LA FLORA BATTERICA INTESTINALE E IL SUO RUOLO TERZA PARTE PROBIOTA. maya idee provider STANDARD 501 riproduzione vietata

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1 LA FLORA BATTERICA INTESTINALE E IL SUO RUOLO NELLE DIVERSE CONDIZIONI CLINICHE TERZA PARTE PROBIOTA 1

2 PROBIOTA DEFINIZIONE Il termine probiota venne introdotto, per la prima volta, da Lilly e Stillwell nel Essi così chiamarono alcune sostanze, secrete da un certo micoorganismo, che stimola la crescita di un altro. Indubbiamente il loro intento era quello di coniare una parola da usarsi in opposizione, non solo semantica, al termine antibiotico. Dieci anno più tardi, siamo negli Anni Settanta del Secolo XX, Parker adopera il termine di probiotico come lo si intende ancora oggi, soprattutto a livello di grande pubblico, ossia microorganismi e sostanze che contribuiscono al bilanciamento microbico intestinale. Sono dei primi anni del Secolo XXI gli studi che consolidano la posizione dei probiotici come agenti terapeutici: i generi più studiati sono Bifidobacterium e Lactobacillus. Dal punto di vista etimologico, il termine probiotico deriva dall'unione della preposizione latina pro ( a favoredi ) e dell'aggettivo greco βιωτικός (biotico), derivante a sua volta dal sostantivo βίος (bios, vita ). 2

3 PROBIOTA DEFINIZIONE Le proprietà anti-infettive ed anti-infiammatorie di alcuni ceppi li lattobacilli (es.: Lactobacillus GG) sono note da anni e sempre maggiromente documentate, mentre la Ricerca Clinica sta spostando la sua attenzione sulle possibili applicazioni in campo allergologico e immunologico : in questi ultimi mesi si sono avute prove dell attività immunomodulante di alcuni probiotici, ossia della loro capacità di interagire con il Sistema Immunitario durante una fase molto importante del suo sviluppo e maturazione, quando si instaura la così detta tolleranza antigenica, che permette all individuo (il processo inizia subito dopo la nascita) di riconoscere agenti estranei (non-self), di accettarli e di riconoscerli. 3

4 PROBIOTA DEFINIZIONE DEFINIZIONI DI PARTENZA Probiotici Microrganismi vivi e vitali che, se somministrati in quantita adeguata, conferiscono benefici alla salute dell ospite Prebiotici Sostanze non digeribili che producono un effetto fisiologico benefico sull ospite stimolando in maniera selettiva la crescita favorevole o l attività di un numero limitato di batteri indigeni. Simbiotici Prodotti/alimenti che contengono sia probiotici che prebiotici. 4

5 PROBIOTA DEFINIZIONE I probiotici sono microrganismi viventi che possono essere integrati in vari tipi di prodotti, quali alimenti, medicinali e supplementi dietetici. Le specie di Lactobacillus (Fig. 1) e di Bifidobacterium sono quelle che vengono utilizzate piu comunemente come probiotici, ma possono essere usati come tali anche il lievito Saccharomyces cerevisiae e alcune specie di E. coli e Bacillus. I batteri lattici, incluse le specie di Lactobacillus, che per milioni di anni sono stati utilizzati nella conservazione degli alimenti per mezzo della fermentazione, possono avere una duplice ruolo di agenti per la fermentazione alimentare e agenti benefici per la salute. Piu precisamente, COSA SONO I PROBIOTICI? il termine probiotico deve essere riservato ai microrganismi viventi che hanno dimostrato, negli studi umani controllati, di avere effetti benefici sulla salute. 5

6 PROBIOTA DEFINIZIONE Batteri lattici (LAB) Una classificazione funzionale di batteri non patogeni, non tossici, Gram-positivi associati alla produzione di acido lattico partendo dai carboidrati utilizzati per la fermentazione degli alimenti. Sono incluse in questo gruppo specie di Lactobacillus, Lactococcus e Streptococcus thermophilus. Poiche il genere Bifidobacterium non e associato alla fementazione degli alimenti ed e tassonomicamente distinto dagli altri LAB, non e generalmente incluso in questo gruppo. Molti probiotici sono LAB, ma alcuni (come certe catene di E. coli, produttori di spore, e lievitiiti usati come probiotici) i) non lo sono. COSA SONO I BATTERI LATTICI? 6

