I T A L I A N J O U R N A L O F P U B L I C H E A L T H. Impatto clinico ed economico della vaccinazione anti-hpv

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1 Impatto clinico ed economico della vaccinazione anti-hpv Stefano Capri, Francesco Bamfi, Alessia Marocco, Nadia Demarteau Introduzione L analisi della sostenibilità dell introduzione del vaccino Cervarix nei confronti della prevenzione del rischio di carcinoma della cervice uterina (CCU) è stata valutata attraverso i seguenti aspetti: la previsione dei casi di cervicocarcinoma nella popolazione italiana e gli effetti delle diverse tecnologie disponibili su questa previsione; i risultati dell analisi costo-efficacia di Cervarix verso le alternative disponibili; l impatto economico sul SSN derivante dall introduzione di Cervarix con specifiche strategie vaccinali. La valutazione si basa sul beneficio clinico atteso dall introduzione della vaccinazione anti HPV espresso come riduzione del numero di casi incidenti di cervico carcinoma e della mortalità ad esso associata. L analisi è effettuata attraverso il ricorso ad una simulazione, unico strumento disponibile per la valutazione preventiva dell introduzione di una nuova tecnologia in attesa dei dati di osservazione di lungo termine. I modelli in generale combinano i dati disponibili delle sperimentazioni cliniche, dell epidemiologia, della qualità della vita e dei costi associati all assistenza sanitaria per simulare gli effetti dovuti all introduzione di una nuova tecnologia nel SSN. I risultati di queste analisi consentono di confrontare gli effetti delle diverse strategie di gestione della patologia e indicano quale sia la più efficiente al fine di fornire un supporto informativo alle decisioni sulle priorità di allocazione delle risorse. Obiettivo dell analisi è la valutazione dell impatto clinico ed economico della vaccinazione con Cervarix sulla riduzione del rischio di sviluppare un carcinoma della cervice uterina nell arco della vita di una donna in una popolazione esposta e non esposta all infezione da HPV in varie fasce di età attraverso modelli di simulazione. Questi modelli dimostrano che la vaccinazione anti-hpv, in aggiunta ai programmi di screening, confrontata con il solo screening comporta: a) una riduzione del rischio di contrarre il cervicocarcinoma b) una riduzione significativa dei risultati anormali del pap-test. A partire da questi modelli è stato creato uno specifico modello di simulazione per la realtà italiana. Struttura del modello Struttura generale. È un modello di coorte con una struttura di tipo markoviano statica, in grado di simulare nelle donne la storia naturale dell infezione da HPV e lo sviluppo del carcinoma della cervice uterina (Figura 1). Sono identificati una serie di stati di salute all interno dei quali sono collocati i sogetti della popolazione in studio (coorte). I soggetti si muovono tra gli stati di salute secondo specifiche probabilità di transizione. Cicli di transizione e orizzonte temporale. Il processo di simulazione del modello consiste in cicli di 1 anno nei quali i soggetti hanno specifiche probabilità di muoversi da uno stato di salute all altro o di rimanere nello stesso. Il modello considera un periodo massimo di 95 anni al fine di simulare tutta la vita dei soggetti della coorte. Stati di salute. In base alle probabilità di accadimento degli eventi di interesse (infezione da HPV, lesioni CIN 1, 2 e 3, cancro della cervice stadio da 1 a 4 e morte per tumore della cervice) si determina il numero di eventi osservati, Figura 1. Struttura del modello Materiali e Metodi Il modello utilizzato (denominato Global Model) si basa su precedenti modelli pubblicati in letteratura (Goldie 2004, Kholi 2007) che descrivono la storia naturale della malattia e che sono stati utilizzati per valutare e confrontare tra loro varie strategie di profilassi sia primaria che secondaria del carcinoma della cervice uterina. S36 C A P I T O L O 6

2 Figura 2. Descrizione dei moduli di simulazione calcolati nell arco dell intera vita della coorte, nelle due opzioni screening o screening e vaccinazione.ad ogni stato di salute è stato anche attribuito un valore di utilità (qualità di vita) e l eventuale relativo costo. Dettaglio della struttura: Il modello sopra descritto è costituito da 3 diversi moduli, ognuno dei quali costituisce o modifica la storia naturale della patologia. I moduli vengono brevemente descritti qui di seguito e sono schematizzati in Figura 2. Il Modulo 1 descrive la storia naturale della malattia in assenza di qualsiasi intervento. Dando per scontato che la malattia da HPV (clearence naturale, evoluzione delle displasie, e modifica degli stadi di tumore) sia simile in tutti i Paesi del mondo, ciò che varia è la prevalenza di HPV nella popolazione, l età del primo rapporto sessuale, il numero di partner, l utilizzo di preservativi, ecc. È stata condotta un accurata revisione della letteratura riguardante la storia naturale della malattia al fine di definire gli intervalli di valori più appropiati per le specifiche probabilità di transizione fra uno stato di salute e l altro. All interno di questi intervalli sono stati scelti, partendo dall epidemiologia dell HPV in Italia (prevalenza per tipo HPV e per età, dati epidemiologici di incidenza e mortalità per tumore della cervice uterina ), i valori più appropriati per la nostra realtà nazionale. Il Modulo 2 ha lo scopo di descrivere la pratica di screening nazionale-specifica e la sua interazione con la storia naturale della malattia. Per stimare effettivamente l impatto potenziale della vaccinazione anti HPV nella popolazione bersaglio è necessario modellare accuratamente il livello di offerta di screening presente e futuro e i suoi esiti. Questo modulo corrisponde nel modello adattato alla nostra realtà nazionale a quello che si osserva attualmente in Italia dove è presente un programma di screening pubblico/privato con determinati livelli di copertura ed efficacia e determinati percorsi diagnostico-terapeutici. Il Modulo 3 interagendo sia con la storia naturale della malattia (Modulo 1) che con lo screening (Modulo 2) valuta l impatto dell aggiunta di un programma vaccinale nei confronti dello screening da solo. Nota: È importante sottolineare che nei modelli di simulazione la validità delle assunzioni effettuate è rilevante in quanto alcune di esse possono modificare in modo significativo i risultati delle simulazioni. Per questa ragione vengono effettuate le analisi di sensibilità che descrivono gli effetti sui risultati di alcune modifiche nei parametri iniziali. Prospettiva dell analisi. Il modello considera solo la prospettiva del SSN considerando, quindi, i soli costi diretti a carico del SSN o del SSR. Dati introdotti nel modello Efficacia del vaccino. I valori di efficacia del vaccino introdotti nel modello derivano dai risultati degli studi clinici del vaccino Cervarix HPV- 001/007 a 5,5 anni di follow-up ed includono anche i risultati della protezione crociata offerta dal vacci- C A P I T O L O 6 S37

