MALATTIE DEL RENE, DELL'ENDOCRINO E DEL METABOLISMO

Transcript

1 MALATTIE DEL RENE, DELL'ENDOCRINO E DEL METABOLISMO 1 / 155 Avviso: il presente materiale è prodotto sulla base delle dispense degli studenti, per cui non si può considerare niente di più che un ausilio parziale allo studio, in nessun caso sostitutivo delle lezioni e del libro di testo. Si invita a segnalare errori e inesattezze ai riferimenti sopra citati. Hackmed non è in nessun caso responsabile delle conseguenze di qualsiasi utilizzo venga fatto del presente file da parte di chiunque. Quest'opera è stata rilasciata sotto la licenza Creative Commons Attribuzione-Non commerciale-non opere derivate 2.5 Italia. Per leggere una copia della licenza visita il sito web o spedisci una lettera a Creative Commons, 171 Second Street, Suite 300, San Francisco, California, 94105, USA.

2 2 / 155 MALATTIE DELL ADENOIPOFISI E DELL IPOTALAMO RIFERIMENTI DI FISIOPATOLOGIA IL SISTEMA IPOTALAMO-IPOFISI Ipotalamo e ipofisi sono collegati anatomicamente e integrati funzionalmente in modo tale da formare un si-stema che rappresenta il principale meccanismo di regolazione della secrezione endocrina nell uomo. Anche da un punto di vista embriologico l ipofisi è strettamente legata all ipotalamo: la parte posteriore dell ipofisi, o neuroipofisi, deriva infatti da un estroflessione della parete ventrale del diencefalo primitivo e mantiene anche nell adulto il suo carattere di struttura nervosa. L adenoipofisi deriva invece dalla tasca di Rathke, che è un ripiegamento della cavità buccofaringea. Le connessioni tra ipotalamo e neuroipofisi sono di natura nervosa. Gli assoni delle cellule dei nuclei sovraottico e para-ventricolare dell ipotalamo formano il tratto ipotalamo-ipofisario e attraverso il peduncolo ipofisario raggiungono la neuroipofisi. Gli ormoni della neuroipofisi, vasopressina e ossitocina, sono prodotti nei corpi cellulari dei neuroni dei nuclei sovraottico e paraventricolare e sono trasportati, attraverso gli assoni delle stesse cellule, alla neuroipofisi dove sono immagazzinati. Non esistono invece connessioni nervose tra ipotalamo e adenoipofisi, che sono collegati da un sistema va-scolare di tipo sinusoidale: il sistema portale ipofisario. Gli ormoni ipotalamici di regolazione CRH, TRH, ecc., sintetizzati nell ipotalamo, vengono trasportati, attraverso le fibre nervose del tratto infundibolo-ipofisario, sino all eminenza mediana dove vengono secreti nei capillari del sistema portale attraverso i quali raggiungono l adenoipofisi. A livello dell eminenza mediana non esiste la barriera ematoliquorale, i capillari sono fenestrati e la permeabilità è simile a quella degli altri distretti capillari dell organismo. Questa particolarità anatomica dell eminenza mediana è importante per spiegare come il sistema ipotalamo-ipofisario possa rapidamente rispondere a variazioni delle concentrazioni di ormoni circolanti e alla somministrazione di farmaci che non superano la barriera emato-liquorale. L ipotalamo è collegato a molteplici strutture nervose come la corteccia cerebrale, il sistema limbico, il mesencefalo. In tal modo l ipotalamo è in grado di provvedere ad un coordinato controllo della secrezione ipofisaria in rapporto ai livelli di ormoni periferici circolanti (meccanismi di feed-back negativi e positivi) e agli impulsi di origine viscerale e sensoriale che gli giungono attraverso le vie

3 3 / 155 nervose A. L adenoipofisi. È formata da cordoni cellulari che si intrecciano e da una estesa rete di sinusoidi. L endotelio dei sinusoidi è fenestrato. Le cellule contengono granuli di sostanze ormonali che vengono espulsi dalle cellule negli spazi perisinusoidali con un processo di exocitosi. Le cellule dell adenoipofisi sono state inizialmente classificate in base a tecniche istochimiche in acidofile, basofile e cromofobe. Attualmente, mediante le tecniche immunoistochimiche e la microscopia elettronica, è possibile classificare le cellule in base alla loro attività secretoria. B. La neuroipofisi. Non ha tessuto ghiandolare proprio ma è costituita da fibre nervose demielinizzate che originano nei nuclei sovraottico e paraventricolare. Nei corpi cellulari dei neuroni dei nuclei sovraottico e paraventricolare si formano dei granuli secretori che migrano attraverso gli assoni e si accumulano a livello della neuroipofisi in cui sono visibili microscopicamente. I granuli sono formati dagli ormoni, vasopressina (ADH) e ossitocina e da specifiche proteine vettrici, le neurofisine. I granuli secretori vengono liberati dalla neuroipofisi mediante un processo di exocitosi con immissione nei capillari degli ormoni legati alle rispettive neurofisine da cui si separano in circolo. I neuroni del nucleo sovraottico, i cui assoni formano il tratto sovraottico neuroipofisario, sintetizzano e secernono ADH la cui funzione principale è quella di conservare i liquidi corporei. Il nucleo sovraottico è collegato strettamente al centro della sete che regola l introduzione di liquidi. I neuroni del nucleo paraventricolare sintetizzano ossitocina: un ormone che stimola la contrazione uterina e l eiezione del latte dai dotti mammari. Una parte degli assoni dei neuroni del nucleo sovraottico termina nella eminenza mediana. Poiché la lesione di un assone provoca la degenerazione retrograda del neurone di origine, questa particolarità anatomica riveste notevole importanza pratica in quanto permette di comprendere come la resezione traumatica o chirurgica del peduncolo ipofisario o le lesioni endosellari dell ipofisi non si associno di norma a diabete insipido. Possiamo avere lesioni ipofisarie o ipotalamiche primitive o secondarie a interruzione delle connessioni ipotalamo-ipofisarie o a disfunzioni neurosecretorie. Il quadro clinico è quello di una ridotta (ipopituitarismo) o esaltata (iperpituitarismo) funzione ghiandolare anche se iper e iposecrezione di diverse tropine possono coesistere. Il sistema ipotalamo-ipofisario costituisce la più importante area di interconnessione tra il sistema nervoso ed il sistema endocrino. A livello ipotalamico infatti specifiche cellule nervose hanno attività secretoria versando neuroormoni nel circolo portale ipofisario tramite cui essi pervengono all adenoipofisi e regolano la sintesi e la secrezione degli ormoni ipofisari. Ipotalamo E la parte anteriore ventrale del diencefalo, superiormente forma il pavimento del III ventricolo, anteriormente è delimitato dal chiasma ottico, posteriormente dai corpi mammillari, lateralmente dai lobi temporali. L ipotalamo riceve fibre nervose dal talamo, dalla sostanza reticolare, dal sistema limbico e dalla corteccia. I nuclei sopraottico e paraventricolare sono costituiti da neuroni di grandi dimensioni (magnocellulari) i cui assoni terminano nella neuroipofisi e che producono: Ossitocina OT stimola la contrazione della muscolatura uterina durante il parto e la secrezione del latte, i suoi recettori si trovano sul miometrio e sulle cellule mioepiteliali dei dotti mammari, il loro numero e l affinità per l OT sono incrementati dagli estrogeni, lo stiramento del capezzolo determina un incremento di sintesi di OT Vasopressina AVP o ormone antidiuretico ADH agisce su 2 tipi di recettori: i recettori V1 mediano la

