Finanziamento di progetti di ricerca Giovani ricercatori (Art.3 del D.M. 21 Giugno 1999) D.R. N.227 pubblicato il 13 febbraio 2006.

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1 Finanziamento di progetti di ricerca Giovani ricercatori (Art.3 del D.M. 21 Giugno 1999) D.. N.227 pubblicato il 13 febbraio Progetto di ricerca: Formazione di epossidi per ossidazioni eco-compatibili di olefine elettron-povere e loro reattività in liquidi ionici Gruppo di ricerca: Proponente: dott. Amedeo Tocci Membro: dott.ssa Anna usso Membro: dott. Petros Moschidis 1

2 Formazione di epossidi per ossidazioni eco-compatibili di olefine elettron-povere e loro reattività in liquidi ionici L ossidazione selettiva (chemo-, regio-, stereo-) di varie tipologie di substrati organici come alcheni (semplici o attivati), alcoli, solfuri, ammine, rappresenta una delle elaborazioni più utili in sintesi organica. Di norma queste reazioni vengono portate avanti da ossidanti primari a basso costo e modesto o nullo impatto ambientale come acqua ossigenata H 2 2 o potassio perossomonosolfato KHS 5 (disponibile in commercio come xone o Caroato). 1 C è infatti una tendenza crescente da parte dell industria ad usare acqua ossigenata per processi su larga scala come la sintesi del caprolattame (Sumitomo Co.) o per l ossidazione del propilene (BASF e Dow Chemical) 2, anche se sono ancora attivi protocolli sintetici basati sull impiego di opportuni idroperossidi organici (H) in presenza di derivati di metalli di transizione come W, Ti, V, Mo, e. 3 Due esempi in questo senso relativi alla produzione di ossido di propilene: la AC applica condizioni omogenee ed un catalizzatore a base di molibdeno per l epossidazione del propilene con t-butil idroperossido, mentre la Shell utilizza per la stessa reazione condizioni eterogenee e Ti(IV)Si 2 come catalizzatore. H 3 C + H catalizzatore H 3 C + H =PhCH(CH 3 )- o (CH 3 ) 3 C- ssidanti differenti danno origine a differenti co-prodotti che, per i casi menzionati, sono acqua, solfato di potassio ed alcoli semplici H. Tuttavia la formazione di qualsiasi co-prodotto comporta sempre l insorgere di inconvenienti e di costi aggiuntivi per il suo riciclo o smaltimento. ssidanti i cui co-prodotti siano ben tollerati dall ambiente saranno quindi da preferire, così da rappresentare innovazione nel campo delle ossidazioni selettive realizzabili in condizioni convenientemente blande. Un ulteriore aspetto di grande importanza è legato alla scelta del solvente che, a seconda del sistema utilizzato, omogeneo o eterogeneo, deve garantire la solubilizzazione di tutti o solo di alcuni reagenti. Ne deriva che il solvente di reazione è uno dei parametri su cui si può modulare la reattività dei vari sistemi reagenti e, mezzi non convenzionali come i liquidi ionici (IL) possono essere di interesse sia a livello accademico che industriale, come testimoniato dalla vasta e recente letteratura. 4 Solventi convenzionali occupano una posizione preminente fra i derivati chimici a maggiore potere inquinante per due motivi: (i) vengono usati in grandi quantità e (ii) sono in genere liquidi organici volatili (VC) difficili da trattenere senza perdite. In questo contesto i liquidi ionici stanno diventando di largo uso come sostanze eco-compatibili con l ambiente, in grado di sostituire i comuni solventi organici (VC) molto più volatili, spesso tossici o pericolosi, in processi sintetici, separativi ed elettrochimici. I liquidi ionici (IL) sono, di norma, liquidi composti da ioni, tuttavia differiscono dai sali fusi per alcune caratteristiche peculiari come la bassa tensione di vapore, la notevole stabilità termica, punto di infiammabilità elevato e capacità di dissolvere moltissime classi di derivati organici ed inorganici. 4 Inoltre queste sostanze sono formate da ioni poco coordinanti, quindi sono solventi altamente polari, ma non coordinanti. biettivo primario del presente progetto di ricerca sarà l utilizzazione di liquidi ionici in reazioni di epossidazione eco-compatibili di olefine elettron-povere. 2

