Meningite meningococcica o Meningite cerebrospinale epidemica (CSE) Definizione. Meningite cerebrospinale epidemica

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1 Meningite meningococcica o Meningite cerebrospinale epidemica (CSE) Dott.ssa Pamela Di Giovanni Definizione La meningite è una malattia infiammatoria delle membrane che rivestono l'encefalo (principalmente pia madre ed aracnoide) e del liquido cerebro-spinale (liquor). Può essere causata da agenti infettivi (batteri, virus, miceti, parassiti) o da agenti chimici o fisici. LIQUOR TORBIDO LIQUOR LIMPIDO (generalmente batteriche) (generalmente virali) [miceti, protozoi] [alcuni batteri, parassiti, Rickettsie, Clamidie] Meningite cerebrospinale epidemica Più comunemente chiamata meningite meningococcica, è una malattia infettiva, acuta e molto contagiosa, causata dalla Neisseria meningitidis (o meningococco).

2 Eziologia Il meningococco (Neisseria meningitidis) è un batterio capsulato, Gram negativo che presenta una caratteristica forma a chicco di caffè. La capsula contiene polisaccaridi che permettono di distinguere 9 gruppi sierologici: 4 principali e noti da tempo (A, B, C e D) e gli altri cosiddetti minori, identificati successivamente (X, Y, Z, 29E, W135) Neisseria meningitidis Al di fuori dell organismo, il meningococco presenta scarsissima resistenza agli agenti fisici ambientali (luce solare, essiccamento, ecc.) ed ai comuni disinfettanti È scarsamente patogeno per gli animali di laboratorio Modalità di trasmissione La trasmissione si realizza con il veicolo aria per mezzo delle goccioline di Flugge ed è favorita dall affollamento

3 Patogenesi e cenni clinici La via di ingresso è rappresentata dalla mucosa rino-faringea, dove il microrganismo può rimanere anche per lungo tempo senza dar luogo a manifestazioni cliniche, realizzandosi così lo stato di portatore sano L eventualità di una evoluzione verso la malattia sembra legata, più che alla virulenza dello stipite, alla recettività del soggetto Patogenesi e cenni clinici In tal caso, il meningococco raggiunge il circolo ematico, avendosi così una batteriemia con diffusione nell organismo e sepsi fulminante, oppure più spesso, con localizzazione nel sistema nervoso centrale Patogenesi e cenni clinici Qui il meningococco invade gli spazi subaracnoidei dando origine ad un processo flogistico che colpisce in particolare l aracnoide e la pia madre (meningite meningoccica) con formazione di abbondante essudato purulento, che è più esteso e più denso alla base del cervello e del tronco encefalico

4 Patogenesi e cenni clinici Il liquor è quasi sempre intensamente torbido per la presenza di un gran numero di granulociti neutrofili. La pressione è notevolmente aumentata e se non viene ridotta in breve tempo, per i conseguenti fenomeni di compressione della sostanza cerebrale, crea le premesse per l insorgenza delle complicanze più temibili Congestione acuta dei vasi meningei e presenza di essudato purulento nei solchi Patogenesi e cenni clinici La penetrazione del meningococco e la sua successiva colonizzazione nel rinofaringe provocano la formazione di anticorpi circolanti e la comparsa di una immunità gruppospecifica di incerta durata Questa conferisce all individuo resistenza all infezione, anche se può non determinare la eradicazione del microrganismo dalla sua sede Patogenesi e cenni clinici Il quadro clinico è caratterizzato da un esordio brusco con: febbre elevata accompagnata da brividi, malessere, prostrazione, cefalea violenta, vomito insistente, rigidità nucale, agitazione psicomotoria e, spesso, un esantema petecchiale