3 no verso i tipi HPV oltre 16 e 18 (Tabella 1). Il modello è governato dall efficacia nel prevenire le infezioni da HPV e non nel prevenire le lesioni CIN di qualsiasi tipo ( infection driven ): è quindi necessario specificare l efficacia protettiva verso l evento infezione e non verso l evento lesione. Inoltre è stata considerata nell analisi di base l efficacia verso i tipi 16 e 18 ottenuta nella popolazione non esposta (95.9%, trial clinico 007), considerando che il modello applica questo valore solo alle donne che si trovano nella condizione di non infezione e visto che la coorte maggiormente considerata per la vaccinazione è quella delle 12enni. Dati epidemiologici specifici per l Italia. Sono stati inseriti i dati demografici italiani in termini di numerosità della popolazione e mortalità naturale, informazioni dettagliate sul ricorso allo screening a livello nazionale e ai vari percorsi diagnosticoterapeutici. Altre informazioni epidemiologiche nazionali relative alla patologia, come la prevalenza di infezione da HPV nelle donne, la prevalenza Tabella 1. Valori di efficacia del vaccino introdotti nel modello Efficacia (tipi oncogeni) Valore HPV 16/ %* Efficacia Vaccinale (su altri tipi oncogeni) HPV oncogeni oltre HPV 16/18 27%** Età alla vaccinazione e % di copertura 12 anni 90% Riduzione nel tempo dell immunità (Waning) HPV 16 Nessuna HPV 18 Nessuna HPV oncogeni oltre HPV 16/18 Nessuna * Harper 2006 Efficacia sulle infezioni persistenti a 12 mesi a 5,5 anni di follow-up nella popolazione naive. ** Paavonen 2007 Efficacia sulle infezioni persistenti a 12 mesi in soggetti non completamente vaccinati. delle lesioni precancerose (CIN), l incidenza e la mortalità del carcinoma della cervice sono state incluse nel processo di calibrazione, ovvero nell adattamento del modello specificatamente alla realtà italiana (Tabella 2). Probabilità di transizione. I valori relativi alla storia naturale della patologia sono stati assunti costanti fra i vari Paesi e derivano dalla letteratura disponibile (Tabella 3) Valori di utilità. I valori di utilità (qualità della vita) non sono disponibili per la popolazione italiana. Sono stati quindi utilizzati quelli provenienti dalla letteratura internazionale disponibile (Tabella 4). Costi unitari: I valori di costo introdotti nel modello sono stati ottenuti integrando le informazioni risuardanti l utilizzo di risorse sanitarie riportate dal V rapporto sul programma di screening nazionale, da uno studio condotto in Italia (in press European Journal of Gynaecological 2007) in 7 ospedali, da uno studio presentato al IV Congresso HTAi di Barcellona dalla Agenzia Sanità Pubblica del Lazio (A. Ricciardi et al) e con le tariffe nazionali contenute nei tariffari per le prestazioni ambulatoriali e i ricoveri ospedalieri (Tabella 5). Per il prezzo del vaccino, si è considerato il costo dell unico vaccino anti HPV attualmente sul mercato epresso come prezzo di cessione al SSN per la vaccinazione UMV, pari a 106 a dose. Unità di misura per l analisi di costo/efficacia. La principale unità di misura per i risultati dell analisi è il costo incrementale per QALY (Quality-Adjusted Life Year) guadagnato. Al momento per l Italia e per la maggior parte dei Paesi europei non è stato definito un valore massimo accetabile del costo per QALY Tabella 2. Principali dati italiani utilizzati nel modello e fonti bibliografiche Parametri Valori Riferimenti Tassi di infezione da HPV ad alto Dati di prevalenza per fasce di età Ronco et al 2005, Ronco NTCC, Ammatuna e basso rischio GISCI 2007 Tassi di mortalità Tassi specifici di mortalità ISTAT Programmi di screening Il 65-70% delle donne si IV Rapporto ONS, Studio Passi 2005, ISTAT sottopongono a screening ogni 3 Indagine Multiscopo 2005 anni a partire da anni Trattamento delle CIN 1 e efficacia Il 37% delle CIN1 individuate è IV Rapporto Nazionale ONS ed expert del trattamento sottoposto a trattamento. Il 95% opinion. delle CIN1 trattate ritornano normali (No HPV) dopo trattamento Trattamento delle CIN 2/3 e efficacia 100% of the CIN2/3 individuate è IV Rapporto Nazionale ONS ed expert del trattamento sottoposto a trattamento opinion. Incidenza di Ca cervice uterina Tassi di incidenza età-specifici di Ca Dati AIRT collo dell utero Mortalità specifica per Ca cervice Tassi specifici di mortalità per Ca Dati AIRT 2006, Stima Giornata della uterina collo dell utero Mortalità Zappa M. Firenze S38 C A P I T O L O 6