4 4 / 155 contrazione della muscolatura liscia vascolare a livello sistemico e renale dove stimolano anche la liberazione di prostaglandine e riducono la liberazione di renina, i recettori V2 aumentano il riassorbimento di acqua e NaCl a livello del dotto collettore Sono ormoni dinatura peptidica fatti da 9 aminoacidi di cui i primi 6 riuniti ad anello. Un analogo è il DD AVP (deamino D arginino AVP) usato nella terapia sostitutiva dell AVP. Vi sono poi neuroni di piccole dimensioni (parvicellulari) i cui assoni terminano nell eminenza mediana o peduncolo nervoso a livello nel circolo portale ipofisario che producono ormoni ipofisiotropici: Corticoliberina CRH che stimola la produzione di proopimelanocortina dalla cui scissione vengono liberati in quantità equimolecolare ACTH, β-endorfina e β lipotropina Somatoliberina GHRH che stimola la secrezione di GH Gonadoliberina secreta in modo pulsatile che stimola la secrezione di FSH e LH Tireoliberina TRH che stimola la secrezione di TSH Somatostatina SRIH che inibisce la secrezione di GH Dopamina DA che inibisce la secrezione di dopamina A livello ipotalamico si trova il centro della sete che è deputato alla sensazione di sete e al rilascio di ADH. Lo stimolo alla secrezione di ADH è: Iperosmolarità dei liquidi corporei che viene percepita dagli osmocettori come disidratazione cellulare in quanto un incremento dei soluti che non sono in grado di penetrare all interno della cellula determina fuoriuscita dell acqua dalla cellula stessa con conseguente disidratazione. La sensibilità degli osmocettori è massima per il sodio, che infatti contribuisce per il 95% all osmolarità complessiva del sangue e del LEC. Ipovolemia percepita dai barocettori aortici e dai volocettori atriali che determinano per riflesso l attivazione del centro della sete e che determina anche rilascio di angiotensina II che agisce anche questa a livello ipotalamico stimolando la sete. Anche dolore e stress aumentano l increzione di ADH Inoltre anche la secchezza del cavo orale determina la sensazione di sete spingendo all introduzione di liquidi. Ipofisi È una ghiandola situata alla base del cranio in un incavo del osso sfenoide detto sella turcica, è circondata dalla durra madre e separata dall encefalo da un setto durale o diaframma sellare che impedisce che il liquor e l aaracnoide penetrino nella sella. Il diaframma sellare è attraversato dal peduncolo ipofisario formato dalle fibre nervose che raggiungono la neuroipofisi e dai vasi. Le pareti della sella sono costituite dai seni cavernosi in cui decorrono il III IV e VI apio di nervi cranici. Il chiasma ottico passa circa 1 cm sopra il diaframma anteriormente al peduncolo. L ipofisi è cosituita da una porzione anteriore o adenoipofisi che origina da una estroflessione dell ectoderma che forma la cavità buccale (tasca di Rathke) che si richiude e viene separata dalla cavità buccale dall osso sfenoide una porzione posteriore o neuroipofisi che origina da una invaginazione dell ipotalamo ed è costituita dagli assoni dei neuroni ipotalamici i cui corpi cellulari si trovano a livello dei nuclei sopraottico e paraventricolare dell ipotalamo. La neuroipofisi è vascolarizzata dall arteria ipofisaria inferiore che si ramifica in un sistema capillare drenato dalle vene ipofisarie efferenti. A livello dell adenoipofisi è presente un sistema portale: l arteria ipofisaria superiore a livello del

5 5 / 155 peduncolo ipofisario da origine al plesso capillare primario drenato dalle vene ipofisarie lunghe che poi a livello dell adenoipofisi danno luogo ad un plesso capillare secondario drenato dalle vene ipofisarie efferenti. Il plesso capillare secondario dell adenoipofisi e quello della neuroipofisi sono collegati dalla vena portale breve. A livello del plesso ipofisario primario avviene il rilascio degli ormoni di stimolazione e di inibizione secreti dall ipotalamo i quali vengono trasportati tramite la vena portale lunga al plesso ipofisario secondario dove vanno ad agire sulle cellule bersaglio situate a livello dell adenoipofisi che sempre in questo plesso capillare riversa i propri ormoni. A livello del plesso capillare della neuroipofisi avviene la secrezione di AVP e OT. Indagini strumentali Le indagini strumentali utili per la diagnosi delle malattie dell unità ipotalamo-ipofisi sono: Rx standard del cranio In proiezione anteroposteriore si visualizza il pavimento sellare mentre in proiezione laterale è possibile lo studio dei diametri e della morfologia della sella. Consente di vedere la presenza di eventuali calcificazioni. Le modificazioni indotte da eventuali processi espansivi a partenza endosellare sono: minima depressione monolaterale del pavimento con assottigliamento della parete ossea sottoslivellata (sella I) allargamento asimmetrico della sella con pavimento inclinato o con doppio contorno (sella II) allargamento totale della sella con aree di distruzione del paviemento (sella III) distruzione della sella (sella Ivo sella fantasma) il reperto di normalità (sella 0) non esclude la presenza di un processo espansivo di piccole dimensioni. TC Consente di individuare lesioni focali del diametro di almeno 2-3 mm. RMN Da una maggiore definizione spaziale e una migliore risoluzione dell immagine. Oftalmoscopia e campimetria visiva Evidenziano alterazioni della visione dovute a processi espansivi che determinano compressione del chiasma ottico: emianopsia bitemporale indicativa di una compressione della parte intermedia del chiasma amaurosi completa indica lesione espansiva a rapido accrescimento difetti campimetrici monoculari indicano una lesione espansiva a crescita asimmetrica potenziali visivi evocati valutano l integrità funzionale delle vie ottiche. Diabete insipido È una malattia dovuta alla ridotta produzione o al deficit di azione dell ADH. eziopatogenesi Può essere suddiviso in 2 forme: diabete insipido centrale in cui si ha ridotta produzione di ADH che può essere congenito o acquisito in tutte le condizioni che determinano danno diretto alle cellule ipotalamiche o indiretto per sezione delle fibre nervose: rimozione chirurgica

