Terapia anticoagulante e antiaggregante in pazienti da sottoporre a procedure endoscopiche

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1 Terapia anticoagulante e antiaggregante in pazienti da sottoporre a procedure endoscopiche Il sanguinamento durante una procedura endoscopica, pur essendo poco frequente, può diventare un evento a elevato rischio soprattutto in individui trattati con farmaci antiaggreganti e anticoagulanti. La conoscenza delle linee guida disponibili e l individualizzazione della terapia sono fondamentali per la corretta gestione di questi pazienti. Acute gastro-intestinal haemorrage during an endoscopic procedure is a high risk situation in patients on anticoagulant or antiplatelet agents. The knowledge of guidelines for management of patients taking these drugs and the individualization of the therapy are mandatory. Parole chiave: procedure endoscopiche, terapia anticoagulante e antiaggregante, emorragia gastrointestinale Key words: endoscopic procedures, anticoagulation antiplatelet therapy, gastrointestinal haemorrage Michela Pagliarulo Mario Del Piano S.C.D.O. Gastroenterologia Azienda Ospedaliera Maggiore della Carità di Novara Introduzione In ogni procedura endoscopica è presente un pericolo intrinseco di sanguinamento. Emorragie minori non sono infrequenti durante le procedure endoscopiche terapeutiche mentre risultano essere relativamente rare quelle clinicamente significative, che esitino cioè in fabbisogno trasfusionale o in un imprevisto ricovero ospedaliero. È importante conoscere il rischio di sanguinamento proprio di ogni procedura dato che questo potrebbe essere esacerbato da agenti che inibiscono la coagulazione e l aggregazione piastrinica. Un sempre maggior numero di pazienti inviato alla valutazione endoscopica sta assumendo queste classi di farmaci, impiegati per ridurre il rischio tromboembolico derivante da determinate patologie cardio-vascolari o da stati di ipercoagulabilità. L emorragia gastrointestinale in questi pazienti costituisce un evento a elevato rischio che può essere superiore a quello di trombosi derivante dalla sospensione della terapia anticoagulante o antiaggregante. Perciò emerge l esigenza di indicazioni aggiornate sulla ge- > Standard e linee Guida 123

2 124 Michela Pagliarulo et al > La terapia anticoagulante e antiaggregante stione del paziente che vada incontro a un endoscopia tenendo presente la necessità di valutare ogni paziente in modo individuale. Le indicazioni che verranno riportate di seguito sono finalizzate a fornire un supporto nella gestione del paziente scoagulato o antiaggregato e sono state tratte dall analisi delle linee guida della Società Americana di Endoscopia Digestiva (ASGE) e delle Società Britanniche di Gastroenterologia, Ematologia e Cardiologia Interventistica. Sanguinamento: variabili implicate Tutte le procedure endoscopiche diagnostiche, incluse le biopsie, hanno un minimo rischio di sanguinamento. Numerosi studi hanno suggerito una stretta dipendenza tra l evento emorragico e fattori correlati al paziente (i.e, l assunzione di aspirina, anticoagulanti, comorbidità quali nefropatie croniche o disturbi della coagulazione), fattori correlati al tipo di lesione (i.e. le dimensioni del polipo) o fattori correlati alla procedura (i.e. il tipo di corrente utilizzata), ma sono pochi quelli che forniscono dati significativi ottenuti in modo prospettico con analisi multivariate. La principale ragione per la mancanza di tali studi è verosimilmente da attribuire alla bassa frequenza dell evento avverso e alla conseguente difficoltà nel raggiungere un sufficiente potere statistico per le analisi. Variabili correlate al paziente L assunzione di farmaci antiaggreganti e anticoagulanti