7 PROBIOTA DEFINIZIONE COS E LA FERMENTAZIONE? Fermentazione Un processo attraverso il quale un microrganismo trasforma gli alimenti in altri prodotti, generalmente attraverso la produzione di acido lattico, etanolo e altri prodotti finali del metabolismo. 7

8 PROBIOTA DEFINIZIONE Generi, specie e ceppi La ricerca sui probiotici suggerisce una serie di effetti benefici potenziali sulla salute. Tuttavia, gli effetti descritti i possono essere attribuiti i i solo al ceppo o ai ceppi testati, e non alle specie o all intero gruppo di LAB o di altri probiotici. La specificità degli effetti di ogni ceppo presenta le seguenti implicazioni: Gli effetti sanitari di ogni ceppo presente nel prodotto in vendita devono essere documentati. Risultati e review di studi condotti su ceppi specifici non possono essere utilizzati come evidenza per supportare gli effetti sanitari di ceppi non testati. Studi che documentano l efficacia di ceppi specifici in una determinata dose non sono sufficienti per provare gli effetti sanitari di un dosaggio minore. 8

9 PROBIOTA DEFINIZIONE Un ceppo diprobiotici è classificato in base al genere, alla specie e ad un codice alfanumerico. Nella comunità scientifica esiste una nomenclatura riconosciuta per i microrganismi per esempio, Lactobacillus casei DN o Lactobacillus rhamnosus GG (Tab. III). Non esiste un regolamento per i nomi commerciali e per le marche, pertanto le ditte produttrici possono chiamare i loro prodotti come preferiscono, per esempio LGG. 9

10 La prima distintiva ed essenziale nota per definire un batterio come probiota è la sua capacità di arrivare vivo nell intestino. Affinché un microbiota esogeno possa svolgere le sue peculiari attività biosintetiche è necessario che la cellula batterica arrivi in buone condizioni a livello intestinale. Il probiota ideale è perciò un microorganismo vivo (prevalentemente un batterio, ma anche i lieviti, eucarioti, possiedono la capacità di fermentare) che riesce a passare indenne le barriere presenti, a vari livelli, lungo tutto il canale digerente. Basti pensare all acidità acidità in ambiente gastrico, alla bile a livello della prima porzione intestinale. PROBIOTA CARATTERISTICHE 10

11 SONO LE CARATTERISTICHE DI UN PROBIOTA CHE NE PERMETTONO L IMPIEGO IN SPECIFICHE CONDIZIONI CLINICHE PROBIOTA CARATTERISTICHE 11

12 Superati gli enormi ostacoli di natura chimica nel primo tratto del loro viaggio all interno dell ospite umano, i microbioti esogeni fissano la loro nuova dimora a livello dell Intestino Tenue e del Colon. É qui che devono potersi instaurare delle connessioni con le cellule intestinali o enterociti. Non si tratta di un mero rapporto di buon vicinato: bisogna che i microbioti aderiscano all enterocito per potersi scambiare informazioni (es.:sostanze chimiche neosintetizzate dai batteri; molecole che modulano l immunità...). L adesività del batterio alla cellula intestinale è una qualità necessaria affinché possano avvenire questi scambi e perché il probiota possa moltiplicarsi, assicurando così la sua funzione. Altra peculiarità del probiota è quella di dimostrare antagonismo sui batteri patogeni: moltiplicandosi a scapito di questi ultimi e producendo sostanze che ne inibiscano i cicli di crescita. PROBIOTA CARATTERISTICHE 12

13 CONCETTI GENERALI I probiotici hanno il compito di aiutare il microbiota naturale dell intestino. Alcune preparazioni di probiotici sono state utilizzate per prevenire la diarrea causata dagli antibiotici i i ocomepartedel trattamento della disbiosi i dovuta all uso di antibiotici. i i Alcuni studi hanno dimostrato gli effetti dei probiotici su una varieta di disturbi gastrointestinali t ti ed extraintestinali, t ti incluse le malattie infiammatorie i intestinali ti (MII), la sindrome dell intestino irritabile (SII), le infezioni vaginali e il rinforzo del sistema immunitario. Alcuni probiotici sono stati studiati anche in relazione all eczema atopico, alle artriti reumatoidi ed alle cirrosi epatiche. Sebbene esista una evidenza clinica sul ruolo dei probiotici nella riduzione del colesterolo, i risultati sono ancora contraddittori. In generale, la maggiore evidenza clinica dei probiotici e legata al loro uso nel miglioramento della salute intestinale e nella stimolazione della funzione immunitaria 13