6 6 / 155 forma idiopatica (probabilmente autoimmune): è la forma più diffusa, si evidenzia nella prima infanzia. Nell ipotalamo di pazienti con diabete insipido idiopatico si evidenzia una spiccata riduzione delle cellule del nucleo sovraottico e in minor misura di quelle del nucleo paraventricolare, con gliosi e ipotrofia della ipofisi posteriore. La causa di queste alterazioni è del tutto ignota. Il diabete insipido può associarsi ad altri difetti congeniti forma ereditaria autosomica dominante tumori intra e soprasellari (es. tumori ipotalamici come il craniofaringioma) infiammazioni, infezioni, cisti ipofisarie granulomatosi danno ischemico diabete nefrogenico o periferico in cui si ha insensibilità dei tubuli renali all azione dell ADH che può essere causata da: malattie croniche interstiziali in cui viene meno la capacità di concentrazione delle urine per alterazione del gradiente midollare (ex. pielonefrite cronica) ipokaliemia cronica che determina una tubulopatia con ridotta capacità di riassorbimento dei tubuli collettori ipercalcemia cronica che determina nefropatia ipercalcemia con conseguente alterazione del riassorbimento tubulare farmaci : litio, fluoruro, antisettici, antibiotici, colchicina forme ereditaria con deficit dei recettori V2 sindrome di S. clinica la mancata azione dell ADH determina emissione di una grande quantità di urine (poliuria) ipoosmolari <200 mosm/kg e con basso peso specifico < 1005 a differenza di quanto si verifica nella diuresi osmotica ad esempio in corso di diabete mellito. La poliuria determina disidratazione con conseguente incremento della sensazione di sete (polidipsia). anche più, a basso peso specifico. La perdita di liquidi con le urine è comunque ben compensata all assunzione di acqua da parte del paziente. Infatti nonostante la poliuria e la polidipsia massiva, nei pazienti con diabete insipido gli elettroliti plasmatici e urinari e i soluti totali sono normali. Nella fase di compenso infatti l osmolarità plasmatica è solo lievemente aumentata. A parte il fastidio della polidipsia e della poliuria il paziente non avverte particolari sintomi o disturbi, ed anche l esame fisico non evidenzia alterazioni obiettive particolari. Il danno può essere grave nei pazienti con mancanza del senso di sete in cui si può arrivare a gradi estremi di disidratazione fino al coma iperosmolare. I caso di intervento chirurgico è importante una adeguata idratazione. Un quadro simile si può avere in polidipsia psicogene (potomania) in cui si ha un desiderio compulsivo di bere enormi quantità di acqua. Diagnosi È importante la diagnosi differenziale tra diabete insipido centrale e periferico e potomania: DI centrale DI periferico Potomania Osmolarità plasmatica aumentata aumentata Ridotta Osmolarità urinaria ridotta ridotta Ridotta Test di assestamento* invariata invariata Aumentata Infusione di sodio al 3% No incremento ADH Incremento ADH Incremento ADH (soluzione iperosmolare) Somministrazione ADH Incremento osmolarità invariata Incremento osmolarità

7 7 / 155 Misurazione di ADH ridotto Normale/aumentato ridotto *viene valutata l osmolarità urinaria dopo privazione di liquidi per ore. Infatti queste tre affezione sono le uniche responsabili di poliuria non osmotica. Non è sempre facile differenziare un DI da una polidipsia primaria di lunga data perché questi pazienti finiscono per mostrare realmente una ridotta capacità di concentrazione delle urine, a causa della ipoosmolarità della midolare. L evoluzione clinica può variare in rapporto alla causa del diabete insipido; in particolare è utile ricordare alcuni aspetti clinici che può assumere la malattia. Presenza di segni neurologici indicativi di un interessamento ipotalamico: cefalea; alterazioni del campo visivo e del fundus; obesità; ritardo della crescita nei bambini. Il diabete insipido può associarsi a deficit degli altri ormoni dell adenoipofisi con ipogonadismo, ipotiroi-dismo, iposurrenalismo secondario. Se coesiste insufficienza dell adenoipofisi la poliuria e la polidipsia sono in genere modeste, ma aumentano quandosi corregge l iposurrenalismo con terapia corticosteroidea sostitutiva. Sintomi della malattia di base (sarcoidosi, istiocitosi X, ecc.) nel diabete insipido centrale sintomatico. Il diabete insipido post traumatico può regredire spontaneamente a distanza di settimane o mesi dalla sua insorgenza. La grande quantità di urina che si raccoglie in vescica, specie nelle ore notturne, provoca una progressiva distensione della parete vescicale e talora idrouretere e idronefrosi con alterazioni dela funzione renale. Terapia Nel diabete centrale viene fatta terapia sostitutiva con desmopressina DD AVP, che rispetto alla vasopressina ha un azione antidiuretica più forte e prolungata con minimi effetti pressori. Nel diabete periferico vengono utilizzati i diuretici tiazidici che determinano una riduzione del flusso nei dotti collettori con risparmio di potassio. È inoltre fondamentale correggere l alterazione renale di base. Sindrome da inappropriata secrezione di ADH È una condizione in cui si hanno livelli di ADH inappropriatamente elevati rispetto all osmolarità plasmatica che appare tendenzialmente ridotta. Va distinta da tutte le condizioni in cui si verifica un incremento appropriato anche se abnorme di ADH in seguito a: 1. iperosmolarità: ritensione di sodio in edemi associati a scompenso cardiaco congestizio, cirrosi con ascite, sindrome nefrosica(?), ximedema e farmaci che inducono ritensione di sodio 2. ipovolemia e/o ipotensione: insufficienza surrenalica, eccessiva perdita di liquidi (vomito, diarrea, eccessiva sudorazione,diuresi indotta da farmaci) Eziopatogenesi Le cause sono: sindromi paraneoplastiche con inappropriata secrezione ectopica di ADH o peptidi ADH-simili da parte di diverse neoplasie: carcinomi: broncogeno, duodenale, pancreatico, ureterale, vescicale, prostatico altri tumori: mesotelioma, timoma, linfoma, sarcoma affezioni non neoplastiche che stimolano in via riflessa l ipotalamo tramite chemiocettori o barocettori: malattie polmonari: anche il tessuto polmonare non neoplastico può acquisire la capacità di

