Nel 2003 apparve nella letteratura

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1 Nel 2003 apparve nella letteratura odontoiatrica la prima segnalazione di quello che sarebbe diventato, di lì a poco, un drammatico problema per la professione. Antony Pogrel dell'università di San Francisco (1) descrisse sul Journal of Oral and Maxillofacial Surgery tre pazienti che avevano sviluppato aree di necrosi ossea dei mascellari simili, apparentemente, a quelle provocata dalla radioterapia. In realtà, le tre pazienti, pur essendo affette da cancro alla mammella, non avevano mai ricevuto radioterapia. Per questo, l'autore mise in relazione la necrosi ossea insorta dopo semplici estrazioni dentarie alla chemioterapia effettuata dalle pazienti ma, quasi inconsapevolmente, segnalò un altro aspetto fra loro in comune: l'assunzione per via endovenosa di farmaci molto efficaci nel ridurre le conseguenze delle metastasi ossee che purtroppo erano presenti: i bifosfonati. I bifosfonati Osteonecrosi dei mascellari da bifosfonati Andrea Sardella, Federica Demarosi e Giovanni Lodi Università degli Studi di Milano, Dipartimento di Medicina, Chirurgia e Odontoiatria, Unità di Patologia e Medicina Orale (Direttore: Prof. Antonio Carrassi) IL PROBLEMA: a partire dal 2003, sono divenute numerose le segnalazioni di un inatteso effetto collaterale indotto dai bifosfonati, una classe di farmaci molto usati nel trattamento dell'osteoporosi o per ridurre il dolore e il rischio di fratture nelle metastasi ossee da neoplasie maligne. LE EVIDENZE: l'azione dei bifosfonati si esplica attraverso un'inibizione dell'attività degli osteoclasti. Di conseguenza, qualsiasi trauma osseo, per esempio un'estrazione dentale, non viene risolto dall'azione di rimaneggiamento e guarigione promossa dagli osteoclasti. Il risultato è una mancata guarigione del sito estrattivo e l'avvio di un quadro di necrosi ossea. LE CONSEGUENZE: per l'odontoiatra è indispensabile conoscere l'assunzione (attuale, precedente o prevista) di bifosfonati da parte dei pazienti. Solo in questo modo, pur in assenza di precise linee guida sicuramente auspicabili, si può ridurre il rischio di osteonecrosi dei mascellari e svolgere un'azione preventiva che eviti un'evenienza così drammatica. I bifosfonati (Tabella 1) sono farmaci in grado di inibire l'attività degli osteoclasti e hanno un'elevata affinità per i cristalli di idrossiapatite (2). Essi si integrano nel tessuto osseo e durante i meccanismi di riassorbimento non vengono dissolti dagli osteoclasti nei quali sono, invece, incorporati. All'interno degli osteoclasti, le molecole di bifosfonato provocano interferenze funzionali e inducono l'apoptosi degli osteoclasti stessi che, come conseguenza, perdono la propria capacità funzionale. Per questi motivi, i bifosfonati sono oggi ampiamente usati per limitare il riassorbimento osseo nei casi di osteoporosi o ipercalcemia, il dolore e il rischio di fratture nelle metastasi ossee da carcinoma della prostata o della mammella, o del mieloma multiplo. Recenti studi dimostrano poi che i bifosfonati possiedono anche effetti antitumorali (riduzione dell'angiogenesi, apoptosi delle cellule maligne) (3). Nel caso di osteoporosi, i farmaci vengono di norma assunti per os mentre nei casi oncologici vengono solitamente somministrati per via endovenosa. I bifosfonati che hanno nella loro molecola una catena di azoto (gli amino-bifosfonati) sono più potenti ed efficaci di quelli, di prima generazione, che non la possiedono. Quali sono le conseguenze dell'uso dei bifosfonati sull'osso? Nel normale metabolismo del tessuto si verifica un equilibrio tra il riassorbimento promosso dagli osteoclasti e la deposizione sostenuta dagli osteoblasti, che è in grado di correggere i danni fisiologici ai quali l'osso va inevitabilmente incontro. Tale I bifosfonati sono in grado di inibire l'attività degli osteoclasti e riducono, conseguentemente, le capacità di rimodellamento e guarigione dell'osso. 21

