Un alterato funzionamento del sistema immunitario. Uno dei più frequenti squilibri della funzione immunitaria è

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1 1. LE ALLERGIE Un alterato funzionamento del sistema immunitario. Uno dei più frequenti squilibri della funzione immunitaria è l allergia. L etimologia della parola dal greco allos = altro e ergon = lavoro, reazione - implica il concetto di una reazione anomala, altra ad uno stimolo; oggi essa è intesa esclusivamente nel senso di abnorme iperreattività immunitaria specifica verso sostanze eterologhe, innocue per i soggetti normali (Errigo, 1990). Ciò avviene in quanto il sistema di riconoscimento scambia una sostanza innocua per una dannosa, innescando così una risposta immunitaria che può essere di due tipi: - 1) ipersensibilità ritardata, così definita, in quanto la reazione allergica ha bisogno di circa 48 ore per manifestarsi. In tal caso poiché il sistema di riconoscimento non funziona, la sostanza innocua, considerata erroneamente dannosa, agisce come un antigene e stimola la reazione cellulare che utilizza macrofagi e linfociti T. Questi ultimi sono stimolati dall antigene a Pg. 6

2 produrre vari tipi di linfochine: alcune di queste possono causare arrossamenti e aumenti di temperatura del tessuto interessato, attraverso la dilatazione dei piccoli vasi sanguigni e il conseguente maggior afflusso di sangue, altre linfochine, invece, rendono permeabili i vasi, di modo che, cellule del sangue e plasma, riversandosi nel tessuto circostante, provocano gonfiore e dolore. Un esempio è quello di una dermatite allergica da contatto, sviluppatasi a seguito del contatto con profumi, detersivi e oggetti vari normalmente innocui; - 2) ipersensibilità immediata (o risposta anafilattica): in altri casi la sostanza innocua stimola i linfociti B alla produzione di plasmacellule che secernono anticorpi. Abbiamo così una violenta reazione allergica che si manifesta entro brevissimo tempo (anche pochi secondi) dal contatto con l antigene. Il meccanismo che in tutti questi casi non funziona adeguatamente è quello del preciso riconoscimento dell agente patogeno tra i milioni di molecole estranee che sono continuamente assunte, nell organismo, dall esterno attraverso ad es. l aria o il cibo. Pg. 7

3 Caratteristiche comuni delle allergopatie Le sindromi allergiche, pur costituendo un gruppo assai eterogeneo di affezioni, presentano alcune carateristiche comuni: 1. deviazione dalla norma: la sostanza allergenica interessata deve essere innocua per i soggetti normali; 2. specificità: la reazione allergica deve essere prodotta esclusivamente dall allergene interessato o almeno da elementi con struttura chimica correlata; 3. indipendenza dalla dose dell allergene: il soggetto sviluppa manifestazioni allergiche verso un allergene indipendentemente dalla dose con cui viene a contatto; 4. accessionalità: le manifestazioni cliniche si presentano solo in seguito ad esposizione all allergene specifico, mentre l interruzione dell esposizione provoca la scomparsa della sintomatologia; 5. costante modalità di insorgenza: la sintomatologia si presentain maniera costante per ogni allergene interessato; 6. dimostrabilità di reazioni immunitarie specifiche, umorali o cellulari, verso l allergene responsabile; 7. efficacia della terapia specifica (Errigo, 1990). Pg. 8

4 Dietro le allergie: fattori scatenanti E stato ipotizzato (Buisseret, 1982) che alla base della reazione allergica vi sia un alterazione nella funzione di controllo di alcuni linfociti T: o dei T helper, che, in condizioni normali stimolano le cellule B alla produzione di anticorpi solo quando ciò è richiesto da un antigene realmente dannoso, o dei T suppressor che intervengono inibendo la produzione di anticorpi, quando non è necessaria. Le molecole anticorpali si dividono in cinque classi di Immunoglobuline ognuna delle quali svolge uno specifico ruolo nella difesa dell organismo. Le reazioni immunitarie anomale alla base delle allergie utilizzano meccanismi differenti che descriviamo, anticipandone il coinvolgimento nelle patologie cutanee di natura allergica, di cui ci occupiamo: - reazioni IgE mediate (o di tipo I) o di tipo reaginico, responsabili di varie affezioni cutanee (es. orticaria a patogenesi immunologica, sindrome orticaria-angioedema e in parte nelle dermatiti atopiche); tra i mediatori coinvolti vi è l istamina, uno dei fattori causanti i processi infiammatori; Pg. 9