8 8 / 155 produrre ADH in alcune affezioni infiammatorie come TBC e polmonite. malattie del SNC mixedema traumi cranici e toracici farmaci ormoni e derivati: AVP ossitocina DD AVP potenzianti l azione o la secrezione di ADH: clorpropamide, diuretici tiazidici, carbamazepina, ciclofosfamide, aloperidolo, fenotiazine, antidepressivi triciclici, vincristina, antidepressivi triciclici clinica Una situazione sovrapponibile a quella osservata nella SIADH può essere indotta sperimentalmente, in soggetti sani, somministrando un preparato di vasopressina ad azione ritardo (pitressina) per più giorni. La pitressina provoca inizialmente contrazione della diuresi con urine ipertoniche, ritenzione di acqua, aumento del peso corporeo, diluizione del plasma e dei liquidi extracellulari. In 2-3 giorni di trattamento si osserva aumento dell eliminazione urinaria del sodio mentre si attenuano l oliguria e l ipertonicità urinaria. Con questa sfuggita agli effetti dell ADH a livello renale si stabilisce una situazione di equilibrio caratterizzata da una stabilizzazione dei livelli della sodiemia e dell osmolarità e soprattutto da una stabilizzazione del volume extracellulare e del peso corporeo, il cui incremento raramente supera i 3-4 kg e non si hanno quasi mai edemi. In questa fase di equilibrio il bilancio del sodio è normale: l eliminazione urinaria riflette strettamente la quantità di sodio somministrata. L incremento dell ADH determina una notevole contrazione della diuresi (oliguria) con ritenzione idrica ipervolemia ed emodiluizione. Caratteristica è anche l iponatremia, che è difficilmente spiegabile perché è sproporzionata rispetto all emodiluizione e anche perché la vasopressina non ha attività natriuretica. Infatti l iponatremia compare nella SIADH ma non nella forma sperimentale farmacologicamente indotta. L incremento del liquido extracellulare e la riduzione della sua osmolarità determina il passaggio di acqua all interno della cellula con conseguente iperidratazione. Le cellule del SNC sono particolarmente sensibili all iperidratazione e ciò determina confusione mentale e sonnolenza. I sintomi neurologici sono i più importanti, tuttavia quando la natremia scende sotto 120 meq/l (val. normali: ), il paziente lamenta nausea, vomito e anoressia. Sotto 110 meq/l si può avere iporeflessia, paralisi bulbare fino a convulsioni e coma. Diagnosi Le urine sono iperosmolari e con PS aumentato > mentre è ridotta l osmolarità dei liquidi corporei < 300 mosm/kg e vi è iponatremia. Terapia Si basa sulla correzione delle cause scatenanti e sulla restrizione dell apporto idrico fino a un massimo di 1000 ml/die. In pazienti scarsamente collaboranti si possono impiegare soluzioni saline ipertoniche allo scopo di aumentare l osmolarità plasmatica e interstiziale e far regredire l edema cerebrale. Attenzione alla correzione della natremia: l aumento deve essere graduale allo scopo di scongiurare la mielinolisi pontina.

9 9 / 155 Ipopituitarismo È il quadro clinico conseguente a ridotta o assente secrezione di ormoni dell ipofisi anteriore. Viene distinto in : Panipopituitarismo o ipopituitarismo totale in cui è compromessa la secrezione di tutte le tropine ipofisarie Ipopituitarismo parziale se è compromessa la secrezione soltanto di alcune tropine Ipopituitarismo unitropico se è compromessa la secrezione di un unica tropina Ipopituitarismo anteriore se coinvolge l adenoipofisi Ipopituitarismo posteriore se coinvolge la neuroipofisi Le cause di ipopituitarismo sono tutte le condizioni che determinano riduzione della funzione ipofisaria per distruzione delle cellule o malformazioni. A scopo puramente mnemonico può essere utile tenere a mente la regola delle nove i degli autori anglosassoni: (ganzo!) 1. invasive 2. infiltrative 3. infarction 4. immunologic 5. infectious 6. idiopatic 7. isolated 8. injury 9. iatrogenic L ipopituitarismo si rende manifesto quando almeno il 75% del parenchima ghiandolare è compromesso (?). clinica Il quadro clinico può essere manifesto o latente se si manifesta solo in alcune condizioni particolari (per esempio lo stress) o viene evidenziato da prove funzionali dinamiche. La sintomatologia generalmente si sviluppa in modo lento ed insidioso. Talvolta può manifestarsi in modo acuto. L ipopituitarismo unitropico da luogo a quadri clinici analoghi ai deficit della funzione delle ghiandole bersaglio delle tropine ipofisarie denominati secondari se di origine ipofisaria e terziari se di origine ipotalamica. Questi ultimi due tipi sono generalmente più sfumati e a più lenta progressione. I deficit pluritropici danno origine a quadri clinici più complessi che derivano dalla somma delle alterazioni secondarie al deficit delle singole tropine ipotalamiche: 1. Deficit di GH nei bambini determina ridotto accrescimento (nanismo ipofisario armonico) negli adulti nessun sintomo anche se ci sono alterazioni metaboliche come il ridotto catabolismo proteico che determina riduzione della consistenza muscolare e tendenza all obesità. La forma più frequente è quella idiomatica a trasmissione autosomica recessiva e sembra consistere in una disfunzione ipotalamica, dacchè non si ha risposta all ipoglicemia insulinica ma la si ha alla somministrazione di GHRH. In forma isolata si presenta solo nel 33% circa dei casi, più frequentemente si accompagna a deficit di gonadotropine. Nel nanismo di Laron invece si ha il deficit di produzione di ILGF (somatomedina C) in risposta al GH. Clinica: questi nani sono armonici, con una spiccata acromicria e faccia rotonda e paffuta. Più tardi compaiono paradossalmente rughe vecchieggianti ai lati della bocca. La voce si mantiene bianca e lo sviluppo psichico è normale almeno fino alla pubertà poi insorgono problemi legati al difficile inserimento sociale. Nel deficit puro di GH la maturazione sessuale è mantenuta, anche se ritardata.