5 Patogenesi e cenni clinici Rapidamente compaiono i segni meningei: rigidità della nuca e del rachide con i segni di Kernig, Brudzinski e la caratteristica posizione a cane di fucile (decubito laterale con ginocchia flesse e capo iperesteso); frequenti le paresi e le paralisi dei muscoli estrinseci dell occhio Posizione a cane di fucile da spasmo della muscolatura del collo, dorso e arti Segni clinici di irritazione meningea Volendo flettere la coscia di un soggetto supino sul bacino mantenendo la gamba estesa (articolazione del ginocchio bloccata) si ottiene invece la flessione della gamba sulla coscia. Segno della nuca (Brudzinski I tipo): il soggetto, flettendo passivamente il capo sul tronco, flette gli arti inferiori Brudzinski II tipo (riflesso controlaterale): stando il pz sdraiato sul dorso, la flessione passiva di un arto inferiore provoca un movimento riflesso analogo dell altro arto Patogenesi e cenni clinici Nelle forme a decorso acutissimo (sepsi meningococcica) possono comparire precocemente petecchie diffuse sulla cute (porpora meningoccica), in particolare dell addome e della faccia interna delle cosce, dalle quali è possibile isolare il meningococco

6 Patogenesi e cenni clinici Sono dovute a danno vascolare da lesioni tromboemboliche ed emorragiche provocate dall azione della endotossina meningoccica con conseguenti focolai di necrosi emorragica. Questi possono colpire organi e tessuti e, nei casi molto gravi, le ghiandole surrenali avendosi quindi il quadro dell insufficienza surrenalica acuta (Sindrome di Waterhouse- Friderichsen) Patogenesi e cenni clinici Il decorso è notevolmente influenzato dalla terapia: nella maggior parte dei casi si ha la rapida guarigione senza postumi La malattia conserva, tuttavia, una letalità elevata (5-10%) Accertamenti diagnostici L indagine batteriologica riveste particolare importanza Il materiale di scelta è rappresentato dal liquor prelevato mediante puntura lombare, ma la ricerca del meningococco può essere eseguita anche nel sangue e nel contenuto delle petecchie cutanee

7 Liquor torbido Accertamenti diagnostici È importante che le indagini vengano effettuate immediatamente dopo il prelievo poiché il meningococco va incontro rapidamente ad autolisi; in caso contrario il materiale potrà essere conservato per breve tempo a 37 C (e non in frigorifero o a temperatura ambiente) Accertamenti diagnostici Dopo la raccolta del materiale, si procede a: esame microscopico ricerca colturale

8 Accertamenti diagnostici L esame microscopico viene eseguito sullo striscio allestito con liquor intero o con il sedimento ottenuto per centrifugazione e colorato con il metodo di Gram Non mancano casi di falsa negatività, visto che questi pazienti vengono spesso all osservazione dopo l inizio della terapia antibiotica Accertamenti diagnostici La ricerca colturale è necessaria per consentire la tipizzazione sierologica degli stipiti ed i saggi di sensibilità ai chemioantibiotici Si esegue in terreni liquidi arricchiti con siero o con liquido ascitico. Per l identificazione dello stipite si procede alle prove biochimiche e di agglutinazione rapida su vetrino impiegando gli antisieri gruppo-specifici Accertamenti diagnostici L indagine colturale viene effettuata anche per l identificazione dei portatori In tal caso il secreto rino-faringeo, prelevato mediante tampone sterile, deve essere immediatamente seminato su terreno selettivo di Thayer-Martin (agar-infuso di cuore e cervello, addizionato di siero o di liquido ascitico e reso selettivo con l aggiunta di vancomicina, colimicina e mycostatin)

9 Accertamenti diagnostici Di recente sono state proposte metodiche diagnostiche rapide basate sulla dimostrazione diretta nel liquor degli antigeni polisaccaridici (dei gruppi A, B e C) mediante la controimmunoelettroforesi o l impiego di particelle di latex sensibilizzate con gli antisieri specifici (test di agglutinazione su vetrino) Epidemiologia È una malattia diffusa in tutto il mondo, in particolare nei Paesi a clima caldo e secco e nelle zone di maggiore densità della popolazione, dove si manifesta di solito con casi sporadici e periodicamente con episodi epidemici che insorgono ad intervalli irregolari di tempo Distribuzione dei sierogruppi ( ) B,C,Y A B,C A A (W135) A, C B, C B, C B