4 Tabella 3. Probabilità di transizione introdotte nel modello. Variabili Valore Referenza Stato di salute: HPVOnc Da HPVOnc a NoHPV 0.45 Valore medio fra: Molano, AmJEpid,2003 (77%) ; Schlecht, JAMA, 2001 (31.5%); Nobbenhuis, Lancet 2001 (21.2%); Franco,JInfectD, 1999 (65%); Ho, NEJM, 1998 (30%) Da HPVOnc a CIN Moscicki 2001 (0.15 dopo 36 mesi and 0.21 dopo 60 mesi). Da HPVOnc a CIN23 0 Progressione spontanea in 1 anno; considerata 0 perchè c è bisogno di almeno 2 anni per sviluppare CIN23. Stati di salute: CIN1 e CIN1 diagnosticata CIN1 diagnosticata 0.67 Sensibilità del pap test per le CIN1; Cuzick et al (1995) Sherlaw Johnson and Philips (2004) Da CIN1Onc a NoHPV 0.24 Regressione naturale da CIN1 a NoHPV. Valore medio fra: Melnikow ME et al. Obstetrics&Gynecology, (0.474 a 24 mesi); Holowaty P. Journal Nat Can Institute, 1999 (0.443 a 24 mesi); Schlecht NF. Journal Nat Can Institute, 2003 (0.18 a 12 mesi, media calcolata a 12 mesi: Da CIN1Onc a CIN Progressione spontanea da CIN1 a CIN23 in un anno; Melnikow % a 6 mesi and 20.8% a 24 mesi; Holowaty P. Journal Nat Can Institute a 24 mesi; Schlecht NF. Journal Nat Can Institute a 12 mesi => media calcolata a 12 mesi: Stati di salute: CIN23, CIN23 persistente e CIN23 diagnosticata Da CIN23 a NoHPV 0.23 Regressione spontanea da CIN23 a NoHPV in un anno. Valore medio fra: Melnikow ME et al. Obstetrics&Gynecology (35% a 12 mesi; 35% ; a 24 mesi); Holowaty P. Journal Nat Can Institute.1999 (33% a 24 mesi) Da CIN23 a CIN1Onc 0 Regressione spontanea da CIN23 to CIN1 in un anno; considerata 0. Da CIN23 a CIN23 persistente 0.11 Progressione spontanea da CIN23 a CIS in un anno; valore medio fra Melnikow ME et al. Obstetrics&Gynecology (6.8% a 6 mesi, 23.4% a 24 mesi); Holowaty P. Journal Nat Can Institute.1999 (16.3% a 24 mesi) CIN23 diagnosticata 0.44 Sensibilità del pap test per le CIN23; Cuzick et al (1995), Sherlaw Johnson and Philips (2004) Da CIN23 persistente a cancro Incremento annuale di dai 20 ai 40 anni e, successivamente, incremento annuale pari a guadagnato. In UK il valore soglia è stato deciso dal NICE essere pari a (circa ), mentre l OMS ha stabilito per i Paesi dell EU15 un valore compreso tra 1 e 3 volte il PIL procapite, che per l Italia nell anno 2006 risulta essere pari a (Fondo Monetario Internazionale): Pertanto in questo lavoro si è assunto un valore soglia pari a 50,000 per QALY quadagnato, cioè circa 2 volte il PIL del Analisi di sensibilità: Per verificare la robustezza delle stime prodotte dal modello nei Tabella 4. Valori di utilità introdotti nel modello Stato di salute Valore NoHPV 1 HPV 1 CIN1 1 CIN1 diagnosticata Decremento di 1 CIN23 1 CIN23 diagnosticata Decremento di 1 Cancro Decremento di 1 Morte 0 Morte per CCU 0 (Goldie 2004; Gold 1998; In Stratton 1999; Insinga 2005, Myers 2004) confronti di alcuni parametri considerati importanti e sui quali esiste comunque un margine di incertezza, è stata condotta un analisi di sensibilità facendo variare i singoli parametri fra un minimo ed un massimo (salvo specificato diversamente) e analizzando l impatto di queste variazioni sui risultati finali (Tabella 6). Tabella 5. Costi unitari introdotti nel modello Interventi Oggetto Costo Screening e Screening negativo trattamento CIN (pap test) (primo anno) Trattmento CIN Trattmento CIN2/ follow-up delle CIN Follow-up CIN (anni successivi) Follow-up CIN2/ Trattamento cancro Cancro (media ,82 Vaccino pesata dei vari stadi) Costo di 1 ciclo completo di vaccinazione 3x 106 Costo del richiamo (ove contemplato) 106 C A P I T O L O 6 S39