10 10 / 155 Diagnosi: Il ritardo della crescita da carenza di GH viene differenziato dal ritardo costituzionale della crescita mediante lo studio della responsività del GH a vari stimoli fisiologici (pulsatilità durante il sonno, sforzo fisico, GHRH) e farmacologici (ipoglicemia insulinica, arginina, clonidina, ecc.). Non c è accordo sui valori di GH da considerare patologici ma per una risposta soddisfacente ci si aspettano livelli di almeno 6-7 ng/ml. Può essere utile saggiare la somatomedina C anche se essa può diminuire in numerose condizioni come ipotiroidismo, malnutrizione e svariate malattie croniche. Il test al GHRH è utile per differenziare l origine ipotalamica della malattia. Terapia: GH ricombinante umano. 2. Deficit di LH determina negli uomini ipogonadismo con riduzione di testosterone e infertilità per riduzione della spermatogenesi, nelle donne ipogonadismo e amenorrea 3. Deficit di FSH determina infertilità 4. Deficit di TSH determina ipotiroidismo 5. Deficit di ACTH determina iposurrenalismo e ipopigmentazione. A differenza dell iposurrenalismo primitivo, si ha atrofia delle sole regioni fascicolata e reticolata con diminuzione del rilascio di glucocorticoidi e androgeni, mentre la secrezione di aldosterone è mantenuta perché sotto il controllo dell asse renina-at quindi mancano la disidratazione, l ipovolemia e le alterazioni elettrolitiche. Ovviamente è assente anche la melanodermia, visto che dipende dalla presenza di ACTH (che si accompagna a quella del β MSH) Addison bianco. E possibile che questa situazione precipiti in un insufficienza surrenalica acuta in condizioni di stress come eventi infettivi, rivelando così l incapacità dell asse ipotalamo ipofisario ad adattarsi. 6. Deficit di ADH determina diabete insipido centrale 7. Deficit di prolattina determina alterazione della lattazione (raro tranne che in caso di sindrome di Sheehan) I genere le alterazioni endocrine si manifestano gradualmente in quanto il danno da compressione interressa sequenzialmente diverse aree dell adenoipofisi che secernono diversi ormoni, in genere la sequenza è : GH, LH, FSH, TSH, ACTH, PRL. Nella fase avanzata il quadro clinico complessivo è fortemente diagnostico ed è caratterizzato da: Cute sottile, pallore con modica anemia, rughe intorno alla bocca ed agli occhi che determinano un aspetto vecchieggiante dovuto al deficit di ormoni sessuali, tiroidei, MSH e GH. Perdita di peli pubici, al volto e alle ascelle per deficit degli ormoni surrenalici e sessuali Ritardo di comparsa della barba, riduzione della libido e della potenza sessuale, riduzione di volume dei testicoli e della prostata, amenorrea atrofia dei genitali esterni, utero e sterilità per riduzione di FSH e LH Astenia e ipotensione per riduzione di cortisolo. Ridotta velocità di crescita per riduzione di GH. Benché la carenza di GH sia per lo più costante negli adulti rimane occulta e il sintomo d esordio è rappresentato dalla carenza di gonadotropine. Livelli aumentati o ridotti di questi possono far escludere il panipopituitarismo. Tendenza alla ritensione idrica e all iposodiemia per riduzione di cortisolo (che ha azione permissiva su ADH) e ormoni tiroidei (se l ipoparatiroidismo è totale la poliuria da riduzione di ADH è mascherata dalla riduzione di cortisolo, ma somministrando cortisolo questa riappare?) Incapacità di allattamento per deficit di prolattina Diagnosi Viene fatta tramite l esplorazione funzionale dell adenoipofisi: è necessario esaminare contemporaneamente sia gli ormoni ipofisari che quelli delle ghiandole bersaglio, poiché il range dei primi si sovrappone in parte a quello degli individui normali e non è agevole definire valori di cut-off soddisfacenti.

11 dosaggio dell ormone ipofisario ACTH* TSH FSH e LH GH* PRL* 11 / 155 Dosaggio dell ormone della ghiandola bersaglio Cortisolo e cortisoluria T3 e T4 Estradiolo progesterone e testosterone Somatoretina e IGF-1 Degli ormoni può essere dosata la concentrazione basale o il ritmo (*) nel caso di ormoni che seguono il ritmo circadiano. Anche se il valore basale è normale infatti nelle fasi precoci della patologia vi può essere una alterazione del ritmo di rilascio. Quando le concentrazioni basali sono ridotte di poco inoltre è importante il test di riserva funzionale sotto stimolo rappresentato dai fattori ipotalamici o dall insulina (ipoglicemia insulinica). L ipoglicemia indotta dall insulina infatti rappresenta lo stimolo (stress) più potente alla liberazione di ACTH e cortisolo. Una risposta normale esclude la possibilità di un iposurrenalismo. Le indagini strumentali sono volte ad accertare l eziologia della sindrome (es. adenomi non funzionanti), come pure l anamnesi (emorragia peripartum per la sindrome di Sheehan) Terapia Ha essenzialmente due obiettivi: 1. correggere i diversi deficit ormonali 2. sopperire alle carenze ormonali Per quanto riguarda l ipogonadismo si hanno due possibilità; testosterone o estrogeni in pazienti adulti nei quali si voglia solo ripristinare la libido, gonadotropine nei giovani per dare l input alla crescita puberale e mantenere la capacità riproduttiva. Tumori ipofisari I tumori ipofisari primari sono per lo più rappresentati da adenomi benigni che in rapporto alle dimensioni vengono suddivisi in: Microadenomi < 1 cm: Diametro massimo inferiore a 10 mm Non ingrandimento sellare all esame radiologico Manifestazioni cliniche da eccesso ormonale: frequenti Panipopituitarismo eccezionale Non segni di espansione extrasellare Macroadenomi > 1 cm Alterazioni della sella turcica all esame radiologico Panipopituitarismo possibile Manifestazioni espansive possibili in rapporto alle dimensioni del tumore Difficoltà di trattamento; necessari diversi approcci terapeutici (chirurgico, radiante, medico) In base all estensione in: Intrasellari Extrasellari che si sviluppano verso l alto (ipotalamo e chiasma ottico) o verso il basso (osso sfenoide) In base all infiltrazione delle strutture contigue (dura madre, osso e seno cavernoso) in: Invasivi Non invasivi

12 12 / 155 In rapporto alla funzione si distinguono in: Funzionanti 75% 1. prolattinoma 40-50% 2. adenoma GH secernente 20-25% 3. adenoma ACTH secernente 8-10% 4. adenoma TSH secernente 1% 5. adenoma LH-FSH secernente 1% Non funzionanti 25% che possono essere classificati in: 1. Non secernenti 2. Silenti che producono ormoni inativi Secernenti che producono molecole biologicamente attive o proormoni o subunità α che è comune agli ormoni glicoproteici che si differenziano per la subunità β (la subunità α è funzionalmente inattiva) Eziopatogenesi. Le ricerche sull eziopatogenesi degli adenomi ipofisari sono focalizzate sula primitività o meno del tumore: vale a dire se l adenoma rappresenti una malattia ipofisaria primitiva oppure se sia causato da un alterata regolazione del sistema nervoso e dell ipotalamo. Se si considera un alterazione ipotalamica primitiva, si può ipotizzare che l adenoma si sviluppi per un eccessiva e/o inappropriata secrezione del releasing hormone specifico o alternativamente per un deficit dell inhibiting hormone. La dimostrazione diretta di questa possibilità manca, in quanto non è possibile dosare i releasing e gli inhibiting hormones nel circolo portale ipofisario. Una numerosa serie di dati di-mostra comunque l esistenza di anomalie dei meccanismi di regolazione sovraipofisaria nei pazienti con tu-mori ipofisari. Ne ricordiamo alcune: abolizione del ritmo nictemerale e mancata risposta allo stress nei pa-zienti con adenomi ACTH-secernenti; abolizione delle oscillazioni secretorie sonno-veglia nell acromegalia; risposta paradossa al carico di glucosio nei pazienti acromegalici. Sono note anche numerose anomalie di risposta alla somministrazione di neurotrasmettitori e ad altri stimoli farmacologici. D altro canto una serie non meno numerosa di dati. D altro canto una serie non meno numerosa di dati può essere portata a sostegno della primitività dell ade-noma. La guarigione clinica dopo microadenomectomia, il ripristino dei ritmi secretori, la ricomparsa di una normale responsività ipofisaria alcuni mesi dopo l intervento sembrano dimostrare che le disfunzioni ipotalamiche sono determinate dal tumore stesso che provocherebbe un inceppamento dei meccanismi di controregolazione ipotalamo-ipofisi. Adenomi ipofisari microadenomi macroadenomi Non invasivi invasivi intrasellari extrasellari invasivi Non invasivi