5 - reazioni non IgE mediate, le quali si suddividono ulteriormente in: - reazioni di tipo simil-reaginico con meccanismo analogo a quelle del primo gruppo; - reazioni citolitiche o citotossiche (di tipo II) che vedono in azione il complemento un sistema enzimatico complesso - (angioedema ereditario ed acquisito); - reazioni da immunocomplessi (di tipo III); - reazioni cellulo-mediate (di tipo IV): tra loro troviamo le dermatiti allergiche da contatto. E da tenere presente che nella realtà meccanismi diversi possono essere alla base di una stessa sindrome clinica magari prodotta da differenti allergeni, mentre, al contrario, uno stesso allergene può, secondo le modalità di esposizione del soggetto, generare diverse reazioni immunitarie e differenti manifestazioni cliniche (Errigo, 1990). Pg. 10

6 Le Immunoglobuline-E Le IgE, benché presenti in numero notevolmente ridotto nell organismo svolgono un ruolo fondamentale nelle reazioni allergiche in quanto mediano l ipersensibilità immediata. L organismo allergico produce contro l allergene anticorpi preferibilmente della classe delle IgE (per motivi ad oggi sconosciuti); esse sono specifiche in quanto sono prodotte come risposta ad una specifica proteina ad es. del latte o delle uova, dei frutti di mare o dei peli di un gatto. Le IgE inducono all azione le mastcellule, cellule del tessuto connettivo presenti tra l altro nella pelle, negli organi linfoidi, nelle membrane di occhi, naso e bocca, nell apparato respiratorio e nell intestino; esse producono al loro interno dei granuli o vescicole nei quali sono presenti i mediatori chimici della risposta allergica. La loro superficie è rivestita di numerosi recettori per le IgE. Al primo contatto con l antigene innocuo le molecole IgE specifiche sintetizzate in risposta al legame raggiungono direttamente attraverso il circolo sanguigno le mastcellule del connettivo e si uniscono ai recettori. La reazione allergica s innesca al secondo contatto con l antigene che adesso si dirige Pg. 11

7 immediatamente verso le molecole anticorpali IgE sulle mastcellule e si lega ad esse; le mastcellule liberano i granuli che, raggiungendo la superficie della stesse riversano i mediatori chimici prodotti nel tessuto circostante. Esistono inoltre altri mediatori biologici sintetizzati in vari tipi di globuli bianchi quali le prostaglandine e i leucotrieni. Essi nella reazione allergica si uniscono ai mediatori liberati dalle mastcellule e danno origine nel caso specifico delle allergie della pelle alla stimolazione delle terminazioni nervose, da cui risulta dolore e prurito (Buisseret, 1982). Una ricerca italiana: i linfociti T-helper Un ulteriore meccanismo utile per la comprensione del fenomeno allergico e per la sua prevenzione è stato messo in luce recentemente da una ricerca italiana (condotta da un gruppo di ricercatori guidati dal Dott. F. Singaglia del Centro Ricerche Roche presso l Ospedale S. Raffaele di Milano), che, seppur centrata sullo studio delle malattie autoimmuni ha indirettamente apportato dei chiarimenti sui possibili meccanismi della reazione allergica (Ferrieri, 1997). Sono stati indagati i differenti ruoli Pg. 12

8 svolti dai due sottogruppi dei linfociti T helper : i Th1 e i Th2 che si formano a seguito di differenti messaggi provenienti da altre cellule. Essi possono essere considerati come estremi di un continuum di cellule T intermedie (Janeway C.A. Jr., 1997). Le Th1 producono soprattutto citochine infiammatorie; esse sono messaggeri chimici dedicati a trasportare messaggi da cellula a cellula (interferone gamma, fattore di necrosi tumorale e interleuchina 2). Le Th2 producono invece differenti interleuchine, che sono gli ormoni del sistema immunitario (IL4, IL5, IL6, etc.) Attraverso diversi mediatori i Th1 promuovono soprattutto l immunità dipendente da fagociti (i. cellulare), mentre le Th2 attivano, tra l altro, sistemi di difesa contro parassiti complessi e hanno una parte importante nell ipersensibilità collegata all immunità umorale, stimolando il sistema alla produzione di anticorpi. Il risultato di questa ricerca ha portato innanzi tutto al riscontro che mentre nelle malattie autoimmuni esiste un eccesso di Th1, nelle malattie allergiche prevalgono i linfociti Th2. Pg. 13