2 Dental Clinics PERIODICO DI ODONTOIATRIA GENERA- Sono prescritti per limitare il riassorbimento osseo nell osteoporosi e per ridurre il rischio di fratture nelle metastasi ossee. I PRINCIPALI BIFOSFONATI DISPONIBILI IN ITALIA Principio attivo Nome commerciale Formulazione Acido alendronico Adronat (sale sodico) Alendros Dronal Fosamax Genalen Acido etidronico Etidron Compresse 300 mg (sale disodico) Acido pamidronico Amidrox Soluz. endovenosa (sale disodico) (15, 30, 60, 90 mg) Aredia Soluz. endovenosa (15, 30, 60, 90 mg) Acido ibandronico Bondronat Compresse 50 mg (sale monosodico Soluz. endovenosa 6 mg monoidrato) Conviva Compresse 150 mg Acido risedronico Actonel Compresse (5, 30, 35 mg) (sale sodico) Optinate Compresse (5, 35 mg) Acido clodronico Clasteon (sale disodico tetraidratato) Climaclod Clodron Clody Dofosfonal Acido zoledronico Zometa Soluzione endovenosa (4 mg) (monoidrato) Tabella L'estrazione dentaria è la causa scatenante più frequente di un'osteonecrosi, soprattutto se il soggetto assume acido zoledronico. equilibrio viene alterato da un utilizzo prolungato dei bifosfonati, i quali agiscono impedendo l'azione degli osteoclasti. Nell'osso, quindi, si accumulano i danni con conseguente riduzione del suo dinamismo e della sua competenza biomeccanica (4). Nella pratica odontoiatrica La prima segnalazione di Pogrel fu seguita da una sempre più frequente descrizione di casi clinici che correlavano quadri di osteonecrosi dei mascellari, uso di bifosfonati e aspetti odontoiatrici (4). Nel settembre 2004, spinta da una sempre maggiore evidenza del problema, una delle principali industrie farmaceutiche impegnate nella produzione di bifosfonati (Novartis Pharmaceutical Corporation), emise un comunicato, oggi integrato nelle avvertenze di ogni confezione del farmaco, nel quale segnalò la possibile insorgenza di osteonecrosi in soggetti sottoposti a procedure odontoiatriche (5). Cosa succede se un paziente trattato con bifosfonati viene sottoposto a cure odontoiatriche? Nel caso, per esempio, di una banale estrazione dentale, il tessuto osseo mascellare, come detto, perde la sua capacità di compensare al danno, non guarisce e va incontro a necrosi. La presenza di microrganismi nel cavo orale facilita la conseguente sovrainfe-

3 zione e rende conto dei quadri clinici rilevabili (Foto 1, 2). All'interno del cavo orale si osservano aree di esposizione ossea, di colore bianco-giallastro, che frequentemente drenano materiale purulento. Possono poi crearsi fistole extraorali, anch'esse drenanti pus, e tumefazioni del viso (Foto 3). La sintomatologia algica è elevata e difficilmente controllabile anche attraverso analgesici oppiacei, con conseguente peggioramento della qualità della vita, sovente già compromessa per la malattia primaria. I fattori di rischio I fattori principali per l'instaurarsi di una osteonecrosi da bifosfonati sono due: il tipo di farmaco impiegato insieme al tempo di utilizzo, e una storia di trauma, chirurgia o infezione dentale. Bifosfonati. Più del 90% dei casi segnalati in letteratura sono legati all'uso di acido zoledronico o pamidronico. Nei pazienti oncologici, questi bifosfonati sono usati a dosi molto alte (10 volte maggiori rispetto ai trattamenti per osteoporosi) e per via endovenosa. La durata della terapia è piuttosto ampia, arrivando anche a più di 30 mesi (mediana compresa fra 22 e 39 mesi) e sono stati descritti casi di lesioni mascellari dopo soli 4 mesi dall'inizio della terapia. L'acido zoledronico sembra essere il bifosfonato associato più frequentemente allo sviluppo di una osteonecrosi: è stato calcolato che il rischio è pari all'1% nel primo anno di assunzione, per arrivare al 21% dopo tre anni d'uso (6). Sono stati segnalati, peraltro, casi di osteonecrosi mascellari in soggetti che assumevano acido alendronico, per os e a basse dosi (10 mg/die), per quadri di osteoporosi (7). Procedure odontoiatriche. Il 60% dei casi di osteonecrosi in soggetti in terapia con bifosfonati si verifica a seguito di estrazioni dentarie (4). Sono stati poi segnalati casi di osteonecrosi in portatori di protesi rimovibili incongrue, di traumatismi su esostosi ossee, dopo le procedure chirurgiche per l'inserzione di impianti (8). Alcuni case report correlano l'instaurarsi dell'osteonecrosi anche alla terapia endodontica (9, 10). Il ruolo delle infezioni o di particolari microrganismi maggiormente coinvolti nell'osteonecrosi non è chiaro. Alcune valutazioni microbiologiche sembrano