13 13 / 155 Gli adenomi ipofisari possono far parte della MEN I. I carcinomi ipofisari sono rari e vengono riconosciuti per la presenza di metastasi. Anatomia I microadenomi sono estremamente comuni e costituiscono un reperto occasionale in oltre il 40% delle autopsie. In genere questi microadenomi sono solitari ma possono raramente essere anche multipli. Gli adenomi non invasivi sono dotati di capsula integra mentre quelli invasivi presentano superamento della capsula e infiltrazione delle strutture circostanti. Istologicamente tutti i tipi di adenomi hanno una struttura simile: sono costituiti da cellule poligonali uniformi aggregate a formare nidi e cordoni in uno stroma riccamente vascolarizzato. Frequenti sono le calcificazioni sotto forma di corpi psammomatosi. Frequentemente si osservano focolai di necrosi ischemica e emorragica che quando sono così diffusi da interessare l intero adenoma determinano la cosiddetta apoplessia ipofisaria. Gli adenomi funzionanti sono caratterizzati dalla presenzadi numerosi granuli neurosecretori citoplasmatici. Gli adenomi non funzionanti possono essere suddivisi in: Adenomi a cellule nulle caratterizzate dalla presenza di pochissimi granuli o completamente degranulate Oncocitomi caratterizzati da cellule con abbondante citoplasma granuloso e eosinofilo ricco di mitocondri Clinica Le manifestazioni cliniche sono dovute a compressione sulle strutture intracraniche e nel caso di adenomi funzionanti anche all inappropriata secrezione ormonale. Sintomi/segni di natura compressiva: 1. cefalea: dovuta allo stiramento della dura madre del diaframma soprasellare 2. idrocefalo: dovuto a ipertensione liquorale endocranica per ostacolo al flusso liquorale tra il III ed il IV ventricolo per ostruzione dell acquedotto di Silvio, si manifesta con torpore vomito e cefalea 3. alterazioni del campo visivo: se il tumore si sviluppa in alto e in avanti determina compressione del tratto mediale del chiasma ottico che proietta nei campi laterali e determina quindi emianopsia bitemporale, se l espansione continua si ha anche l interessamento dei campi mediali con un quadro di amaurosi. Grazie allo sviluppo di tecniche neuroradiologiche e ai tests ormonali oggi la diagnosi è precoce ed è meno frequente osservare questi sintomi. 4. sindromi neurovegetative: anche queste dovute a compressione dei centri vegetativi, possono comprendere polifagia, alterazioni del ritmo sonno-veglia e della termoregolazione, alterazioni della sfera affettiva ecc si verificano per tumori con sviluppo in direzione sopraselare. 5. alterazioni oculari: da compressione sui nervi cranici III IV e VI che determinano strabismo, ptosi palpebrale e diploidia se il tumore si sviluppa lateralmente verso i seni cavernosi 6. epilessia: per compressione del lobo temporale 7. rinoliquorrea: rara dovuta a estensione del tumore verso il basso con creazione di una comunicazione tra la cavità liquorale ed i seni paranasali, determina emissione di un liquido chiaro e facilità all infezione delle meningi sintomi/segni di natura endocrina: 1. iperfunzione in rapporto all attività secernente delle cellule tumorali (tipo e quantità di ormone secreto) 2. ipopituitarismo da distruzione del tessuto normale circostante.

14 14 / 155 diagnosi sono fondamentali le indagini strumentali. Le indagini neuroradiologiche permettono di evidenziare: a) deformazioni del contorno sellare e/o erosioni della parete; b) estensione sovrasellare dell adenoma; c) presenza, nel contesto del parenchima ipofisario, di immagini ipodense causate da microadenomi; d) presenza di liquor nella cavità sellare ( empty sella syndrome ). La RMN risulta particolarmente utile negli adenomi a carattere espansivo in quanto permette di evidenziare con maggiore precisione i rapporti della massa tumorale con le strutture nervose sovrasellari (chiasma ottico, cavità ventricolari, ecc.). Campimetria: lo studio del campo visivo permette di evidenziare le alterazioni visive prodotte dalla compressione del chiasma ottico. Alla TC il microadenoma da una immagine di ipodensità in corrispondenza della quale si ha una depressione o un assottigliamento del pavimento sellare. Visto che si sviluppano su di un lato si ha l abbassamento del pavimento sel lare sul quel lato mentre dall altro lato esso si trova all altezza normale ciò determina il cosiddetto profilo a doppio contorno. In particolare nei pazienti acromegalici o con prolattinomi, gli alti livelli basali di GH e prolattina indirizzano decisamente verso affezioni neoplastiche. terapia è basata sull adenomectomia chirurgica in genere eseguita per via transfenoidale (solo in neoplasie con marcata espansione extrasellare si usa la via transcranica). Alternativamente viene fatto trattamento radioterapico con telecobalto, cui sono particolarmente sensibili i somatotropinomi e corticotropinomi dell età pediatrica. La terapia medica con farmaci che inibiscono la secrezione ormonale è riservato ai microprolattinomi, e si fa con la bromocriptina, un agonista dopaminergico derivato dell ergot (si ricordi che la secrezione di prolattina è sottoposta al controllo tonico negativo della dopamina). Tumori ipotalamici e parasellari Sono rappresentati da: craniofaringioma meningioma glioma tumore epidermoide o dermoide cordomi amartomi MENINGIOMI Possono avere sviluppo intrasellare e determinare allargamento o distruzione della sella con ipopituitarismo e sintomatologia da compressione. CRANIOFARINGIOMI Sono particolarmente frequenti nei bambini e negli adolescenti. Derivano dai residui della tasca di Rathke. La maggior parte sono sovrasellari mentre il 15% è intrasellare. In genere misurano 3-4 cm di diametro ed hanno una struttura cistica e multiloculata. Presentano spesso aree di necrosi a calcificazione. Istologicamente hanno un aspetto simile allo smalto dentario da cui il nome di adamantinomi o ameloblastomi. Nidi di epitelio squamoso o colonnare sono immersi in uno stroma fibroso lasso. Determinano ipopituitarismo e sintomi da compressione dei nervi ottici e del chiasma ottico. I bambini in genere manifestano sintomatologia da idrocefalo (cefalea, nausea e vomito) nel 60% dei