3 H 2 2 /H - IL, 20 C sup C 2 epoxide recover yield> 90% La polarità e la tensione propria dell anello a tre termini fanno, infatti, degli epossidi intermedi suscettibili di reazione con moltissime classi di reagenti come: elettrofili, nucleofili, acidi, agenti riducenti ed ossidanti. 5 Le trasformazioni sintetiche più utili sono: apertura dell anello inter e intra molecolare, riarrangiamento a composti carbonilici o ad alcoli allilici, riduzione ad alcoli e deossigenazione ad alcheni. Un recente esempio è l apertura nucleofila con alcune nucleobasi pirimidiniche (timina e uracile) con tecnica a microonde, a dare derivati N-beta-idrossi alchil pirimidinici ad ampio spettro di attività antivirale. 6 Fra le reazioni in presenza di acidi va menzionato il riarrangiamento di epossidi a composti carbonilici, che avviene in presenza di acidi protici o di Lewis, ove la natura del gruppo migrante determina la direzione dell apertura dell anello e quindi del derivato carbonilico ottenuto. 5 Negli ultimi anni i sali dei lantanidi hanno assunto un importanza sempre maggiore in sintesi organica grazie alla loro bassa tossicità. Questi sali sono ottimi acidi di Lewis e possono, quindi, essere impiegati in tutte le reazioni in cui è richiesta una catalisi acida, rendendo questi processi efficienti ed eco-compatibili, a differenza di molti dei processi finora noti. 7 Alcuni componenti del gruppo di ricerca presso il quale verrebbe svolto il presente lavoro sono attivi in questo campo già da alcuni anni ed hanno sviluppato metodi di riduzione stereoselettiva catalizzata da cerio cloruro, cerio triflato ed erbio triflato. 8 In particolare, quantità catalitiche (1%) di erbio triflato promuovono il riarrangiamento di epossidi a derivati carbonilici, in diclorometano a temperatura ambiente. 9 Er(III) Er(Tf) 3 a; =Ph Er(III) Ph Er(III) b; =Alchile H Il sistema ha efficacia con un gran numero di epossidi variamente sostituiti e rappresenta un buon esempio di metodologia eco-compatibile, non richiedendo alcun processo di purificazione unito al quantitativo recupero del catalizzatore. Sulla base di quanto esposto precedentemente, il programma di questo progetto di ricerca si articolerà su tre tematiche strettamente interconnesse fra loro: ovvero (i) lo studio delle potenzialità ossidative di diversi ossidanti a basso costo, eco-compatibili, di facile reperibilità e uso, su varie tipologie di doppi legami carbonio-carbonio in liquidi ionici, (ii) l elaborazione degli epossidi ottenuti utilizzando catalizzatori di Lewis a base di cerio e/o erbio, sempre in liquidi ionici e (iii) la caratterizzazione e lo studio delle frammentazioni in fase gassosa dei prodotti ottenuti mediante spettrometria di massa GC/MS, ESI, APCI/MS. Partendo dai risultati ottenuti nell epossidazione di doppi legami elettron-poveri con H 2 2 alcalina, (epossidazione di Weitz-Scheffer) ci proponiamo di applicare questo sistema all epossidazione 3