10 Epidemiologia: Africa La più alta incidenza si registra in Africa (specialmente nei paesi a sud del Sahara tra il 4 e il 16 grado di latitudine nord, che formano la cintura della meningite ) con il 57,6% dei casi denunciati nel mondo e dove ondate epidemiche si susseguono ogni 6-10 anni, ed in Europa (22,4%) in cui la malattia è più o meno diffusa nei vari paesi Cintura della meningite Clima secco Carenza vaccini Sistema sanitario Max A e C 1996: grave epidemia 250 mila casi 25 mila decessi da CDC Map: areas with frequent epidemics of Meningococcal meningitis Centro Nazionale di Epidemiologia, Sorveglianza e Promozione della Salute (CNESPS) European Union Invasive Bacterial Infections Surveillance (Eu-IBIS) Epidemiologia: Italia L incidenza è minore rispetto al resto d Europa: ogni anno vengono segnalati circa casi, pari a 3-5 casi per milione di abitanti, rispetto a una media europea di 12 per milione (fonte Eu-IBIS). Negli ultimi anni il numero di casi segnalati varia da un minimo di 155 nel 1998 a un massimo di 343 nel 2004, con ampie differenze regionali: la maggior parte delle segnalazioni proviene dalle Regioni del Nord.

11 Centro Nazionale di Epidemiologia, Sorveglianza e Promozione della Salute (CNESPS) Sistema di sorveglianza delle meningiti batteriche coordinato dall ISS Epidemiologia: Italia : sierogruppo B 75% nel % nel % nel : sierogruppo C 2004/05 > B Centro Nazionale di Epidemiologia, Sorveglianza e Promozione della Salute (CNESPS) Epidemiologia: Italia Percentuale del sierogruppo C sul totale delle meningiti da meningococco. Italia , SIMI. ISS (aggiornati al 27 gennaio 2005) Anno Meningococco sierogruppo C Totale isolamenti meningococchi Percentuale C/C+B ,6% ,6% % % ,9% ,66% La maggior frequenza si nota soprattutto nei bambini. L incidenza più elevata si osserva nel primo anno (2,8/ Centro Nazionale di Epidemiologia, Sorveglianza e Promozione della Salute (CNESPS) Sistema di sorveglianza delle meningiti batteriche coordinato dall ISS Epidemiologia: Italia : sierogruppo B 75% nel % nel % nel : sierogruppo C 2004/05 > B : significativa riduzione dei casi da meningococco C, molto presumibilmente attribuibile all incremento dell offerta vaccinale specifica. Attualmente la maggior parte delle meningiti meningococciche è dovuta a infezioni da meningococco B.

12 Centro Nazionale di Epidemiologia, Sorveglianza e Promozione della Salute (CNESPS) Epidemiologia: Italia Almeno i 2/3 dei casi di meningite da meningococco in Italia sono sporadici; si verificano tuttavia anche piccoli focolai epidemici (cluster): dal 2001 al 2007 anni ci sono stati in Italia 48 piccoli cluster, definiti come almeno 2 casi nell arco di 30 giorni in un raggio di 50 km. La larga maggioranza di questi cluster si è verificata nelle Regioni del Centro-Nord. Centro Nazionale di Epidemiologia, Sorveglianza e Promozione della Salute (CNESPS) Epidemiologia: Veneto 2007 Tra il 13 e il 15 dicembre 2007, si sono verificati in provincia di Treviso 7 casi di meningite da meningococco con 3 decessi. Le indagini di laboratorio hanno confermato la presenza di meningococco di gruppo C in 6 casi. Le persone ammalate avevano un età compresa tra 15 e 33 anni. Dalla ricostruzione della loro storia, è stato possibile evidenziare che tra l 8 e il 9 dicembre avevano tutti frequentato alcuni locali della provincia. Centro Nazionale di Epidemiologia, Sorveglianza e Promozione della Salute (CNESPS) Epidemiologia: Veneto 2007 Dipartimenti di Prevenzione delle Aziende ULSS interessate, Direzione per la Prevenzione, ISS, Ministero della Salute, Centro Europeo per il Controllo delle Malattie (ECDC) e la speciale Task Force GOARN (Global Outbreak Allert and Response Network). Ricerca attiva e conseguente chemioprofilassi dei contatti stretti dei soggetti malati. Considerando gli aspetti epidemiologici peculiari del cluster epidemico (numero di casi, particolare virulenza del ceppo e localizzazione spazio-temporale), chemioprofilassi antibiotica specifica anche ai contatti episodici con i casi, nel periodo tra l esposizione e la manifestazione della malattia.

