticazione con sostanze farmacologicamente attive non dichiarate. I contaminanti sono frequenti nei prodotti fabbricati in Asia meridionale e orientale. Dalla Cina vengono importati e commercializzati illegalmente integratori contenenti sostanze potenzialmente dannose e con etichettatura truccata. Anche da noi si sta verificando con sempre maggior frequenza la presenza di prodotti, non sempre di importazione orientale, adulterati con sostanze farmacologicamente attive o addizionate di piante vietate. aldo martelli

333 Integratori pericolosi Spesso quelli indicati per dolori osteoarticolari e come antinfiammatori contengono nimesulide (aulin) a dosi farmacologicamente attive. Integratori antimpotenza o per la disfunzione erettile contengono sostanze simili al sildenafil il cui citrato è il Viagra. Particolarmente pericolosi sono i prodotti venduti come integratori e contenenti ephedra o efedrina. Si tratta di prodotti illegali in quanto l efedra e l efedrina non sono ammesse all uso negli integratori, sono considerate sostanze dopanti e sono state vietate anche dalla FDA. Sono spesso pubblicizzati come bruciagrassi e commercializzati per lo più on line e quindi fuori controllo con gravi rischi al fegato e al cuore e di atrofia testicolare e impotenza. aldo martelli