può conferire un rischio aggiuntivo di sanguinamento dopo polipectomia. L emorragia può essere immediatamente evidente o manifestarsi a più di due settimane di distanza dalla procedura endoscopica. Quest ultima evenienza rappresenta una condizione rischiosa soprattutto per i pazienti che sono stati trattati con anticoagulanti dopo la procedura endoscopica. Da alcuni studi emerge che il sanguinamento precoce, anche di scarsa entità, è associato significativamente allo sviluppo di sanguinamento tardivo. La temporanea cessazione della terapia anticoagulante mira essenzialmente a eliminare l elevato rischio di sanguinamento immediato in questi pazienti. Per contro, il sanguinamento ritardato si verifica solitamente dopo 1-7 giorni dalla procedura. Pertanto, protocolli in cui viene prevista la riassunzione precoce del solo warfarin, possono ridurre il rischio di sanguinamento ritardato solo nei primi giorni dopo la polipectomia, fino a quando cioè non torna ad agire il warfarin. Variabili correlate alle procedure endoscopiche Vengono considerate a basso rischio di sanguinamento tutte le procedure endoscopiche diagnostiche (esofagogastroduodenoscopia, colonscopia, colangiopancreatografia endoscopica retrograda senza papillosfinterotomia, ecoendoscopia) oltre al posizionamento di stent biliari o pancreatici. In pazienti affetti da malattie infiammatorie croniche dell intestino la colonscopia è una tecnica sicura: in uno studio prospettico condotto su 482 pazienti malati e 76 sospetti, solo in un paziente - sottoposto a più di 40 biopsie - si è verificato un sanguinamento: studi retrospettivi confermano la bassa incidenza dell evento avverso in questo sottogruppo di individui. Tra le procedure a elevato rischio di sanguinamento vi è la polipectomia colica da cui deriva la maggior parte dei dati in merito ai sanguinamenti in corso di endoscopia. L incidenza varia tra lo 0.07% e il 6.1% verosimilmente a causa dell assenza di definizione di un sistema di gradazione endoscopica e clinica del sanguinamento considerato tale sia che si tratti di gemizio lieve che cessa spontaneamente o di emorragia arteriosa con instabilità emodinamica. L incidenza di emorragie fatali durante il posizionamento di stent esofagei per palliare neoplasie maligne è riportata pari all 8%. Il sanguinamento da gastrostomia percutanea si verifica nel 2% dei casi ma raramente è immediato e spesso è determinato da puntura accidentale di un vaso di parete. L incidenza di sanguinamento in corso di resezione mucosa endoscopica entro le prime 24 ore varia tra l 1.5% e il 24%. Questa elevata incidenza è verosimilmente attribuibile al fatto che la procedura non è ancora standardizzata ed è particolarmente difficoltosa. La papillosfinterotomia è un evento a elevato rischio di sanguinamento soprattutto se condotta da endoscopisti con poca esperienza. Nell ambito della prevenzione del sanguinamento in corso di polipectomia è stata valutata l iniezione sottomucosa di soluzione salina, con o senza adrenalina, che sembrerebbe essere analogamente efficace nel ridurne l incidenza. In uno studio condotto in pazienti sottoposti a polipectomie di polipi con grosso peduncolo, i soggetti sono stati randomizzati a ricevere prima della polipectomia l iniezione di adrenalina nel peduncolo del polipo, il posizionamento di endoloop o a procedere senza queste tecniche: un emorragia immediata si è verificata nel 3% dei pazienti trattati con adrenalina e endoloop rispetto al 15% dei controlli. Il ruolo dell applicazione profilattica di clip rimane incerto e non ancora confermato da studi ampi e prospettici. Uno studio prospettico condotto su 21 pazienti scoagulati ha dimostrato assenza di sanguinamento dopo asportazione di polipi minori di 1 cm.