13 Centro Nazionale di Epidemiologia, Sorveglianza e Promozione della Salute (CNESPS) Epidemiologia: Veneto 2007 Dipartimenti di Prevenzione delle Aziende ULSS interessate, Direzione per la Prevenzione, ISS, Ministero della Salute, Centro Europeo per il Controllo delle Malattie (ECDC) e la speciale Task Force GOARN (Global Outbreak Allert and Response Network). 1 dose di vaccino anti-meningoccico C alla popolazione giovanile (15-29 anni) dei Comuni interessati da almeno un caso di malattia. Sensibilizzazione dell attenzione dei medici del territorio nei confronti della sintomatologia specifica indotta dalla meningite con particolare attenzione ai propri pazienti che avessero avuto un contatto con i casi. Centro Nazionale di Epidemiologia, Sorveglianza e Promozione della Salute (CNESPS) Linee Guida Internazionali In caso di focolai epidemici da meningococco C, le attuali raccomandazioni internazionali indicano l opportunità di introduzione della vaccinazione su larga scala nell area geografica interessata quando l incidenza è superiore a 10 casi per abitanti nell arco di tre mesi Epidemiologia Per quanto riguarda l importanza dei vari sierogruppi: Il sierogruppo A non è più l unico responsabile di epidemie come avveniva in passato, ma ad esso si sono affiancati il sierogruppo B e C che erano responsabili solo di casi sporadici Sempre più frequente è l intervento dei sierogruppi minori (W135, Y, Z), normalmente reperibili nel rinofaringe dei portatori sani

14 Epidemiologia L uomo è l unico serbatoio naturale dell infezione L elemento determinante l endemia della meningite è il portatore sano, data la labilità del meningococco al di fuori dell organismo Epidemiologia La prevalenza di portatori sani è molto variabile in relazione a fattori diversi quali: Aree geografiche Condizioni socio-economiche Densità delle popolazioni Età dei soggetti Epidemiologia In Italia, la frequenza dei portatori sani sull intero territorio nazionale è in media del 10-12% ma con profonde differenze in rapporto alle diverse zone ed ai gruppi di popolazione esaminati. Il sierogruppo prevalente è quello B La meningite è una malattia soggetta a notifica obbligatoria (CLASSE II)

15 Epidemiologia La malattia ha un andamento stagionale tipico, con maggiore frequenza nel periodo fine invernoinizio primavera; può colpire tutte le età, ma è frequente soprattutto nei primi anni di vita e, tra gli adulti, nelle collettività militari ed in particolare nelle reclute anche a causa delle mutate abitudini di vita che possono predisporre ad una maggiore recettività Incidenza per fasce d età in Italia La maggioranza dei casi si verifica nei bambini fino a 5 anni di età e negli adolescenti. Nel 2006, il 30% dei casi ha colpito bambini fino a 5 anni di età e il 60% bambini e ragazzi fino a 17 anni N. Casi x abitanti 0-4 anni anni anni Prevenzione: alcune considerazioni La meningite fa paura, in modo anche irrazionale, alimentata dalla mancanza di informazione. Tale paura ha la sua giustificazione nella rapidità e nella violenza con cui tale patologia colpisce. Le considerazioni epidemiologiche purtroppo non vengono raccolte e l emotività induce un forte impatto sull organizzazione sanitaria. È proprio in questi momenti di crisi che la solidità di un sistema si misura.