4 regioselettiva delle vitamine K1 e K2 i cui epossidi, in particolare quello derivato dalla K1, hanno importanti proprietà coagulanti (antiemorragiche). CH 3 CH 2 CH C CH 3 Vitamina K1 epossido Nel complesso processo di coagulazione, la vitamina K e il suo epossido sono in equilibrio a livello fisiologico convertendosi l un prodotto nell altro via enzimi riduttasi, carbossilasi ed epossido riduttasi. Una mancanza di vitamina K o del relativo epossido porta a scompensi del ciclo catalitico. biettivo primario sarà quindi la possibilità di epossidare le vitamine K1 e K2 al solo doppio legame (2,3) disattivato e di studiare la reattività del derivato ossiranico ottenuto in reazioni di riduzione e apertura. L impiego di altri ossidanti a basso costo e scarso impatto ambientale come la semplice acqua ossigenata, il complesso urea-acqua ossigenata (UHP) o l ssone verrà esteso ad olefine non funzionalizzate poco o non idrosolubili come stirene, metil stirene, stilbene ecc. allo scopo di ottenere i relativi epossidi in alte rese. L ottimizzazione della sintesi dei più comuni liquidi ionici e la sintesi di nuovi IL saranno un aspetto non secondario del nostro progetto. Abbiamo constatato in ricerche precedenti, infatti, che questo mezzo di reazione ed in particolare la sua parte anionica (contro-ione) gioca un ruolo importante sulla selettività e i tempi di reazione. Il processo di recupero del prodotto e riciclo del solvente si avvarrà dell estrazione con C 2 supercritica, procedimento che verrà ottimizzato per aumentare il numero di cicli di recupero possibili. In questo contesto e sempre utilizzando i liquidi ionici come mezzo di reazione intendiamo sviluppare nuovi catalizzatori da impiegare come acidi di Lewis a base di cerio e/o erbio per l elaborazione degli epossidi ottenuti in precedenza. In particolare si intendono esplorare le reazioni degli epossidi già note di trasposizione e formazione di diossolani in liquidi ionici, per valutarne le affinità e le differenze con i solventi tradizionali, ma meno eco-compatibili, come i solventi clorurati. La formazione di 1,3-diossolani è una delle metodologie di protezione di gruppi carbonilici più usate in sintesi organica. 10 Viene proposta come variante ai metodi tradizionali, che prevedono l addizione di dioli a gruppi carbonilici, l addizione catalizzata da derivati di cerio ed erbio di epossidi ad aldeidi e chetoni. Estenderemo poi le indagini all epossidazione di doppi legami carbonio-carbonio, semplici o attivati, ad altri ossidanti a basso costo e nullo impatto ambientale come il sistema acqua ossigenatacarbonato o bicarbonato, H 2 2 -CH 3 CN (ossidazione di Payne), H 2 2 -CCl 3 CN, urea-h 2 2 e sodio perborato, per valutarne efficienza e selettività in un confronto con acqua ossigenata alcalina. In questa fase verrà anche affrontato il problema della funzionalizzazione, via epossidazione, dell estere di Hagemann 4

5 C importante building block per la sintesi di molecole complesse come terpeni, alcaloidi e flavoni. Si intende poi studiare l apertura di epossi-zuccheri catalizzata da triflato di erbio e/o di cerio in liquidi ionici con nucleofili di varia natura (H,, N 2, S) con l intento di costruire una serie di derivati glicosidici modificati sfruttando, tra l altro, le caratteristiche di inversione di configurazione già note da precedenti lavori. Nu La(Tf) 3 IL H Nu Inoltre, l addizione di nucleobasi a epossidi variamente sostituiti può condurre all isolamento di composti di tipo aciclico (aciclovir analoghi, ecc.) con possibile attività antivirale. Il ruolo dei liquidi ionici, in particolare per quanto riguarda la parte anionica, sarà ulteriore oggetto di indagine. Unitamente al lavoro di sintesi condurremo studi sulla caratterizzazione dei substrati sintetizzati e di nuovi liquidi ionici con tecniche di spettrometria di massa, avvalendoci in particolare di tecniche di ionizzazione electrospray (ESI-MS ) e chimica a pressione atmosferica (APCI-MS). L indagine riguarderà entrambe le componenti cationica, ma soprattutto anionica del IL, l eventuale tendenza a dare prodotti di aggregazione, dimerizzazione e scambio. BIBLIGAFIA 1. Adam, W.; Saha-Moller, C.., Ganeshpure, P. A., Chem.ev.; 2001, 101, Noyori,., Aoki, M., Sato, K. Chem.Commun. 2003, Bregeault, J-M. Dalton Trans., 2003, Welton T. Coord. Chem. ev., 2004, 248, Gorzynski Smith, J., Synthesis, 1984, 8, Khalafi-Nezhad, A.; Soltani ad, M. N.; Khoshnood, A., Synthesis, 2004, 4, Bartoli, G., Dalpozzo,., De Nino, A., Maiuolo, L., Nardi, M., Procopio, A., Tagarelli, A., Eur.J.rg.Chem., 2004, a) Dalpozzo,., De Nino, A., Maiuolo, L., Procopio, A., Nardi, M., Bartoli,G., omeo,., Tetrahedron Lett., 2003, 44, 5621; b) Dalpozzo,., De Nino, A., Maiuolo, L., Nardi, M., Procopio, A., Tagarelli, A., Synthesis, 2004, Procopio, A., Dalpozzo,., De Nino, A., Nardi, M., Sindona, G., Tagarelli, A., Synlett 2004, Torok, D.S., Figueroa, J.J., Scott, W.J., J.rg.Chem., 1993, 58,