15 15 / 155 casi si verificano alterazioni dela vista. Un quadro abbastanza tipico è quello rappresentato da ipopituitarismo, obesità (da alterazione del centro della sazietà), ipogonadismo e diabete insipido (morbo di Frohlic) Negli adulti si verificano cefalea, disturbi visivi e ipogonadismo. L Rx standard del cranio rivela allargamento della sella e presenza di erosioni. Tipico anche se non sempre presente è il reperto di calcificazioni sovrasellari. La terapia è chirurgica seguita da radioterapia. Malattie ipofisarie non neoplastiche Malformazioni ipofisarie Sono dovute a disordini dell embriogenesi (agenesia, ipoplasia, encefalocele, anencefalia) o a sindromi genetiche con difetti di uno o più fattori ipotalamici o citotipi ipofisari: sindrome di Kallman sindrome di Lawrence-Moon-Bield sindrome di Alstrom sindrome di Prader-Willi Sindrome della sella vuota (EMPTY SELLA SYNDROME) È dovuta all assenza o all alterato sviluppo del diaframma sellare con estensione dello spazio subaracnoideo all interno della sella, rimodellamento di questa e schiacciamento dell ipofisi contro la parete ossea. La pressione determina infatti ingrandimento della sella con appiattimento e atrofia dell ipofisi che si riduce ad un piccolo corpo fibroso. La sindrome può essere asintomatica o determinare cefalea e raramente disturbi visivi. I sintomi endocrini sono rari in quanto benché compressa l ipofisi conserva la sua funzionalità. La TC e la RMN mostrano il profilo della sella tipicamente regolare e densità liquorale al suo interno. La sindrome della sella vuota primaria va differenziata da quella secondaria determinata a una serie di condizioni come la terapia radiante o chirurgica di adenomi ipofisari, la sindrome di Sheehan, la necrosi spontanea di adenomi. Per la forma primitiva, dato che si osserva prevalentemente in donne pluripare (80%), è stato ipotizzato che la ciclica iperplasia ipofisaria possa provocare un cedimento del diaphragma sellae e conseguente allagamento della sella turcica da parte del liquor. Clinica: l obesità è costante e spesso cospicua (forse dovuta ad alterazione del centro ipotalamico della fame). E presente poi cefalea, di tipo e intensità variabili, disturbi del visus generici e rinorrea liquorale. Dal punto di vista endocrinologico queste condizioni in genere si associano a ipopituitarismo, iperprl o diabete insipido. Tuttavia esse non sono molto frequenti, a dispetto delle grossolane alterazioni anatomiche. Il decorso è benigno, e necessario solo controllare gli eventuali disordini endocrini. Ovviamente se c è un concomitante adenoma intrasellare occorre prestare più attenzione, ma non bisogna assolutamente scambiare questa affezione con un adenoma cromofobo e fare terapia radiante perché si peggiora così la funzionalità ipofisaria. Diagnosi: sino a pochi anni fa si faceva solo con un esame molto invasivo e complicato, la pneumoencefalografia, che dimostrava la penetrazione di aria nella sella turcica ( da qui il nome della malattia). Attualmente basta la HRTC e la RMN, che dimostrano la presenza patognomonica di liquor nel cavo sellare.

16 16 / 155 LESIONI VASCOLARI Aneurismi Possono causare allargamento sellare e distruzione della sella. Le alterazioni cliniche sono dovute alla riduzione della funzionalità ghiandolare e alla compressione dei nervi ottici. Emorragia acuta ipofisaria È quasi sempre la complicazione di un adenoma ipofisario dovuta a rottura della capsula con dispersione delle cellule necrotiche e del sangue nella cisterna chiasmatica. Il quadro clinico si manifesta con cefalea acuta, disturbi visivi, stato confusionale e iposurrenalismo acuto. Può essere un emergenza chirurgica per la decompressione del contenuto sellare. In alcuni pazienti la lesione può manifestarsi in modo paucisintomatico (apoplessia ipofisaria silente). Necrosi ipofisaria ischemica La causa più frequente è l emorragia peripartum (sindrome di Sheehan) altre cause sono shock ipovolemico e traumi cranici. Durante la gravidanza infatti l ipofisi raddoppia di volume e comprime il proprio peduncolo vascolare un improvvisa ipotensione sistemica durante il parto può fare quindi precipitare la necrosi ischemica. La necrosi coivolge in genere parte o tutta l adenoipofisi mentre la neuroipofisi in genere viene risparmiata. Con il tempo l area di necrosi ischemica viene riassorbita e sostituita da una cicatrice fibrosa. In alcuni casi l ipofisi appare come un piccolo corpo fibroso all interno di una sella vuota (sindrome della sella vuota secondaria). La sintomatologia è caratterizzata da assenza della montata lattea, amenorrea post-gravidica, dimagrimento, seno cadente, riduzione dei peli pubici (ipogonadismo?). La necrosi ischemica può essere osservata, sia pure con frequenza assai minore, in condizioni diverse dal parto: nella vasculopatia diabetica grave, nelle emorragie massive gastrointestinali, negli aneurismi della ca-rotide, nell arterite temporale, nelle trombosi del seno cavernoso, nell anemia falciforme. Malattie metaboliche Dovute al deposito di sostanze: emocromatosi amiloidosi mucopolisaccaridosi processi infiammatori e granulomatosi ipofisite infettiva ipofisine linfocitaria di natura autoimmunitaria istiocitosi X sarcoidosi intracranica: interessa per lo più l ipotalamo e si manifesta spesso con la riduzione del rilascio di GnRH e conseguente ipogonadismo ipogonadotropo. traumi i traumi cranici possono determinare ipopituitarismo per lesioni del peduncolo o della vascolarizzazione ipofisaria. Ormoni e farmaci Il trattamento prolungato con corticosteroidi può determinare una inibizione dell asse HPA che può perdurare a lungo o addirittura diventare permanente dopo la sospensione determinando un iposurrenalismo secondario.