5 Tabella 6. Variabili analizzate dall analisi di sensibilità Variabili generali Valore base Minimo Massimo Tasso di sconto 3%/3% 0%/0% 5%/5% HPV-16/18 nella popolazione (età-dipendente) % -20% + 20% HPV-16/18 in ICC 74% 60% 90% Utilità: CIN CIN Cancro Variabili relative allo screening Età d inizio dello screening (anni) Età di fine screening (anni) Frequenza dello screening (anni) Screening organizzato vs. screening opportunistico 65%/0% 45%/25% 50%/50% Qualità dello screening: Sensibilità pap test per CIN Sensibilità pap test per CIN Costo dello screening Adesione allo screening 65% 50% 80% Costo trattamenti lesioni precancerose e cancerose -30% +30% Variabili relative alla vaccinazione Efficacia del vaccino 95,9% 80% 90% Cross-protezione contro HR HPV 27% 0% 27% Riduzione immunità (waning) ed eventuale richiamo Nessuno 15 anni + 1 richiamo 20 anni + 1 richiamo Prezzo della vaccinazione (3 dosi) 106/dose 84.8/dose 127.2/dose Età di vaccinazione 12 anni 12 anni 54 anni Copertura 90% 75% 100% Validazione del modello: Sono stati applicati i criteri stabiliti dall ISPOR (Tabella 7). Il modello è stato validato anche rispetto ai dati epidemiologici italiani di incidenza e mortalità (dati ISTAT e AIRT) per il cervicocarcinoma e per la prevalenza di infezione da HPV (Ronco e Ammatuna) e di lesioni di alto e basso grado (IV-V rapporto ONS). Calibrazione. Nell adattamento del modello alla realtà italiana è stato effetuato un processo di Tabella 7. Applicazione dei criteri ISPOR al modello calibrazione, aggiustando le probabilità di transizione fra i vari stati di salute del modello, affinchè, in assenza di vaccinazione, fosse in grado di rappresentare al meglio la realtà attuale della malattia in Italia, in termini di numero di pap test anormali, di displasie rilevate dal programma di screening,di distribuzione dei tipi oncogeni e non nella popolazione, di incidenza e mortalità del cevico carcinoma. Criteri Fully met Partially met Not met Input ed output sono di interesse per chi utilizza il modello Il modello è consistente con la teoria della malattia Gli stati di salute corrispondono ad eventi dovuti alla malattia oppure agli stati di salute osservabili Stati di salute non sono omessi per mancanza di informazioni L inclusione di nuovi stati di salute deve essere giustificata La struttura del modello deve essere quanto più concisa possibile Deve esserci un bilancio tra il poter inserire nuove opzioni e mantenere il modello funzionale, interpretabile e basato su evidenze La disponibilità dei può a volte determinare la scelta del modello La popolazione in studio deve essere stratificata (i.e. divisa in sottopopolazioni in base ad uno schema razionale) L orizzonte temporale deve essere sufficientemente lungo da includere tutti gli eventi rilevanti. La lunghezza dei cicli è giustificata Il modello include un effetto memoria quando rilevante. S40 C A P I T O L O 6

6 Figura 3. Risultato della calibrazione del modello rispetto al numero di casi di CCU. Figura 4. Risultato della calibrazione del modello rispetto al numero di morti correlate al CCU. Valore predetto dal modello: 9,88 Valore della letteratura (AIRT): 10,61 Valore predetto dal modello: 3,89 Valore della letteratura (RT Toscana): 3,75 In questo processo di validazione sono stati utilizzati i dati italiani disponibili dell epidemiologia della malattia, del ricorso allo screening e ai diversi trattamenti. Alcuni esempi dei risultati della calibrazione sono presentati nelle figure 3 e 4. Si osservi nell incidenza di CCU una flessione agli anni e ad un successivo picco in età dovuto in gran parte all effetto del secondo picco di prevalenza di infezione HPV che, secondo i dati della letteartura (Ronco 2005) avviene attorno ai anni. Questo determina nella modellizzazione un successivo picco di incidenza di CCU, con un intervallo temporale dall infezione di anni. Per quanto riguarda la mortalità per CCU, si fa riferimento ai dati di alcuni registri di Tumori che hanno riattribuito i casi di tumore dell utero non altrimenti specificato alla cervice uterina. Il modello prevede una sostanziale riduzione della mortalità nelle età avanzate (dovuta all introduzione dello screening e alla conseguente riduzione di donne anziane mai screenate) e un lieve incremento nelle fasce più giovani, dovuto alla maggiore circolazione dell infezione avvenuta negli ultimi 20 anni. Un altra possibilità di validazione del modello è data dal confronto dei risultati prodotti con quelli ottenuti da un recente studio pubblicato da M. Zappa [22]: nella Tabella 8 vengono messi a confronto il numero di casi attesi ottenuti con i due modelli in una coorte di donne di 25 anni d età che vengono seguite per 50 anni in varie comuni condizioni di screening e vaccinazione. In sostanza il Global Model sottostima l incidenza di CCU e sovrastima l efficacia del vaccino rispetto al modello pubblicato da M.Zappa: i casi evitati di CCU (e quindi l impatto della vaccinazione) sono maggiori nel modello pubblicato da M.Zappa, confermando la natura conservativa del Global model. Scelta del confronto. Per determinare il beneficio incrementale della vaccinazione antihpv nella riduzione del rischio di cancro della cervice uterina in confronto alle alternative oggi disponibili, è stato considerato il confronto diretto con lo screening oncologico, così com è attualmente praticato in Italia. Il confronto avviene calcolando quali effetti incrementali sul rischio di cervicocarcinoma abbia l introduzione della vaccinazione anti-hpv con Cervarix in differenti scenari (diverse strategie vaccinali) rispetto all attuale offerta di screening pubblico/privato. Tabella 8. Confronto fra risultati del Global model e quelli dello studio di Zappa in termini di casi attesi e casi evitati di CCU Fonte No pap test Pap test Pap test Vaccino Vaccino + Vaccino + No vaccino ogni 3 anni ogni 3 anni No pap test Pap test Pap test (copertura 75%) (copertura 100%) ogni 3 anni ogni 3 anni (copertura 75%) (copertura 100%) M. Zappa E&P 2007 Casi attesi Casi evitati Global Model Casi attesi Casi evitati C A P I T O L O 6 S41