14 I benefici descritti nei vari studi non sono sempre da intendersi come effetti generali dei probiotici: ogni effetto è da attribuirsi solo al singolo ceppo o ai singoli ceppi testati a quel proposito. Se un integratore con probiotici ha dato risultati positivi in uno studio su un dato beneficio, ciò non documenta quel beneficio per nessun altro ceppo, seppur della stessa specie di quello testato, t t né a maggior ragione per l'intero gruppo dei probiotici. i Di conseguenza, tuttett le affermazioni riportate devono essere intese in riferimento ad un ceppo o a un numero limitato di ceppi, ovvero quello/i testato /i per quell'effetto dimostrato. IN PREMESSA 14

15 CONCETTI GENERALI Il microbiota e i probiotici interagiscono con l ospite nelle attività metaboliche e nella funzione immunitaria e prevengono la colonizzazione di microrganismi opportunisti e patogeni 15

16 I PRINCIPALI BENEFICI ATTESI Benefici immunologici Attivare i macrofagi locali per incrementare la presentazione dell antigene ai linfociti B e per incrementare la produzione locale e sistematica di immunoglobulina secretoria A (lga) Modulare i profili delle citochine Indurre un iporisposta agli antigeni alimentari Benefici non immunologici Digerire gli alimenti e competere per i nutrienti con i patogeni Alterare il ph locale per creare un ambiente sfavorevole per i patogeni Produrre batteriocini per inibire i patogeni Eliminare i radicali superossidi Stimolare la produzione di mucina epiteliale Intensificare la funzione della barriera intestinale Competere per adesione con i patogeni Modificare le tossine derivate dai patogeni 16

17 Intolleranza al lattosio Poiché i batteri lattici sono in grado di convertire il lattosio in acido lattico, l'assunzione di determinati ceppi attivi può aiutare gli intolleranti al lattosio a digerirne più di quanto riuscirebbero altrimenti. Questo effetto è possibile grazie al rilascio da parte dei batteri di specifici enzimi, capaci di scomporre nelle componenti glucosio e galattosio il lattosio stesso. Anche i fermenti normalmente utilizzati i per la produzione di yogurt sono in grado di operare questo percorso. 17

18 Diarrea da assunzione di antibiotici La diarrea associata agli antibiotici (AAD, antibiotic-associated diarrhea) è il risultato di uno squilibrio causato da una terapia antibiotica nel microbiota presente nel colon. L'alterazione del microbiota provoca cambiamenti a livello del metabolismo dei carboidrati, con ridotto assorbimento di acidi grassi a catena corta che porta a una diarrea osmotica. Un'altra conseguenza dell'antibioticoterapia che porta a diarrea è la proliferazione di microrganismi potenzialmente patogeni. Il trattamento con probiotici può ridurre incidenza e severità della diarrea associata ad antibiotici come indicato in diverse meta-analisi analisi. Su questo tipo di evidenze sono tuttavia necessari ulteriori dati da studi randomizzati, in doppio cieco, controllati. Recenti metanalisi evidenziano come si possa osservare un'importante riduzione dei casi di AAD quando alla terapia antibiotica sia associato un trattamento preventivo con probiotici. Nell'adulto il microrganismo più efficace sembra essere il Saccharomyces boulardii, mentre nei bambini, è risultato particolarmente efficace il Lactobacillus rhamnosus GG. 18

19 Lactobacillus GG sembra essere il probiotico più efficace se somministrato all insorgenza della diarrea acuta Nell'adulto il microrganismo più efficace sembra essere il Saccharomyces boulardii, mentre nei bambini, è risultato particolarmente efficace il Lactobacillus rhamnosus GG. Le linee guida dell'espghan (European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition) indicano che per il trattamento della diarrea acuta l'effetto benefico è ceppo-dipendente e che il Lactobacillus GG è ad oggi raccomandato più di altri con una «bassa qualità di evidenze ed una forte raccomandazione», questo sembra essere il probiotico più efficace, infatti, se somministrato già all'insorgenza della diarrea acuta è in grado di ridurne la durata di circa 1 giorno. 19