16 Prevenzione L isolamento ospedaliero più che per limitare le possibilità di contagio (che restano legate ai portatori sani presenti nella popolazione) è utile per una buona assistenza, data la gravità della malattia e le eventuali complicanze In ogni caso la contagiosità del malato cessa 48 ore dopo l inizio di un adeguato trattamento antibiotico Prevenzione Per la scarsa resistenza naturale del meningococco non è necessaria alcuna pratica di disinfezione È sufficiente procedere ad una accurata pulizia e, al termine della malattia, ad una prolungata aerazione dell ambiente Prevenzione Per i conviventi, i contatti in ambiente scolastico (analogamente per altre collettività) è prescritta la sorveglianza sanitaria per 10 giorni a partire dall ultimo contatto con il malato

17 Chemioprofilassi È stata effettuata per lungo tempo con i sulfamidici A partire dal 1963 si ebbero le prime segnalazioni di ceppi sulfamido-resistenti Queste osservazioni hanno indotto all impiego di altri antibiotici (minociclina, rifampicina, spiramicina anche se si sono verificati alcuni inconvenienti) Chemioprofilassi Attualmente lo schema di chemioprofilassi consiste nell impiego primario di rifampicina. Altri farmaci: Ceftriaxone, Ciprofloxacina. Farmaci alternativi (minociclina, spiramicina) debbono essere utilizzati solo in caso di provata sensibilità del ceppo ed in situazioni che ostacolino l uso dei farmaci di prima scelta. Chemioprofilassi La chemioprofilassi deve essere limitata ai componenti delle collettività nelle quali si è verificato l episodio di meningite La sua applicazione di massa sulla popolazione è sconsigliata

18 Vaccinazione: un po di storia I primi studi vennero effettuati nel 1912 su vaccini contenenti la cellula intera. Per 30 anni si usarono vaccini di questo tipo che dimostrarono, tuttavia, un eccessiva tossicità Nel 1944 si identificò il metodo per purificare i polisaccaridi capsulari Negli anni 60 iniziarono i primi successi con i polisaccaridi A e C Caratteristiche del vaccino I vaccini anti-meningococcici attualmente utilizzati sono costituiti da antigeni polisaccaridici purificati o da un antigene polisaccaridico coniugato. In Italia sono utilizzate due formulazioni: vaccino tetravalente A, C, W135, Y, polisaccaridico vaccino monovalente C, coniugato Indicazioni alla vaccinazione Tetravalente Adulti e bambini > 2 anni di età diretti verso aree dove la malattia ha carattere endemico/epidemico; Bambini > 2 anni con asplenia funzionale o anatomica o con deficit del complemento (C7); Ricercatori o personale di laboratorio a contatto con il meningococco. Dal 1987 obbligatoria per il personale militare; dal 1991 (WHO) obbligatoria nelle persone in pellegrinaggio alla Mecca. Monovalente E' indicato per bambini a partire dai 2 mesi di età, adolescenti e adulti, per la prevenzione delle meningiti da meningococco C.

19 Calendario vaccinale Tetravalente Dose unica per adulti e bambini > 2 anni (prima è scarsamente immunogeno). Una dose di richiamo dopo 3 5 anni può essere indicata in soggetti di qualsiasi età in caso di continua e ripetuta esposizione epidemica. Va somministrato per via sottocutanea nella regione deltoidea. Monovalente Bambini da 2 a 12 mesi: due dosi ad intervallo di almeno un mese. Bambini a partire dai 12 mesi di età, adolescenti e adulti: una singola dose. Va somministrato per via intramuscolare, in regione anterolaterale della coscia nei bambini fino a 12 mesi, nella regione deltoidea negli altri casi. Calendario vaccinale Da due anni la Regione Veneto offre gratuitamente la vaccinazione anti-meningococco C coniugato a tutti i nati, nel corso del 13 mese di vita e nel 15 anno. Considerata la recente epidemia nella provincia di Treviso, con lo scopo di aumentare in tempo più breve la protezione dei bambini e dei giovani, è stato deciso di invitare anche tutti i bambini al 6 anno di vita e di offrire il vaccino in forma gratuita, su richiesta degli interessati, anche ai giovani di età compresa tra i 15 e 29 anni, in quanto ritenuti più a rischio. Calendario vaccinale La vaccinazione contro il meningococco C non è obbligatoria Non esiste e non è mai esistito nel nostro Paese ed in generale in Europa l obbligo di vaccinazione antimeningococco C. Da circa due anni, la vaccinazione è disponibile nel nostro Paese prioritariamente per tutti i nuovi nati e quindi non copre ancora la popolazione giovanile ed adulta.