7 L attuale ricorso allo screening del carcinoma della cervice uterina in Italia si può così sintetizzare: il 65% delle donne tra 25 e 64 anni in Italia si sottopone a screening almeno ogni 3 anni; di queste donne, il 20-25% lo fa utilizzando i programmi organizzati di screening pubblici mentre il 40-45% mediante screening privato; emerge che ancora un 20% di donne dichiara di non aver mai eseguito un PAP test (dati ISTAT 2005 e Studio Passi 2007). A tutti i pap-test eseguiti in Italia (circa 5 milioni l anno) sono stati applicati i valori di sensibilità, specificità, detection rate e valore predittivo positivo per la riduzione del rischio di cancro alla cervice, disponibili in pubblicazioni ufficiali (Rapporto Nazionale sugli screening Oncologici o rapporti GISCI) e in letteratura. Risultati Previsione dei casi evitati di cervicocarcinoma nella popolazione italiana Rispetto al programma di screening, così come attualmente disponibile, l aggiunta della vaccinazione riduce ulteriormente il peso della malattia in Italia. Considerando il rischio di sviluppare un cancro della cervice uterina (CCU) nel corso dell intera vita di una donna calcolato attraverso il modello, è stato possibile verificare la riduzione del rischio di incidenza del cancro della cervice ottenuto attraverso diverse strategie di prevenzione: solo screening, solo vaccinazione e screening associato a vaccinazione. La riduzione del rischio assoluto di contrarre un CCU in funzione dell età alla vaccinazione è mostrata in Figura 5. Lo stesso grafico rappresenta il rischio di CCU a diverse età in presenza e in assenza di programmi preventivi e con diverse combinazioni di questi. Il grafico mostra che la combinazione della vaccinazione in associazione allo screening è quella che offre una maggior riduzione del rischio. All interno di questa strategia, vaccinare all età di anni conferisce il più alto grado di protezione contro il tumore della cervice uterina. Il beneficio incrementale della vaccinazione associata allo screening rispetto al solo screening viene comunque riscontrato a tutte le età prese in considerazione nel modello (11-55 anni). La riduzione del rischio ottenuta attraverso la vaccinazione si riduce con l aumentare dell età alla vaccinazione: più aumenta l età alla vaccinazione, maggiore risulta il numero di infezioni persistenti e di casi di CCU osservati. Analisi di costo/efficacia per una singola coorte (12-enni) a) Impatto clinico In un orizzonte temporale dell intera vita il modello prevede, in assenza di vaccinazione, per la coorte delle 12-enni (stimata a soggetti), 1938 casi di cancro della cervice uterina e 798 morti correlate. Utilizzando i risultati ottenuti nei trial clinici, con un efficacia vaccinale per la prevenzione delle infezioni persistenti a 12 mesi per i tipi 16/18 del 95,9% nella popolazione naive e per i tipi oltre 16 e 18 pari al 27%, il modello calcola i seguenti risultati: con la vaccinazione del 90% delle 12-enni, il numero di casi di cancro si riduce a 628 (riduzione del 67,6%) e quello dei decessi correlati a 257 (riduzione del 67%) (Figura 6). Figura 5. Modellizzazione dell effetto della vaccinazione con Cervarix sul rischio di contrarre un CCU nell arco dell intera vita Assumendo il 90% di copertura vaccinale con il 65% della popolazione sottoposta regolarmente a screening ogni 3 anni dall età di 25 anni fino all età di 64 anni. S42 C A P I T O L O 6

8 Figura 6. Impatto della vaccinazione sull incidenza del carcinoma della cervice uterina (su 100,000 donne): Figura 7. Impatto della vaccinazione sull epidemiologia dell HPV ad alto rischio per donne in Italia Inoltre all interno della coorte delle 12enni, la vaccinazione determina una riduzione della : prevalenza di infezioni da HPV ad alto rischio oncogeno (-44,8%) (Figura 7); prevalenza di CIN 1 e CIN 2/3 da HPV 16,18 (rispettivamente -24%; -57%). b) Impatto sui costi Vaccinare all età di 12 anni il 90% della coorte in aggiunta al programma di screening richiede una spesa iniziale aggiuntiva di circa 28 milioni ogni soggetti. Tuttavia con il trascorrere del tempo, la differenza tra i costi sostenuti per vaccinare e i costi risparmiati per aver evitato eventi precancerosi e CCU tende a ridursi, a partire da 20 anni dalla vaccinazione (Figura 8). c) Risultati di costo-efficacia Caso Base. I risultati di costo efficacia della vaccinazione associata al successivo programma di screening delle 12enni ( soggetti), con una copertura del 90%, vs. la non vaccinazione (solo screening) sono presentati nella Tabella 9. Nel caso base è stato considerato un costo del vaccino pari a 106 e una copertura dello screening (regolare) del 65%. I costi e i benefici sono stati attualizzati utlizzando un tasso di sconto del 3% annuo per entrambi. L implementazione di un programma di vaccinazione delle 12enni italiane comporta una spesa aggiuntiva di circa 60 milioni, con un guadagno di anni di vita (LY) e quasi QALY, con un conseguente rapporto incrementale di costo-efficacia (ICER) di ,34 /QALY, che si trova la di sotto del valore soglia. Dal punto di vista clinico la vaccinazione permetterebbe di evitare 1300 casi di CCU e oltre 500 morti correlate. C A P I T O L O 6 S43