20 Funzione immunitaria e prevenzione delle infezioni Ci sono evidenze sul fatto che i batteri che abitano nell'intestino (il così detto microbiota intestinale) possono modulare il sistema immunitario presente sulle mucose intestinali; alcuni ceppi probiotici sono in grado di stabilire un dialogo incrociato (cross-talk) con il sistema immunitario intestinale e di avere quindi un effetto su di esso. Le conseguenze di queste interazioni nel loro complesso sono tuttavia ancora da comprendere. Si reputa che i probiotici possano avere diversi effetti benefici sulla funzione immunitaria. In particolare è stato dimostrato che proteggono da specie patogene tramite inibizione della crescita attraverso meccanismi di competizione e, come suggerito da alcune evidenze, agire sul sistema immunitario aumentando il numero di cellule che producono immunoglobuline, migliorando la fagocitosi, incrementando la proporzione di linfociti T e cellule Natural Killer (NK) Alcuni studi clinici hanno dimostrato inoltre che i probiotici possono diminuire l'incidenza di infezioni respiratorie e di carie nei bambini,così come severità e durata della diarrea del viaggiatore negli adulti. 20

21 Sindrome dell'intestino Irritabile (SII) e infiammazione intestinale C'è ampio consenso sul fatto che alcuni probiotici possano migliorare la qualità di vita di chi soffre di disfunzioni i i gastrointestinali t ti (gonfiore, dolori addominali, ecc). All'interno di questa popolazione, il gruppo di chi soffre di Sindrome dell Intestino Irritabile (SII) è stato preso come riferimento per verificare il potenziale dei probiotici nel migliorarne la sintomatologia: questi risultati si possono considerare validi anche per tutti coloro che presentano sintomi analoghi ma che non hanno una diagnosi di SII. Alcuni ceppi hanno dato risultati positivi per questo tipo di attività, inclusa la riduzione di stipsi e il ripristino i di un normale tempo di transito. 21

22 Eradicazione dell'helicobacter pylori I batteri lattici sono considerati utili anche nel trattamento delle infezioni da Helicobacter pylori (associato a ulcera peptica negli adulti in associazione ai farmaci normalmente utilizzati allo scopo (antibiotici e gastroprotettori) Secondo Lesbros-Pantoflickova l'assunzione a lungo termine di prodotti contenenti ceppi di probiotici determina effetti favorevoli sulla eradicazione dell'infezione da H. pylori negli esseri umani, per la capacità di questi di ridurre i disturbi associati con gli alti livelli di infiammazione gastrica 22

23 Obesità Molte patologie gastroenterologiche come la malattia infiammatoria i intestinale, i la sindrome del colon irritabile, i linfomi intestinali ed anche l'obesità trovano una possibile causa nell'alterazione della flora microbica. Ê infatti nota l'alterazione della flora microbica nei soggetti obesi ne consegue che tra le strategie t terapeuticheti utili per trattamento di supporto nel soggetto obeso. L 'uso dei probiotici assunti in alimenti funzionali può avere un effetto favorevole documentato da nuove evidenze che suggeriscono che esiste una differenza nella composizione del microbiota intestinale tra obesi e volontari magri, cosa che ha aperto nuovi spazi per la ricerca sui pre e/o probiotici e/o simbionti. La manipolazione della flora intestinale potrebbe essere un mezzo importante per la gestione del peso dei pazienti con sovrappeso. Recenti acquisizioni suggeriscono la potenzialità dei probiotici nella gestione dell obesità 23

24 Stipsi L'uso delle fibre nella terapia della stipsi è da sempre stata consigliata sulla una base di osservazioni empiriche, ma solo recentemente si sono compresi i meccanismi con cui le fibre e i prodotti derivati possono influenzare la funzione del colon. L'interazione tra fibra e la flora batterica del colon umano sembra svolgere un ruolo importante nel generare gli effetti benefici della fibra. La microflora è quindi un necessità terapeutica per garantire gli effetti terapeutici delle fibre. Anche nei bambini il trattamento con probiotici mostra la sua utilità nel trattamento della stipsi pediatrica. Negli anziani con malattia diverticolare l'uso regolare di probiotici migliora la funzionalità dell alvo specie nei soggetti con stipsi frequente 24