verificare la presenza di un'elevata concentrazione di actinomiceti (11). Riassumendo, si può affermare che i traumi e gli eventi irritanti, frequenti nel cavo orale, e le infezioni sollecitano le capacità riparative di un tessuto osseo al di là delle sue potenzialità, ridotte dall'impiego dei bifosfonati. La conseguenza è rappresentata dall'insorgenza di un quadro di osteonecrosi. Le previsioni In Italia, fino a febbraio 2006, sono giunte alla Rete Nazionale di Farmacovigilanza del Ministero della Salute, 98 segnalazioni di Figure 1 e 2 Quadri di osteonecrosi del mascellare superiore con caratteristica esposizione dell'osso, più ampia in foto 2. Nel primo caso, l'evento scatenante rappresentato dall'estrazione dentaria risulta evidente per la presenza di un ancora visibile alveolo post-estrattivo non guarito. Figure 3 Tumefazione della regione del mento di una paziente con osteonecrosi da bifosfonati del mascellare inferiore. Non è infrequente la formazione di fistole cutanee drenanti materiale purulento. SUL WEB Il tipo di farmaco usato, la durata della terapia e una storia di trauma, di infezione dentale o intervento chirurgico sono i principali fattori di rischio. 23

4 Dental Clinics PERIODICO DI ODONTOIATRIA GENERA- casi di osteonecrosi da bifosfonati, sicuramente sottostimate rispetto alla realtà. In 80 casi, il farmaco usato era l'acido zoledronico infuso in vena, confermando il dato internazionale, mentre solo 2 sono stati i casi associati all'impiego di acido alendronico per os (12). Alcuni dati sembrano indicare in circa il numero dei soggetti che in Italia fanno attualmente uso di bifosfonati: in considerazione degli indici di rischio sopra esposti ci si può attendere un numero di casi di osteonecrosi compreso fra i e gli Prevenzione e trattamento L'evidenza recente del problema e la conseguente impossibilità di avere a disposizione valutazioni a medio-lungo termine hanno finora impedito la stesura di linee guida certe di comportamento. I panel scientifici di esperti, la valutazione delle segnalazioni presenti in letteratura, la condivisione dell'esperienza fra odontoiatri, chirurghi maxillo-facciali e oncologi suggeriscono quanto può essere sintetizzato in questo modo (4). Pazienti che devono iniziare una terapia con bifosfonati. Nei pazienti che dovranno essere sottoposti a terapia con questa classe di farmaci è opportuno (Tabella 2) estrarre tutti gli elementi con una prognosi incerta, risolvere tutti i problemi di natura infettiva (sedute di igiene orale, levigatura delle radici, impiego di soluzioni antisettiche), risolvere le situazioni che configurano un trauma (ribasatura di protesi rimovibili, estrazione di denti parzialmente inclusi) utilizzando, quindi, i protocolli usualmente applicati ai soggetti che dovranno subire radioterapia del distretto testacollo o un trapianto di midollo osseo. Pazienti in terapia con bifosfonati senza segni di osteonecrosi. Nei pazienti che vengano all'osservazione dell'odontoiatra con una terapia già iniziata ma senza segni di osteonecrosi, se i bifosfonati sono usati da meno di tre mesi è possibile comportarsi 24 È opportuno adottare un atteggiamento poco invasivo nel paziente in terapia con bifosfonati affetto da osteonecrosi. RACCOMANDAZIONI DA IMPIEGARE IN SOGGETTI CHE DOVRANNO ASSUMERE O STANNO ASSUMENDO BIFOSFONATI (4) Pazienti che devono iniziare una terapia con bifosfonati - Sedute di igiene orale - Levigatura delle radici - Impiego di soluzioni antisettiche (clorexidina 0,12%) - Ribasatura di protesi rimovibili - Estrazione di denti parzialmente inclusi - Estrazione di denti con prognosi incerta - Terapie canalari Pazienti in terapia con bifosfonati senza segni di osteonecrosi - Meno di 3 mesi di terapia: comportarsi come per i pazienti che non hanno ancora iniziato la terapia (punto precedente) -Più di 3 mesi di terapia: non procedere a estrazioni, se indispensabili: minimo trauma osseo + terapia antibiotica + clorexidina 0,12% per sciacqui orali Pazienti in terapia con bifosfonati affetti da osteonecrosi - Prudenti sequestrectomie o curettagge chirurgico - Irrigazioni con soluzioni antisettiche o antibiotiche - Terapia antibiotica sistemica prolungata (monoterapia, es. Amoxicillina o terapia combinata aggiungendo tetracicline o metronidazolo) - Terapia del dolore - Terapia iperbarica poco utile - Sospensione bifosfonato? Tabella 2