9 Figura 8. Distribuzione cumulative della differenza tra i costi nella coorte dei vaccinati e in quella dei non vaccinati nel tempo ( / ) Tabella 9. Risultati di costo-efficacia della vaccinazione delle 12enni nel base case: Valori non scontati Popolazione 1 Popolazione 2 Differenza ICER (screening) (screening + vaccinazione) (Pop1- Pop2) Costi 62,776, ,340,960 61,564,241 - Anni di vita 20,435,830 20,446, ,149 5, CCU 1, (1,310) 47, CCU morti (541) 113, QALY 20,431, ,445,599 13, , Valori scontati Popolazione 1 Popolazione 2 Differenza ICER (screening) (screening + vaccinazione) (Pop1- Pop2) Anni di vita 8,435,602 8,437,682 2,080 34,67587 QALY 8,434,595 8,437,332 2,736 26, Scenari alternativi di efficacia vaccinale Oltre al caso base sono stati considerati due scenari alternativi su cui ricalcolare il rapporto di costo/efficacia incrementale al di là delle analisi di sensibilità che seguono nel testo (Tabella 10).Negli scenari alternativi, si prendono in considerazione alternative sempre più conservative per quanto riguarda l efficacia protettiva della vaccinazione: Scenario 1 Efficacia del vaccino sulle infezioni persistenti a 12 mesi causate da tipi 16/18 = 95,9% ed efficacia oltre i tipi 16 e 18 = 0%. Scenario 2 Efficacia del vaccino sulle infezioni persistenti a 12 mesi causate da tipi 16/18 = 80,4% ed efficacia oltre i tipi 16 e 18 = 0%. Il rapporto di costo efficacia incrementale aumenta con il diminuire dell efficacia protettiva della vaccinazione (passando dai del base case ai dello scenario più conser- Tabella 10. Risultati di costo-efficacia della vaccinazione delle 12enni nei due scenari alternativi considerati Valori non scontati Situazione attuale Base Case Scenario 1 Scenario 2 Popolazione 1 Popolazione 2 Popolazione 2 Popolazione 2 (screening al 65%) (screening al 65% + (screening al 65% + (screening al 65% + vaccinazione con vaccinazione con vaccinazione con efficacia 95.9% e con efficacia 95.9% e efficacia 80.4% e con cross-protection) senza cross-protection) senza cross-protection) Costi 62,776, ,375, ,158, ,074,155 Anni di vita 20,435,830 20,446,980 20,445,906 20,444,184 CCU 1, morti per CCU QALY 20,431,738 20,445,599 20,444,264 20,442,122 Valori scontati ICER (anni di vita) - 34, , , ICER (QALY) - 26, , , S44 C A P I T O L O 6

10 vativo), pur tuttavia rimanendo all interno della soglia di accettabilità pari a La differenza in numero di casi e di morti per CCU evitati viene presentata in Tabella 11: avere o non avere, a parità di efficacia protettiva contro i tipi 16 e 18, un efficacia aggiuntiva oltre i tipi 16 e 18, nell arco dell intera vita permette di evitare 126 casi di CCU e 52 morti. Diversi scenari di vaccinazione L età di inizio della vaccinazione ed il numero delle coorti da vaccinare è un fattore cruciale per l analisi del beneficio clinico e del relativo impatto economico: nei grafici e nelle tabelle successive vengono riportati gli andamenti delle variabili di interesse (numero di CIN123 evitate,numero di CCU evitati, ICER ecc) in funzione dell età alla vaccinazione. Singole coorti. L effetto della vaccinazione a differenti età sui casi di CIN, CCU e sulla mortalità a loro associata è evidenziata in Figura 9, 10 ed 11. La riduzione di mortalità per CCU se si vaccina all età di 11 anni con una copertura del 90% è di circa il 70% mentre quella sulle CIN evitate è del 32% circa. Se la vaccinazione è posticipata ai 40 anni, le riduzioni scendono rispettivamente a circa il 32% e al 9%. Il beneficio clinico nel ridurre le CIN, i casi di CCU e le morti associate è sempre maggiore quando si vaccina in età più giovane Tabella 11. Differenza in numero di casi e morti per CCU fra gli scenari che considerano o meno l efficacia protettiva del vaccino oltre i tipi HPV 16 e 18 Casi CCU Numero di morti per CCU Solo Screening Base case (screening + vaccinazione) Scenario 1 Base case senza efficacia protettiva oltre 16 e Differenza (Scenario 1-Base case) Figura 9. Effetto dell età alla vaccinazione sulle lesioni CIN evitate. Figura 10. Effetto dell età alla vaccinazione sui casi di cancro della cervice evitati C A P I T O L O 6 S45

11 Figura 11. Effetto dell età alla vaccinazione sulle morti evitate (11-13 anni) ma rimane anche per le coorti più anziane comunque più elevato rispetto al solo screening. È possibile inoltre studiare l effetto dell età alla vaccinazione valutando gli anni di vita salvati per effetto della vaccinazione stessa, al fine di verificare fino a che punto è possibile compensare con la copertura vaccinale la perdita di efficienza della vaccinazione con l aumentare dell età, dovuta alla diminuzione dei casi prevenibili (Figura 12). Il grafico mostra per esempio che vaccinando l intera coorte delle 22-enni si riesce ad ottenere lo stesso risultato che si otterrebbe vaccinando solo il 70% delle 12-enni. Vaccinare il 100% delle 37-enni porterebbe ad ottenere lo stesso effetto di vaccinare il 30% delle 12-enni. Il rapporto incrementale di costo-efficacia aumenta anch esso con l aumentare dell età alla vaccinazione (Figura 13) e supera la soglia di in prossimità dei 33 anni di età. Analisi di catch-up. Questo tipo di analisi mostra gli effetti ottenibili in presenza di una campagna di vaccinazione che oltre alla coorte iniziale (nel caso in esame le 12-enni) interessi anche una serie di coorti aggiuntive (ad esempio enni).assumendo che ciascuna coorte è composta di soggetti che sono vaccinati con copertura pari al 90%, la Tabella 12 evidenzia il numero di lesioni precancerose, casi di cancro alla cervice e morti evitate per 4 diverse possibili strategie con diversa età d inizio vaccinazione (a 12, 15, 18 e 21 anni), ciascuna con un catch-up che interessa i 2 anni successivi (13-14, 16-17, e anni rispettivamente). I risultati mostrano che vaccinare gruppi con età più avanzata (21-23 anni anziché anni) dà Figura 12. Effetto dell età alla vaccinazione sugli anni di vita salvati. S46 C A P I T O L O 6