20 Risposta immunitaria Tetravalente Persistenza degli anticorpi anticapsulari per oltre 10 anni negli adulti. Sierogruppi A e C: efficacia dell % in giovani e adulti, mentre in bambini < 4 anni la presenza di anticorpi protettivi diminuisce significativamente nei primi 3 anni dopo la vaccinazione (necessario un richiamo a 1 2 anni). Sierogruppi Y e W135: sicuri e immunogeni nell adulto e nel bambino > 2 anni. Monovalente Il vaccino garantisce una protezione a lungo termine (di almeno 10 anni) solo contro le infezioni da Neisseria meningitidis di sierotipo C. Con l età adulta il rischio di infezione meningococcica diminuisce e l immunizzazione non è più raccomandata dopo i 25 anni di età. L efficacia è elevata e stimata dal 92 al 97%. Il punto sul meningococco B Il sierotipo B è attualmente quello prevalente in Europa e nel Nord America in quanto è responsabile, secondo l OMS, rispettivamente del 45-80% e del 30-40% dei casi totali di malattia meningococcica. In particolare il meningococco B causa la maggior parte dei casi nei bambini al di sotto dell anno di età. Negli ultimi 20 anni il patogeno è stato all origine di numerose gravi epidemie di meningite che sono durate oltre un decennio, come si è verificato in tempi recenti in Nuova Zelanda. La Nuova Zelanda e il MeNZB TM : > casi, 224 decessi registrati nella popolazione infantile e un migliaio di disabili permanenti. 2001: progetto di collaborazione tra il Ministry of Health neozelandese, l Institute of Environmental Science and Research della Nuova Zelanda, la University of Auckland e Novartis Vaccines di Siena. 2004: campagna di immunizzazione di massa con MeNZB, un vaccino specifico per il gruppo B del meningococco dotato di un elevata capacità immunogena.

21 La Nuova Zelanda e il MeNZB TM : infezione da meningococco B calata del 76% e in continua diminuzione. Giugno 2006: termine ufficiale della campagna. A un efficacia protettiva del vaccino pari a circa l 80% si contrappone un tasso di malattia di 5 volte più elevato nei soggetti non immunizzati. Fino a 2009 (o finché le evidenze cliniche consentiranno di porre fine alla profilassi su larga scala): monitoraggio costante dell efficacia protettiva della vaccinazione e immunizzazione dei bambini < 5 anni. Vaccino universale anti-meningococco B A oggi non sono disponibili vaccini capaci di conferire una protezione ad ampio spettro nei confronti dei 210 differenti ceppi del sierogruppo B del meningococco identificati nel mondo. Perché è difficile la messa a punto di un vaccino universale? 1. il polisaccaride della capsula del patogeno (componente principale dei vaccini tradizionali) è scarsamente immunogeno perché identico a una proteina largamente presente nei tessuti umani 2. estrema variabilità dei ceppi del sierogruppo B Vaccino universale anti-meningococco B Per superare questi ostacoli, i ricercatori di una nota casa farmaceutica hanno sviluppato la reverse vaccinology, una tecnologia d avanguardia che, analizzando la sequenza genomica di un patogeno, consente di identificarne gli antigeni che avrebbero le migliori probabilità di diventare candidati vaccini.

22 Vaccino universale anti-meningococco B A ottimizzare la messa a punto di un vaccino universale contro la malattia da meningococco B ha contribuito anche la notevole quantità di informazioni raccolte nel corso della campagna condotta in Nuova Zelanda relative alla durata della protezione conferita da MeNZB, alla sua immunogenicità nei neonati e alle caratteristiche dei casi di reinfezione. Vaccino universale anti-meningococco B Il vaccino contiene molteplici proteine della superficie batterica che si ritiene si trovino nella maggior parte dei ceppi di meningite B responsabili della malattia in tutto il mondo. Secondo i nuovi risultati dello studio di Fase II, una serie di 3 vaccinazioni con il vaccino MenB iniziate all'età di 2 mesi ha indotto una buona risposta immunitaria protettiva nei neonati. E in attesa dei risultati della Fase III Grazie per l attenzione!!