9 E stata poi individuata (Ferrieri, 1997) -e questo è il fattore forse più importante- una proteina chiave per la differenziazione dei linfociti Th1 e Th2, denominata IL 12 R: quando essa è attivata induce la produzione di Th1, se è bloccata stimola la produzione di Th2. Infezioni e atopia I risultati della precedente ricerca risultano coerenti con alcune osservazioni (Strachan, 1989; Matricardi e altri, 1997) sull incremento dell atopia compreso l eczema atopico dovuto ad una minore esposizione nella prima infanzia alle infezioni. A sua volta questa minore esposizione alle infezioni sarebbe una conseguenza delle migliori condizioni igieniche, della riduzione del numero globale dei membri conviventi in ogni famiglia, in particolare del numero di fratelli e sorelle, considerati i primi veicoli di trasmissione delle malattie nell infanzia. Altri studi (Strachan, 1997) hanno confermato che la grandezza delle famiglie e l ordine di nascita in particolare sono associati con le atopie. E stato ipotizzato (Romagnani, 1992) che il meccanismo attraverso il quale le precoci infezioni da virus e batteri Pg. 14

10 prevengono la sensibilizzazione all atopia possa essere la preferenziale induzione di citochine del tipo Th-1. Tali effetti sono comunque collegati alla dose infettiva e all età in cui è stata contratta l infezione. Dati epidemiologici Il fenomeno allergico è in continuo aumento in relazione alle massicce modificazioni ambientali verificatesi negli ultimi anni; si è moltiplicato inoltre il numero delle sostanze allergeniche, molte delle quali sono prodotti di sintesi, (additivi alimentari, fibre sintetiche, farmaci, sostanze inquinanti presenti nell aria, etc.) ed è infine aumentata la frequenza di esposizione agli allergeni. Vi è stato poi un aumento di alcuni dei cd. fattori predisponenti ( ad es. quadri morbosi vari che interessano le vie aeree causati da sostanze inquinanti oppure la sempre maggiore assunzione di farmaci ). La più alta frequenza di allergopatie riguarda le nazioni più civilizzate: negli Stati Uniti, nel corso di ca. 50 anni, vi è stato un aumento della popolazione con manifestazioni allergiche di differente gravità, intorno al 15% - 30%.Al contrario nelle nazioni Pg. 15

11 in via di sviluppo vi è una frequenza di allergopatie molto più bassa. Per quanto riguarda l Italia dalle indagini- iniziate solo nell ultimo decennio- è emerso che il 10% 15% circa della popolazione presenta manifestazioni allergiche di diversa entità clinica ( Errigo, 1990 ). Le sindromi allergiche possono insorgere a qualsiasi età, anche se le manifestazioni cutanee, in particolare quelle dovute ad allergeni alimentari, sono più frequenti nel 1 e nel 2 anno di età. Fino al 15 anno di età vi è inoltre una prevalenza delle allergopatie nel sesso maschile, in età successiva nel sesso femminile. Fattori predisponenti A Fattori genetici Si ritiene accertata l influenza di fattori genetici: oltre il 50% degli allergopatici presenta un anamnesi positiva per sindromi allergiche: nei discendenti, inoltre, la sindrome allergica tende a manifestarsi più precocemente ( Errigo, 1990 ). Pg. 16

12 Tuttavia il ruolo di tali fattori e i meccanismi attraverso cui si eredita la predisposizione all allergia non sono ancora del tutto chiari. Alcuni autori infatti parlano di un unico gene responsabile, altri di una trasmissione poligenica (combinazione di più geni ). Un importante evidenza è che nell allergia esiste un divario tra ereditarietà dei geni e loro espressione: per es. due persone entrambe con il/i geni determinanti l allergia possono, pur vivendo in ambienti simili, presentare, uno, i sintomi clinici dell allergia e l altro no: l allergia infatti mostra un espressione genetica variabile, definita anche come penetranza incompleta. Uno studio effettuato in Svezia su coppie di gemelli indica che circa il 18% della popolazione porta il/i geni dell allergia e che la penetranza è del 40% ca.: meno della metà delle persone geneticamente allergiche mostrerebbero i segni clinici dell allergia (Buisseret, 1982). Negli U.S.A. un altro studio ha dimostrato che per una coppia di genitori allergici la probabilità di avere un figlio allergico era del 58%; quando un solo genitore era allergico la percentuale scendeva al 38%, quando non lo era nessuno dei due, il rischio scendeva ulteriormente al 12,5% ( Buisseret, 1982 ). Pg. 17