12 Figura 13. Effetto dell età sull ICER Tabella 12. Numero di CIN23, CCU e morti per CCU evitate dalla vaccinazione per coorti di catch-up luogo ad un beneficio clinico anticipato (dopo 20 anni dalla vaccinazione si ottiene un numero più alto di casi evitati) ma non duraturo. Nel lungo periodo, infatti, la vaccinazione di coorti più giovani comporta un maggior numero di casi evitati. Questo è da tenere a mente nei riguardi dell allocazione delle risorse. Un discorso analogo viene fatto per le morti dovute a CCU. La rappresentazione grafica di questi concetti è presentata in Figura 14. È evidente che maggiore è il numero e la dimensione delle coorti di catch-up, maggiore risulta essere il numero di eventi evitati. Nel caso in cui fosse possibile realizzare contemporaneamente tutti e 4 i programmi di catch-up (vale a dire fornire protezione a tutti i soggetti dai 12 a 23 anni di età), a 90 anni dalla vaccinazione si potrebbero prevenire casi di CCU e morti correlate. Queste cifre salirebbero ulteriormente fino a casi di CCU evitati e morti evitate, se una volta coperte le coorti da iniziali 12-23, si continuasse a vaccinare le 12enni per i successivi 19 anni (campagna ventennale). Analisi multicoorte. Questo tipo di analisi non è altro che la naturale evoluzione dello studio di catch-up. L analisi di catch-up implica la vaccinazione di soggetti con età differente nel medesimo anno mentre l analisi multicoorte prevede la vaccinazione di soggetti con la stessa età ma in anni differenti. Riprendendo l esempio soprariportato, si noti che nell analisi multicoorte dopo 3 anni, le 4 coorti (12, 15, 18, 21,) si saranno unite tra di loro. Lo schema qui di seguito riassume la differenza tra le due differenti strategie (Figura 15). Si può notare che, da un lato, il catch-up permette di accumulare benefici da subito mentre il multicoorte deve attendere 3 anni, dall altra parte, lo schema multicoorte è caratterizzato da una inferiore età media alla vaccinazione (16.5 anni rispet- C A P I T O L O 6 S47

13 Figura 14. Effetto, in termini di CCU e morti evitate, di diversi scenari di vaccinazione con catch-up in relazione al tempo intercorso dalla vaccinazione stessa. Figura 15. Confronto fra analisi di catch-up e analisi multicoorte e relativi risultati to ai 17.5 per il catch-up) e permette quindi di evitare un maggior numero di casi. Considerando l orizzonte temporale a 90 anni, lo schema multicoorte permette rispetto al catch-up di evitare ulteriori 361 casi di cancro e 124 decessi. Analisi di sensibilità. L analisi di sensibilità mostra al variare di alcuni parametri introdotti nel modello le conseguenti variazioni sul rapporto incrementale ICER, (ad esempio il prezzo del vaccino o la copertura vaccinale). Come è evidenziato nella serie di tabelle e grafici sottostanti, le variabili con più impatto sul rapporto incrementale di costo efficacia sono il tasso di sconto, la prevalenza di HPV16-18 nella popolazione normale, la % di donne che eseguono il pap test in modo sporadico (cioè non regolarmente), la % di adesione allo screening organizzato, l intervallo dello screening (da 1 a 5 anni) e l età alla vaccinazione. L analisi di sensibilità univariata è stata divisa per maggior comprensione in tre principali categorie, ovvero variabili generali, legate allo screening e legate al vaccino. Variabili generali: l analisi di sensibilità univariata relativa alle variabili generali del modello è presentata nella Figura 16. Variabili dello screening: l analisi di sensibilità univariata relativa alle variabili generali del modello è presentata nella Figura 17. Variabili del vaccino: l analisi di sensibilità univariata relativa alle variabili generali del modello è presentata nella Figura 18. È stata condotta un ulteriore analisi di sensibilità, in questo caso bivariata, al fine di analizzare l andamento dell ICER in relazione a diverse coperture dello screening e vaccinali (Figura 19).Quest analisi trova il suo razionale nell ampia variabilità regionale del ricorso allo screening in Italia ed evidenzia i pos- S48 C A P I T O L O 6

14 Figura 16. Risultati dell analisi di sensibilità univariata per le variabili generali del modello sibili diversi risultati dovuti all implementazione di una differente copertura vaccinale anti-hpv in questi contesti. Premesso che l analisi utilizza una stima nazionale dei costi mentre necessiterebbe dei singoli dati regionali, tuttora in fase di raccolta, è evidente che la CE della vaccinazione è inversamente correlata al livello di ricorso allo screening:più bassa è la copertura dello screening, migliore il rapporto di CE della vaccinazione. Budget impact analysis (1 coorte). Questo tipo d analisi è focalizzato sulla spesa economica collegata all implementazione di una nuova tecnologia e ha la finalità di fornire ai decisori di spesa indicazioni esplicite sulla sostenibilità economica e sulla necessità di razionalizzare l allocazione delle risorse finanziarie. L analisi mette a confronto la pratica attuale di screening con l adozione della vaccinazione anti- HPV, sempre associata allo screening, utilizzando un orizzonte temporale per la valutazione dei costi l intera vita (90 anni). La Tabella 13 mostra il budget necessario per l implementazione di un anno di campagna vaccinale delle 12enni,rispettivamente in assenza e in presenza di catch-up,l aumento di bud- Tabella 13. Budget totale e budget per donna della campagna vaccinale anti-hpv (una coorte)* *coorte di soggetti con copertura screening al 65% e copertura vaccinale al 90%. C A P I T O L O 6 S49