3 armaci antiaggreganti e anticoagulanti Aspirina L aspirina e altri ANS (armaci Antinfiammatori Non Steroidei) possono essere continuati in pazienti che vanno incontro all endoscopia in assenza di episodi pre-esistenti di sanguinamento. In uno studio casocontrollo su colonscopie con polipectomia non si è verificato un incremento di rischio di sanguinamento associato alla terapia con aspirina. Questo è stato confermato da altri studi sulle sfinterotomie. Antiaggreganti non aspirinici (clopidogrel e ticlopidina) Le tienopiridine inibiscono selettivamente l aggregazione piastrinica indotta dall adenosina difosfato. La funzione piastrinica viene ripristinata 3-5 giorni dopo la sospensione del farmaco ma l azione antipiastrinica può persistere per 7-10 giorni, pari all intera vita delle piastrine circolanti. Dati aneddotici e derivanti da tecniche invasive suggeriscono un incrementato rischio di sanguinamento per le procedure terapeutiche. Il clopidogrel parrebbe aumentare il pericolo di emorragia da biopsie transbronchiali durante la broncoscopia. Il warfarin determina la deplezione intraepatica della forma ridotta della vitamina K. La concentrazione ematica massima viene raggiunta entro 90 minuti dall assunzione di una dose singola e la sua emivita è di oltre 40 ore. Ci sono pochi studi che includono procedure terapeutiche condotte durante la terapia con warfarin. Uno studio retrospettivo che ha coinvolto pazienti sottoposti a polipectomia ha dimostrato un rischio di emorragia incrementato sotto warfarin con una odds ratio di Un solo studio, citato in precedenza, non ha dimostrato un significativo incremento di emorragia in pazienti in cui sono state applicate clip profilattiche dopo polipectomie di polipi minori di 1 cm. Opinioni di esperti suggeriscono che le biopsie possano essere effettuate in modo sicuro in pazienti scoagulati ma non sono disponibili trial in merito. Quando la terapia anticoagulante viene interrotta completamente deve essere presa in considerazione la somministrazione di eparina a basso peso molecolare per pazienti a elevato rischio di eventi tromboembolici. Eparina a basso peso molecolare (LMWH) Si tratta di frammenti di eparina non frazionata prodotti attraverso un processo di depolimerizzazione chimica. Rispetto all eparina ha una maggiore selettività per il fattore Xa e minore per l antitrombina. La LMWH non modifica in maniera significativa il tempo parziale di tromboplastina che, pertanto, non può essere utilizzato per il monitoraggio del suo effetto. Rispetto al warfarin ha una minore durata d azione e il suo effetto può essere revertito dalla somministrazione di protamina. Rischi associati all interruzione della terapia ibrillazione atriale Il rischio di ischemia cerebrale o tromboembolismo in pazienti con fibrillazione atriale è di cinque volte maggiore rispetto ai pazienti in ritmo sinusale. Uno studio retrospettivo ha valutato il rischio di infarto cerebrale in pazienti scoagulati per fibrillazione atriale, sottoposti a endoscopia: i pazienti la cui terapia veniva adattata alla procedura avevano un rischio basso (0.31%) dell evento sebbene fosse elevato (2.93%) in quelli affetti da comorbidità e con età e patologia avanzate. Tromboembolia venosa (TEV) Nella maggior parte dei pazienti trattati cronicamente con anticoagulanti orali per la prevenzione della recidiva di TEV, il rischio di trombosi quando la terapia viene momentaneamente sospesa è basso. Non esistono dati disponibili su pazienti emofilici o con tromboembolie recidive nei quali potrebbe essere maggiormente rilevante il rischio. Patologia cardiaca valvolare e protesi valvolari L aspirina è il farmaco di scelta nei pazienti con valvole biologiche (aortica o mitrale), in ritmo sinusale. Ogni qualvolta è stata posizionata una valvola meccanica, il paziente deve essere trattato con warfarin. I due farmaci vengono associati se coesistono cardiopatia ischemica e sostituzione valvolare meccanica. Studi retrospettivi suggeriscono un basso rischio tromboembolico in pazienti portatori di protesi in cui sia stata interrotta la terapia per essere sottoposti a interventi chirurgici non cardiologici. Cardiopatia ischemica e stent coronarici I pazienti con cardiopatia ischemica sono generalmente trattati con antiaggreganti; il clopidogrel in associazione all aspirina migliora l outcome in soggetti con sindromi coronariche acute senza elevazione dell ST. Tutti gli stent richiedono almeno 1 mese di combinazione di aspirina e clopidogrel. 125

