O O m m e e o o s s t t a a s s i i d d e e l l c c a a l l c c i i o o

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Bernadetta Bono
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1 Omeostasi del calcio

3 - Omeostasi intracellulare del Ca 2+ Eventi cellulari che dipendono dal Ca 2+ Contrazione Proliferazione Fertilizzazione Apprendimento Memoria CaMKs Calcineurina Fattori di trascrizione AC; PDE; NOS; PKC PYK2; PI3K Eccitabilità Canali ionici Secrezione Vescicole Traffiking Apoptosi

4 Perché la natura ha scelto lo ione Ca2+ per mediare tanti processi? La concentrazione di calcio libero nel citoplasma ([Ca 2+ ] i ) è molto bassa ER 10-5 M 10-7 M 10-3 M più elevata che nel citosol La [Ca++]i deve essere mantenuta bassa in quanto gli esteri fosforici sono molto abbondanti e i fosfati di calcio sono insolubili.

5 ER M 10-7 M 10-3 M Un forte gadiente elettrochimico spinge il Ca 2+ nel citosol attraverso l apertura di canali per il Ca ++ della MP e del RE L ingresso transiente di Ca 2+ è uno dei mezzi a disposizione della cellula per trasmettere informazioni nel suo interno In cellule attivate la [Ca 2+ ] i può transientemente aumentare fino a 10-6 M

6 Le variazioni della [Ca 2+ ] sono transienti I meccanismi OFF del Ca 2+ SERCA:Sarcoplasmic-Endoplasmic Reticulum Ca-ATPase Na + PMCA ATP Ca 2+ Ca ++ SERCA ADP+Pi Reticolo endoplasmico

7 I meccanismi OFF del Ca 2+ : pompe di membrana del Ca 2+ (PMCA e SERCA) e lo scambiatore Na + /Ca 2+ (NCX) Ca 2+ ATPase (MP e RE) È un trasporto attivo primario vie di estrusione a bassa capacità e alta affinità (bilanciano le fughe passive di Ca ++ nella cellula a riposo). stimolate per interazione con Ca- CaM e per fosforilazione della PKC (spegnimento del segnale) Antiporto Na + /Ca 2+ (MP) È un trasporto attivo secondario al Na + vie di estrusione alta capacità e bassa affinità entra in funzione quando è necessario un > lavoro elettrochimico (neuroni e cardiomiociti)

8 - Omeostasi intracellulare del Ca 2+ - Buffers proteici Cytosol Calmoduline, Calbindine, S100, Paravalbumine Ca 2+ Calsequestrine, Calreticuline, Calnexine Ca 2+ Organuli

9 - Omeostasi intracellulare del Ca 2+ - ruolo dei mitocondri Uniporto del Ca 2+ mitocondriale Ca mv Na +, H + Ca 2+ Permeability transition pore

10 Omeostasi intracellulare del Ca 2+ I meccanismi ON del Ca 2+ : i canali di membrana Ca Voltage-operated channels (VOCs) Voltage-independent channels (VICs)

11 Trasduzione del segnale Proteine G Voltaggio-dipendenti Canali di deposito ON TRP SOC Legame con alcuni neurotrasmettitori Na + Calmodulina, Calbindina, S100, Paravalbumina Ca 2+ Ca 2+ RYR IP 3 R SERCA PMCA OFF

12 Rilascio del Ca ++ dai depositi intracellulari (RE) avviene attaverso 2 famiglie di canali ionici Recettori rianodinici RyRs presenti nelle cellule eccitabili (3 isoforme) (accoppiamento eccitazione contrazione) Recettori IP3 IP3Rs universali (3 isoforme) Rilascio del Ca++ indotto dal Ca++ feedback positivo Che sottolinea il carattere rigenerativo di molti segnali del Ca++

13 Canali di membrana del Ca 2+ intracellulari 2. RYANODINE Receptors (RYR) bloccati dall alcaloide ryanodina- Scoperti nelle cellule muscolari, presenti anche nei neuroni. È attivato dal ADP-ribosio ciclico. RYANODINA ADP-ribosio ciclico

14 IP3: tetrameri<ogni subunità è a 6STM

15 Rilascio del Ca++ indotto dal Ca++ feedback positivo Che sottolinea il carattere rigenerativo di molti segnali del Ca++

16 What about IP 3? Ca ++ levels are now high enough to bind calmodulin

17 La [Ca++] nel siero = 9-11 mg/ml con variazioni inferiori dell 1%

18 Regolazione dei livelli serici di Ca ++ Un adulto di 70Kg contiene circa 1,1-1,5 Kg di Ca ++ : 98% nello scheletro sotto forma di sali di calcio e Pi; 2% fluidi intracellulari, interstiziali e circolanti. La [Ca ++ ] nel siero = 9-11 mg/ml con variazioni inferiori dell 1% Paratormone, Calcitonina la forma attiva della vitamina D 3 (1,25(OH) 2 D 3 )

19 LA CALCEMIA È UN PARAMETRO ESTREMAMENTE REGOLATO Iperparatiroidismo mg/dl 10 8,5 IPERCALCEMIA NORMALITÀ IPOCALCEMIA Neoplasie. Ipoparatiroidismo Malassorbimento. Paratormone, Calcitonina,vitamina D3

20 VITAMINA D Deriva dal colesterolo ed è sintetizzato dagli organismi animali D3 Deriva dall ergosterolo ed è presente nelle piante D2 Industrie alimentari