15 Figura 17. Risultati dell analisi di sensibilità univariata per le variabili dello screening del modello get rispetto al solo screening e il conseguente costo netto per soggetto. I risultati della Tabella, relativamente alla coorte delle 12enni, sono esplicitati nel grafico sottostante, che mostra il costo cumulato per singolo soggetto per le diverse strategie prese in esame in relazione con il tempo intercorso dalla vaccinazione (Figura 20). La differenza del costo netto per soggetto nello scenario vaccinale rispetto alla non vaccinazione viene con il tempo in parte recuperata grazie al risparmio dovuto agli eventi evitati. La vaccinazione comporta un alta spesa iniziale, ma una crescita più graduale del budget cumulativo individuale nello scenario vaccinale. I risparmi ottenibili dal SSN per la riduzione della patologia tumorale indotta dal vaccino possono essere rappresentati dalla differenza tra i costi della non vaccinazione e i costi della vaccinazio- S50 C A P I T O L O 6

16 Figura 18. Risultati dell analisi di sensibilità univariata per le variabili del vaccino del modello ne ipotizzando un costo pari a zero del vaccino. Come l ICER nell analisi di CE, anche il costo netto per soggetto è fortemente legato all età della vaccinazione: il costo netto aumenta all aumentare dell età (Figura 21). Conclusioni I risultati ottenuti dalla simulazione ci permettono di concludere che : Confrontando la strategia che prevede la vaccinazione anti-hpv più lo screening (Pap-test) con il solo screening, vaccinando il 90% delle 12enni si ottiene una riduzione del 61% sia dell incidenza del carcinoma della cervice uterina (1184 casi evitati) che della mortalità ad essa associata (489 morti evitate). Nel caso in cui si tenga conto della protezione oltre i tipi 16 e 18, la riduzione dell incidenza del carcinoma della cervice uterina e della mortalità ad essa associata risulta pari al 67%, con una riduzione di 1309 casi e 540 morti evitate. L implementazione di un programma di vaccinazione delle 12enni in associazione allo screening ha come risultato un rapporto incrementale di costo-efficacia (ICER) di 26, /QALY. La vaccinazione continua ad offrire un beneficio incrementale rispetto allo screening da solo a tutte le età comprese tra 12 e 55 anni ed è C A P I T O L O 6 S51

17 Figura 19. Analisi di sensibilità bivariata relativa alla copertura vaccinale e dello screening Figura 20. Costo cumulativo individuale della vaccinazione di una coorte di 12-enni verso la non vaccinazione in relazione al tempo intercorso dalla vaccinazione stessa S52 C A P I T O L O 6

18 Figura 21. Costo netto per soggetto a diverse età vaccinali costo/efficace (soglia di accettabilità pari a ) fino alla coorte di 33 anni. Il rapporto di costo/efficacia incrementale rimane comunque al di sotto della soglia di accettabilità anche in presenza di scenari più conservativi per quanto riguarda l efficacia vaccinale (cioè senza l efficacia oltre i tipi 16 e 18 e con efficacia vaccinale ridotta all 80%). Nell analisi di sensibilità, le variabili con più impatto sul rapporto incrementale di costo efficacia sono il tasso di sconto, la prevalenza di HPV16-18 nella popolazione normale, la % di donne che eseguono il pap test in modo sporadico (cioè non regolarmente), la % di adesione allo screening organizzato, l intervallo dello screening (da 1 a 5 anni) e l età alla vaccinazione. La vaccinazione multicoorte (4 coorti vaccinate per 3 anni) permette di evitare un maggior numero di casi rispetto alla vaccinazione di catch-up (12 coorti nello stesso anno) L analisi di costo/efficacia della vaccinazione è inversamente correlata al livello di ricorso allo screening: più bassa è la copertura dello screening, migliore il rapporto di CE della vaccinazione. L implementazione della campagna vaccinale delle 12enni italiane (con il 90% di copertura) comporta una spesa aggiuntiva di circa 60mln (valori non scontati) con un costo netto (differenza tra i costi della vaccinazione ed i costi della non-vaccinazione) pari a 219 per soggetto. Bibliografia 1) Goldie SJ, Kohli M, Grima D, et al. Projected clinical benefits and cost-effectiveness of a human papillomavirus 16/18 vaccine. J Natl Cancer Inst, 2004;96: ) Kohli M, Ferko N., Martin A, et al. Estimating the long-trem prophylactic human paillomabirus 16/18 vaccine on the burden of cervical cancer in the UK. Br J Cancer 2007;96: ) Harper DM, Franco EL,Wheeler CM, et al. Sustained efficacy up to 4 5 years of a bivalent L1 virus-like particle vaccine against human papillomavirus types 16 and 18: follow-up from a randomised control trial. Lancet 2006;367: ) Paavonen J, Jenkins D, Bosch FX, et al. Efficacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus-like-particle vaccine against infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: an interim analysis of a phase III doubleblind, randomised controlled trial. Lancet 2007 ;369: ) Ronco G, Ghisetti V, Segnan N, et al. Prevalence of human papillomavirus infection in women in Turin, Italy. Eur J Cancer 2005;41: ) AIRT Working Group. Italian Cancer Figures - Report Incidence, mortality and estimates.. Epidemiol Prev. 2006;30(1 Suppl 2):8-10, 12-28, ) Ammatuna et al. Presentazione orale convegno GISCI Catania 3-4 marzo ) ISTAT. Analisi demografica ISTAT Disponibile nel sito: [Ultimo accesso settembre 2007]. 9) Osservatorio Nazionale Screening. Quinto rapporto. Disponibile nel sito: oni/rapporto5/indicatori_cervice.pdf. [Ultimo accesso settembre2007]. 10) ISTAT. Indagine multiscopo Condizioni di salute e ricorso ai servizi sanitari. Disponibile nel sito: [Ultimo accesso settembre2007]. 11) Studio Passi. Disponibile nel sito: [Ultimo accesso settembre2007]. C A P I T O L O 6 S53

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