5 come per i pazienti che non hanno ancora iniziato la terapia (punto precedente). Nel caso la terapia con bifosfonati sia iniziata da oltre tre mesi, è consigliabile non procedere a estrazioni, sostituendole con terapie canalari ed eventuali decoronazioni degli elementi compromessi. Se invece sono indispensabili, andranno condotte minimizzando il più possibile il trauma osseo e impostando una terapia antibiotica ad ampio spettro per un lungo periodo (es. amoxicillina per os, 2-3 gr/die per 21 giorni). Utile il continuo impiego di soluzioni alla clorexidina 0,12% per sciacqui orali, due volte al giorno. Sono possibili sedute di igiene orale (Tabella 2) Pazienti in terapia con bifosfonati con osteonecrosi. L'individuazione di questa patologia, del tutto recente, non ha ancora consentito di poter verificare quale sia l'approccio migliore per i soggetti con osteonecrosi da bifosfonati. L'analisi della letteratura suggerisce un comportamento molto prudente e poco invasivo: l'approccio iniziale può essere rappresentato dal semplice allontanamento delle porzioni ossee necrotiche (modeste sequestrectomie o curettagge chirurgico), da irrigazioni con soluzioni antisettiche o antibiotiche. Tali manovre vanno accompagnate con una terapia antibiotica sistemica prolungata (monoterapia, es. amoxicillina o terapia combinata aggiungendo tetracicline o metronidazolo). Ampie resezioni dell'osso coinvolto, sino ad arrivare a mandibulectomie, non sono in grado di controllare il quadro e, anzi, ampliano le aree di necrosi che si possono ripresentare nei margini chirurgici (Tabella 2). La terapia iperbarica non ha fornito risultati incoraggianti, a differenza di quanto possa invece avvenire nei casi di osteonecrosi da radioterapia (4). Non esistono, al momento, evidenze che sostengano o si oppongano a una eventuale sospensione del bifosfonato una volta che l'osteonecrosi si sia instaurata. La grande affinità del farmaco per il tessuto osseo e la sua permanenza che si calcola possa arrivare sino a 12 anni (13) rendono conto del tempo necessario a metabolizzare completamente la molecola, anche dopo la sua sospensione, e della verosimile scarsa utilità di tale decisione. Bibliografia 1 Wang J, Goodger NM e Pogrel MA Osteonecrosis of the jaws associated with cancer chemotheraphy J Oral Maxillofac Surg 61: , Fleisch H Bisphosphonates mechanisms of action Endocr Rev 19:80-100, Santini D, Vespasiani Gentilucci U, Vincenzi B, Picardi A, Vasaturo F, La Cesa A et al., The antineoplastic role of bisphosphonates: from basic research to clinical evidence Ann Oncol 14: , Woo S-B, Hellstein JW e Kalmar JR Systematic review: bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws Ann Intern Med 144: , /zometa_deardentite_ pdf 6 Migliorati CA, Schubert MM, Peterson DE e Seneda LM Bisphosphonate-associated osteonecrosis of mandibular and maxillary bone: an emerging oral complication of supportive cancer therapy Cancer 104:83-93, Marx RE, Sawatari Y, Fortin M e Broumad V Bisphosphonate-induced exposed bone (osteonecrosis/osteopetrosis) of the jaws: risk factors, recognition, prevention and treatment J Oral Maxillofac Surg 63: , Starck WJ e Epker BN Failure of osseointegrated dental implants after disphosphonates therapy for osteoporosis: a case report Int J Maxillofac Surg 10:74-78, Sarathy AP, Burgeois SI e Goodell GG Bisphosphonates-induced osteonecrosis of the jaws and endodontic treatment: two casereport JOE 31: , Katz H Endodontic implications of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws: a report of three cases JOE 31: , Hansen T, Kunkel M, Kirkpatrick CJ e Weber A Actinomyces in infected osteoradionecrosis: underestimated? Human Pathol 37:61-67, Anonimo Analisi dei segnali: i bifosfonati BIF 2:79-81, Lin HJ, Russell G e Gertz B Pharmacokinetics of alendronate: an overview Int J Clin Pract 101:18-26, 1999 Non esistono precise linee guida per il trattamento dell'osteonecrosi: fondamentale è la prevenzione della sua insorgenza. Il farmaco permane nell organismo fino a 12 anni: per questo non è chiaro se sia utile sospendere il trattamento. 25