13 L effetto genetico risulta particolarmente evidente sulla regolazione dei livelli sierici di IgE, sull instabilità mastocitaria e sulla capacità dei mastociti e dei basofili di liberare mediatori. L iperproduzione, nei soggetti atopici, di IgE potrebbe venire correlata o ad un elevata percentuale di linfociti T i quali producono IL-4 ed altre linfochine che a loro volta favoriscono la proliferazione di IgE oppure, al contrario, ad una minore percentuale di linfociti T capaci di produrre IFN-gamma ed altre sostanze inibitrici della sintesi di IgE. Infine secondo un ipotesi già menzionata un difetto dei linfociti T-suppressor antigene specifici, nei soggetti atopici, faciliterebbe l espansione dei linfociti T specifici per gli allergeni. (Errigo, 1990 ) Alcune ricerche danesi (Olesen e altri, 1997) su coorti di bambini seguiti fin dalla nascita hanno messo in evidenza un maggiore rischio di dermatite atopica nell infanzia per i bambini nati con un peso oltre la media ( 500 gr. e più) e per quelli nati oltre termine. Questi risultati sono in armonia con un precedente studio su adulti (Godfrey e altri, 1994) che ha trovato un associazione tra più alto peso alla nascita, nascita oltre termine ed elevata concentrazione di IgE totali nel siero, segno di atopia. Pg. 18

14 Nella stessa ricerca è emerso tuttavia che una più larga circonferenza della testa alla nascita (relativamente ad un dato peso) sarebbe l elemento maggiormente predittivo di elevati livelli sierici di IgE nell adulto. Una più larga circonferenza della testa -per un dato peso alla nascita- indicherebbe un modello di crescita fetale sproporzionato, conseguenza di una sottonutrizione nella tarda gestazione in un feto con una traiettoria di crescita veloce. Ciò potrebbe condurre a dei danni nella crescita del tronco e del timo, in particolare una riduzione del peso del timo, che potrebbe alterare la bilancia tra le popolazioni di cellule Th-1 e Th-2, a favore dei linfociti Th-2 (Godfrey e altri, 1994). B Fattori ambientali Fattore predisponente alla comparsa di allergopatie è sicuramente l esposizione protratta ad elevate concentrazioni di sostanze allergizzanti o irritanti. Ricordiamo in proposito l inquinamento atmosferico, la nebbia e lo smog, il fumo di tabacco, le sostanze irritanti presenti negli ambienti lavorativi: agenti chimici, sostanze biologiche e fibre tessili. Pg. 19

15 I fattori ambientali possono inoltre condizionare il tipo di sensibilizzazione e l interessamento di uno specifico organo: ad es. recenti studi hanno dimostrato una maggiore frequenza della pollinosi nei soggetti nati in primavera, durante la quale (stagione) la concentrazione di pollini è particolarmente elevata, il che dimostra l importanza della precocità dell esposizione agli allergeni per lo sviluppo di un ipersensibilità. La dermatite atopica una delle allergie cutanee più diffuse presenta fluttuazioni climatiche in relazione al cambiamento delle stagioni (Errigo, 1990). Un ulteriore fattore ambientale sembra essere il modo in cui un neonato viene allattato: al seno o artificialmente. Nel primo caso sono minori anche le probabilità di sviluppare allergie. Nel 1970 Walker-Smith J. del Queen E.H. for Children di Londra dimostrò che le infezioni gastrointestinali dei neonati sono in qualche modo correlate direttamente al successivo sviluppo di malattie allergiche (Buisseret, 1982). P.D. Buisseret, nel 1976, ha studiato la storia della nutrizione in età neonatale e la predisposizione genetica all allergia di 72 bambini dai cinque anni in su, allergici al latte di vacca. Il gruppo più ampio (60% dei bambini) aveva almeno un genitore allergico Pg. 20