25 Assorbimento dei minerali Si pensa che i lattobacilli probiotici possano portare beneficio nei casi di malassorbimento di Minerali, condizione frequente in particolar modo tra chi ha una dieta ricca in fitati, sostanze contenute in cereali integrali, noci e legumi. Prevenzione della proliferazione di batteri nocivi in condizioni di stress Studi condotti su modelli animali hanno dimostrato gli effetti dello stress sulla flora intestinale. In condizioni da stress, ratti alimentati con integrazione di probiotici avevano meno batteri nocivi adesi alle pareti intestinali rispetto a quelli alimentati con acqua sterile. 25

26 Prevenzione delle infezioni in chirurgia L'uso dei probiotici/simbionti potrebbe ridurre le infezioni post-operatorie dopo chirurgia addominale. Si tratta di un dato che emerge da una recente metanalisi che rimane al momento da interpretare con cautela per l'eterogenicità degli studi esaminati. I probiotici possono ridurre il rischio di sviluppare malattie infiammatorie croniche intestinali ti eriducono la proliferazione i batterica intestinale ti dopo un intervento t chirurgico i intestinale; ciò attraverso la specifica stimolazione immunitaria dei processi che coinvolgono le cellule dendritiche, risultando ciò vantaggioso per lo stato immunologico dell'ospite aiutando a prevenire la traslocazione patogena. 26

27 Infezioni dell Apparato urogenitale Diversi studi in vitro hanno mostrato il potenziale dei probiotici nel migliorare le infezioni del tratto urinario di origine batterica. Si sono ottenuti in questi studi risultati di diversa entità, e sono necessari studi in vivo per confermare e definire i l'efficacia i in quest'area. Le infezioni del tratto urinario inferiore sono frequenti nelle giovani donne, durante la gravidanza, ed anche in donne in peri e post- menopausa. A causa della natura cronica di queste infezioni urinarie (IVU) e del potenziale di resistenza agli antibiotici, un approccio naturale alla prevenzione e cura è auspicabile. La ricerca clinica i suggerisce le migliori isoluzioni i naturali per la prevenzione a lungo termine comprendono anche i probiotici. 27

28 Gravidanza e allattamento L'importanza dei probiotici in gravidanza è sottolineata da numerose pubblicazioni. Diversi studi controllati condotti su donne durante il terzo trimestre di gravidanza non hanno riportato un aumento di eventi avversi fetali. Il Lactobacillus GG è stato impiegato anche nella prevenzione e nel trattamento delle patologie allergiche. In uno studio verso placebo, LGG è stato somministrato a donne in gravidanza con anamnesi di patologie atopiche e successivamente durante l'allattamento allattamento. In questo studio il trattamento con LGG ha mostrato un effetto protettivo nei confronti dello sviluppo di forme di atopia. Il follow up di questo studio che attualmente ha raggiunto i 7 anni ha confermato le osservazioni iniziali. In questo studio inoltre non è stato registrato neonati. alcun evento avverso sia nelle madri che nei 28

29 Prevenzione del tumore al colon È stato dimostrato in studi di laboratorio che alcuni ceppi di batteri lattici hanno un effetto antimutageno, che si pensa dovuto alla loro capacità di legarsi ad alcune tossine che vengono prodotte durante il processo di cottura dalle sostanze cancerogene contenute nella carne. Studi su animali hanno dimostrato che alcuni batteri lattici possono avere effetto protettivo nei confronti del tumore al colon nei roditori, mentre i dati sull'uomo sono per ora limitati e non concordi. La maggior parte degli studi sull'uomo ha mostrato che i ceppi testati possono esplicare effetti anti-tumorali attraverso la diminuzione dell'attività di un enzima, la β-gluconoridasi, che può generare carcinogeni all'interno del sistema digerente. Questi dati sono da considerarsi ad oggi indicativi, in quanto necessitano di maggiori conferme da ulteriori studi. 29