21 SINTESI CUTANEA DELLA VITAMINA D 3 HO Radiazioni U.V. 7- DEIDROCOLESTEROLO CH 3 PREVITAMINA D 3 Calore corporeo CH 3 HO VITAMINA D 3

22 % DI FOTOTRASFORMAZIONE DOPO 3 ORE DI ESPOSIZIONE SOLARE NEI DIVERSI MESI DELL ANNO 12 % di fototrasformazione Gen Feb Mar Apr Mag Giu Lug Ago Sett Ott Nov Dic Mesi dell'anno

23 CONCENTRAZIONI DI VITAMINA D 3 IN RISPOSTA ALL ESPOSIZIONE DI TUTTO IL CORPO AD UV (Minima dose che provoca eritema) 100 Vitamina D (nmol/l) Giovane Giorno Anziano

24 precursore Si accumula nella pelle Ridotta attività biologica Metaboliti della vitamina D La vitamina D3 aumenta i livelli serici di calcio Massima attività <Ca ++ >Ca ++ inattivazione Fig 7.21 la provitamina D3 viene attivata fotobiochimicamente sulla pelle. La molecola attivata subisce l idrossilazione nel fegato in C-25 e in C-1 nel rene. L enzima 1-idrossilasi renale è attivato dall ipocalcemia, mediante l azione del PTH

25 Meccanismo d azione della vitamina D 3 Fig la formazione renale della vitamina D3 si ha in risposta ad una diminuzione dei livelli serici di calcio. Promuove la sintesi dell mrna di proteine che legano il calcio e di una ATPasi calcio dipendente

26 LA VITAMINA D NEGLI ALIMENTI Alimento Salmone fresco Olio di fegato di merluzzo Uova Latte vaccino Latte umano Formaggio Emmenthal Burro U.I. Vit D/100 g ,5-4 0, L 80% del fabbisogno di vitamina D è garantito dalla irradiazione solare. La vitamina D è contenuta soprattutto nei grassi animali

27 Il PTH aumenta i livelli serici di calcio Fig 7.19 sintesi e rilascio del paratormone (PTH) da parte della ghiandola paratiroide. PTH: ormone peptidico di 84 aa

28 BASSO Ca ++ SIERICO Ca ++ dal rene P nelle urine PTH Ca ++ e P dall intestino 1,25 (OH) 2 D Ca ++ e P dall osso Ca ++ SIERICO - P SIERICO ==

29 La calcitonina (CT) abbassa i livelli serici di calcio I R per la CT si trovano sugli Osteoclasti dove viene inibita l attività demolitiva dell osso La CT non svolge nessuna funzione a livello intestinale Fig 7.20 formazione e meccanismo d azione della calcitonina (CT) La CT (ormone peptidico 32 aa) è sintetizzata dalle cellule parafollicolari della tiroide

30 NORMALE BILANCIO CALCICO Calcio della dieta 1000 mg duodeno Calcio fecale 800 mg 500 mg 300 mg (+ 200 mg) CALCIO REALMENTE ASSORBITO >Vitamina C e D; PTH, lattosio <FFA, ftalati dei cereali CALCIO EXTRA- CELLULARE 8000 mg 7800 mg 500 mg 500 mg Calcio urinario 200 mg (eliminato) 10g filtrato al giorno 9,8 riassorbito

31 Quantità raccomandabile di Ca++ nella dieta: 0,8 g nei bambini di 1-10 anni e negli adulti 1,2 g adolescenti, donne in gravidanza o in allattamento Latte e derivati sono le principali sorgenti di Ca++ dietetico, in quanto la caseina è presente sotto forma di sali di calcio. L assorbimento avviene principalmente nel duodeno >vitamina D3 (> sintesi della Ca++-ATPasi) e Paratormone (PTH)) Acido citrico e lattosio < acidi grassi e ftalati di cereali < glucorticoidi (cortisone)

33 ETA ETA Bone mineral density gr/cm2 Della colonna vertebrale lombare L1-L4

35 Gli osteoblasti circondano la superficie dell osso e secernono l osteoide. Gli osteoclasti coinvolti nei processi di riassorbimento dell osso. Si noti la superficie increspata della membrana dell osteoclasta

36 Deplezione della massa ossea. FUMO ALCOL FARMACI Il cortisolo: riduce l assorbimento di Ca Inibisce l attività osteoblastica

37 Densità minerale ossea ed esercizio fisico Estrogeni: Menopausa e gravidanza

39 L OSTEOPOROSI è una patologia multifattoriale, causata da una patologica riduzione della massa ossea (componente minerale calcio + osteoide) e da alterazioni microarchitetturali del tessuto osseo, che diventa fragile e maggiormente esposto al rischio di frattura.

40 Normal Bone Female, age 30 years Moderate Osteoporosis Female, age 88 years

42 PREVENZIONE DELL OSTEOPOROSI La prevenzione deve essere attuata a tutte le età Adeguato apporto di Ca e vit D Astensione dal fumo Attività fisica Evitare abuso alcool nella donna in menopausa eventuale terapia ormonale (HRT)

45 La caffeina aumenta l escrezione urinaria di Ca Contenuto di Ca nel latte materno: 320mg/l 750ml al giorno consumato dal neonato --- nutrice elimina 240 mg di Ca al giorno Ossalati (spinaci, asparagi, cavoli, bietole, pomodori, noci ecc) Fitati(esteri esafosforici dell inositolo: cereali, legumi, soia,frutta secca) Acidi uronici (fibra alimentare) Formano con il Ca complessi insolubili non assorbibili

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