17 17 / 155 Acromegalia e gigantismo L iperproduzione di GH determina il quadro clinico di acromegalia se insorge dopo la saldatura delle cartilagini epifisarie e gigantismo se insorge prima. Eziopatogenesi La principale causa è un adenoma GH-secernente che in genere deriva da una mutazione a livello del subunità Gs di una proteina G che attiva costitutivamente l adenilatociclasi determinando un incremento costante del camp intracellulare che determina ipersecrezione di GH. Il tumore in genere è provocato dall azione di uno stimolo iniziante (mutageno) a livello della cellula progenitrice ipotalamica che va incontro a differenziazione e che in seguito a fattori promuoventi (eccesso di GHRH, riduzione di fattori inibenti, incremento di fattori di crescita) si trasforma in una cellula neoplastica. Alternativamente si può avere l azione del fattore promuovente sulla cellula progenitrice e di quello iniziante sulla cellula differenziata. Altre cause rare sono l iperplasia delle cellule ipofisarie, una eccessiva produzione ipotalamica di GHRH o una sua produzione ectopica in corso di sindromi paraneoplastiche. Fisiopatologia Il GH è un ormone di natura proteica che viene prodotto dalle cellule somatotrope dell adenoipofisi. La sua funzione è quella di promuovere l accrescimento. Il GH a livello epatico promuove la sintesi di IGF-1 (fattore di crescita insulino simile) o somatomedina C che ha una struttura simile a quella dell insulina e che media la maggior parte delle azioni dell ormone, come la proliferazione del tessuto osseo, delle cartilagini, dei tessuti molli e l aumento di volume di altre strutture o visceri cuore, fegato, tiroide, ecc. che può essere più o meno evidente ed è caratteristico di questa malattia. La secrezione di GH è pulsatile e regolata in senso stimolatorio dal GHRH e in senso inibitorio dall SRIH o somatostatina. Stimolano inoltre la secrezione di GH il sonno, l esercizio fisico e stress psichici. Il GH ha effetto lipolitico provocando la liberazione di NEFA e facilitandone la conversione in acetil- CoA, la disponibilità di questa fonte energetica consente il risparmio di proteine che sono così utilizzate per l accrescimento. Il GH inoltre stimola la glicogenosintesi. Mentre rapidi incrementi di GH migliorano l utilizzazione di glucosio un accesso cronico di GH ha un effetto diabetogeno poiché riduce l ingresso di glucosio all interno delle cellule e la sua utilizzazione (riduzione degli effetti biologici dell insulina) generando insulino-resistenza e iperinsulinismo. Questi effetti sono mediati direttamente dal GH e non dalla somatomedina C. Ciò è dovuto al fatto che i NEFA competono con il glucosio a livello del metabolismo cellulare. Clinica Lo sviluppo della patologia è molto subdolo e progressivo tanto che la diagnosi spesso è tardiva. A livello osseo si ha incremento dell osteogenesi e della condrogenesi a livello periostale e riassorbimento a livello endostale soprattutto a livello delle ossa di mani, piedi, cranio, colonna e coste. La compressione del tumore sul restante parenchima ipofisario può determinare il deficit degli altri ormoni dell adenoipofisi (ipopituitarismo). Possono anche essere presenti sintomi da compressione da parte del tumore sulle strutture adiacenti: allargamento della sella tunica, disturbi visivi e cefalea. Si può anche avere incremento di produzione di prolattina in quanto GH e PRL hanno una struttura simile. Caratteristiche sono le alterazioni della fisionomia del volto: mandibola pronunciata, diatesi dentaria (allontanamento dei denti), macroglossia, allargamento del naso, accentuazione delle bozze frontali.

18 18 / 155 L effetto livello muscolare determina astenia e fibrosi muscolare. A causa dello sviluppo osseo eccessivo si può avere compressione delle strutture nervose che passano all interno di canali ossei: sindrome del tunnel carpale, parestesie, neuropatie. Sono presenti manifestazioni osteoartrosiche (artropatia acromegalia) che determinano ingrossamento delle articolazioni in modo particolare a livello delle estremità. La deposizione di tessuto cartilagineo a livello dei dischi intervertebrali determina cifosi. Si ha ispessimento della cute, iperidrosi, fibromi cutanei. È presente visceromegalia, in particolare a livello della tiroide è presente un gozzo diffuso multinodulare. Si ha inoltre ipertensione, cardiomiopatia fino all insufficienza cardiaca. Diagnosi Alla TC e RMN è presente dilatazione della sella turcica e il pavimento appare abbassato e inclinato a sinistra. Inoltre si vede lo sviluppo dei seni paranasali e frontali che si spostano anteriormente, allungamento della branca montante della mandibola con prognatismo, allargamento delle falangi con proliferazione a cavolfiore di quelle distali; cifosi della colonna dorsale con allungamento in senso anteroposteriore dei corpi vertebrali. Fondamentale per la diagnosi di iperproduzione di GH è il dosaggio basale di GH e IGF-1 che risultano aumentati. Tuttavia il range è molto ampio e i livelli di GH esprimono solo l attività del tumore ma non sonon correlati né con l attività né con la durata della malattia. Mente l IGF-1 ha una concentrazione stabile il GH ha un ritmo di secrezione pulsatile caratterizzato in particolare da un picco di secrezione notturno. Nell ipersecrezione di GH il ritmo viene perduto, in particolare il picco noturno e si ha un incremento della concentrazione plasmatica stabile nell arco della giornata. I livelli diagnostici di GH sono quelli > 5-10 ng/ml. Più importante sono invece i test dinamici come il test del carico orale di glucosio (OGGT). In corso di iperproduzione di GH la curva glicemica in risposta alla somministrazione di glucosio è normale ma la secrezione di GH che nel soggetto normale si riduce al di sotto di 5ng/ml, nell acromegalico rimane normale o aumenta paradossalmente, oppure diminuisce, ma non a valori al di sotto di 5 ng/ml. Questo test è molto importante anche nel monitoraggio della malattia in quanto il ripristino della capacità soppressoria indica la guarigione. Un altro test diagnostico si basa sulla somministrazione di un agonista dopaminergico coma la bromocriptina che nel paziente normale determina un incremento di produzione di GH mentre nell acromegalico determina una riduzione della produzione (risposta paradossa). In casi dubbi si può fare ancora un altro test basato sulla somministrazione di TRH o GnRH che nel paziente acromegalico determina un incremento aspecifico del GH del 70-80%. Decorso: andamento tipicamente lento, sono possibili anche lunghe remissioni, dovute alla necrosi di estese regioni dell adenoma. Tuttavia la mortalità tra questi soggetti, in assenza di terapia. si mantiene doppia rispetto agli individui normali. Terapia La terapia di elezione è la rimozione chirurgica per via trasfenoidale che però non sempre determina una pulizia completa in quanto a causa della frequente diagnosi tardiva il tumore è spesso di dimensioni voluminose. Una alternativa è la radioterapia con irradiazione esterna o interna. La terapia medica si basa sull uso di farmaci che riducono la secrezione di GH che sono fondamentalmente analoghi della somatostatina con emivita di maggiore durata quali: sandostatina o octreotide LAR che viene somministrato in microsfere a lento rilascio che possono