30 Riduzione del colesterolo Studi su animali hanno dimostrato l'efficacia di diversi batteri lattici sulla riduzione i dei livellilli di colesterolo l nel sangue, probabilmente bil metabolizzando la bile a livello intestinale e impedendone quindi il riassorbimento (e quindi il passaggio di colesterolo dall'intestino al flusso sanguigno). Alcuni studi sull'uomo, ma non tutti, hanno mostrato che derivati del latte fermentati con batteri lattici specifici possono produrre moderate riduzioni dei livelli di colesterolo totale e della frazione LDL in soggetti con livelli nella norma. Sono tuttavia necessari studi su soggetti con ipercolesterolemia per un giudizio definitivo sull utilità dell impiego dei probiotici con questa finalità 30

31 Riduzionei dellapressione sanguigna Diversi studi clinici su piccoli gruppi hanno indicato che il consumo di prodotti lattiero-caseari fermentati con diversi ceppi di batteri lattici può portare a moderate diminuzioni della pressione sanguigna. Si pensa che ciò sia dovuto all'azione di sostanze simili agli ACE inibitori - presenti nell'alimento in quanto prodotti durante il processo di fermentazione del latte - e non direttamente all'azione dei batteri presenti nell'intestino. 31

32 Quadro patologico Funzione immunitaria e prevenzione delle infezioni Forza delle Evidenze/numerosità e qualità studi pubblicati Frequenza in farmacia +++ elevata Intolleranza al lattosio +++ media Diarrea da assunzione di antibiotici +++ bassa Funzione immunitaria e prevenzione delle +++ elevata infezioni Sindrome dell'intestino Irritabile (SII) e infiammazione intestinale +++ media Eradicazione dell'helicobacter pylori ++ bassa Obesità ++ bassa 32

33 Tabella riepilogativa Quadro patologico Forza delle Evidenze/numerosità e qualità studi pubblicati Frequenza in farmacia Stipsi +++ elevata Assorbimento dei minerali + media Prevenzione della proliferazione di batteri nocivi in condizioni di stress + bassa Prevenzione delle infezioni in chirurgia ++ bassa Infezioni i dell Apparato urogenitale +++ media Gravidanza e allattamento ++ media 33

34 Tabella riepilogativa Quadro patologico Forza delle Frequenza in Evidenze/numerosità e farmacia qualità studi pubblicati Prevenzione del tumore al colon + bassa Riduzione del colesterolo + elevata Riduzione della pressione sanguigna + elevata 34

35 COME FAVORIRE L AZIONE DEL PROBIOTA? ACCEDI ALLA QUARTA PARTE 35

36 Bibliografia Le informazioni di questa sezione rappresentano una sintesi che trova nella bibliografia riportata gli specifici contenuti: 1: Scott KP, Antoine JM, Midtvedt T, van Hemert S. Manipulating the gut microbiota to maintain health and treat disease. Microb Ecol Health Dis Feb 2;26: : Guandalini S. Are probiotics or prebiotics useful in pediatric irritable bowel syndrome or inflammatory bowel disease? Front Med (Lausanne) Aug 28;1:23. 3: Sokol H. Probiotics and antibiotics in IBD. Dig Dis. 2014;32 Suppl 1: : Vandenplas Y, Huys G, Daube G. Probiotics: an update. J Pediatr (Rio J) Jan-Feb;91(1): : Mistry P. Natural cholesterol-lowering products: focus on probiotics. Br J Community Nurs Oct;Suppl Nutrition:S

37 Bibliografia Le informazioni di questa sezione rappresentano una sintesi che trova nella bibliografia riportata gli specifici contenuti: 6: Vitetta L, Hall S, Linnane AW. Live probiotic cultures and the gastrointestinal tract: symbiotic preservation of tolerance whilst attenuating pathogenicity. Front Cell Infect Microbiol Oct 15;4:143. 7: De Greef E, Vandenplas Y, Hauser B, Devreker T, Veereman G. The use of probiotics in IBD and IBS. Minerva Pediatr Oct;66(5): : Lin CS, Chang CJ, Lu CC, Martel J, Ojcius DM, Ko YF, Young JD, Lai HC. Impact of the gut microbiota, prebiotics, and probiotics on human health and disease. Biomed J Sep-Oct;37(5): : McFarland LV. Use of probiotics to correct dysbiosis of normal microbiota following disease or disruptive events: a systematic review. BMJ Open Aug 25;4(8). 10: Gismondo MR, Drago L, Lombardi A. Review of probiotics available to modify gastrointestinal t ti flora. Int J Antimicrob i Agents Aug;12(4):