4 fig. 1, 2, 3: nelle flow chart, tratte dalle linee guida della Società Britannica di Gastroenterologia, è inclusa la ticlopidina, farmaco non utilizzato nei paesi anglosassoni 1 Procedure a basso rischio indagini diagnostiche ± biopsia Stent bilio-pancreatico Continua warfarin testa INR 1 sett. prima di endoscopia se INR in range dose giornaliera se INR <5 riduci dose fino a range Clopidogrel/ticlopidina Continua clopidogrel/ticlopidina 2 Polipectomia, EMR ERCP con PST, EUS con NA dilatazione stenosi terapia delle varici, PEG Condizioni a basso rischio protesi metallica aortica A senza valvola valvola biologica >3 mesi da VTE Stop warfarin 5 gg prima e testa INR che sia <1.5 riprendi warfarin DS la sera di esame testa INR 7 gg dopo per verificare range Condizioni ad alto rischio protesi metallica mitralica A + valvola o + stenosi mitralica <3 mesi da VTE, S. trombofiliche Stop warfarin 5 gg prima inizia LMWH 2 gg dopo stop warfarin ometti LMWH giorno esame riprendi warfarin la sera continua LMWH fino ad INR adeguato Michela Pagliarulo et al > La terapia anticoagulante e antiaggregante 3 Condizioni a basso rischio CI senza stent malattie cerebrovascolari vasculopatie periferiche STOP clopidogrel/ticlopidina 7 gg prima Se + ASA continua ASA se non prescritta, considera ASA quando interrotto clopidogrel/ticlopidina Polipectomia, EMR ERCP con PST, EUS con NA dilatazione stenosi terapia delle varici, PEG Clopidogrel/ticlopidina Condizioni ad alto rischio Stent coronarici Consulto con cardiologo considera STOP clopidogrel/ticlopidina 7 gg prima se: >12 mesi da stent medicato >1 mese da stent metallico continua ASA 126 EMR: Endoscopic Mucosal Resection; ERCP: Endoscopic Retrograde CholangioPancreatography; PST: Papillosphinterotomy; EUS: Endoscopic UltraSound; NA: ine Needle Aspiration; INR: International Normalized Ratio; LMWH: Low Molecular Weight Heparin; PEG: Percutaneous Endoscopic Gastroenterostomy; A: ibrillazione Atriale; VTE: Venous Thromboembolism; DS: Dose Standard; CI: Cardiopatia ischemica; ASA: aspirina.

5 Come procedere Conclusioni Le procedure diagnostiche, con o senza biopsie, sono considerate a basso rischio. Questo viene applicato anche alle colonscopie tenendo presente però che - da dati derivanti da larghi studi - i polipi si presentano con una frequenza che varia dal 22.5% al 34.2%. Per questo motivo gli endoscopisti dovrebbero decidere di gestire i pazienti scoagulati o antiaggregati avviati alla colonscopia come se si trattasse di una procedura ad alto rischio. Simili considerazioni andrebbero applicate all ERCP. Procedure a basso rischio La terapia anticoagulante o antiaggragante deve essere continuata (Grado di evidenza IV. Raccomandazione grado C). Assicurarsi che l International Normalized Ratio (INR) sia nel range terapeutico (Grado di evidenza IV. Raccomandazione grado C). in condizioni di basso rischio Il warfarin deve essere temporaneamente interrotto. (Grado di evidenza III. Raccomandazione B) Clopidogrel e ticlopidina devono essere interrotti 7 giorni prima. (Grado di evidenza II b. Raccomandazione B). Procedure a elevato rischio in condizioni di alto rischio Il warfarin deve essere temporaneamente interrotto e sostituito con eparina a basso peso molecolare (LMWH) (Grado di evidenza III. Raccomandazione B). I pazienti devono essere informati che, alla reintroduzione del warfarin, si assiste a un incremento del rischio di sanguinamento post-procedura (Grado di evidenza III. Raccomandazione B). Le raccomandazioni sopra riportate per la gestione del paziente scoagulato e antiaggregato da sottoporre a endoscopia digestiva sono state tratte dalle linee guida prodotte dalla Società Americana di Endoscopia Digestiva ed elaborate dalle Società Britanniche di Gastroenterologia, Ematologia e Cardiologia. L utilizzo di queste indicazioni non può tuttavia prescindere da un attenta valutazione del singolo paziente e da una individualizzazione della terapia. Corrispondenza Michela Pagliarulo S.C.D.O. Gastroenterologia Azienda Ospedaliera Maggiore della Carità C.so Mazzini Novara Tel ax michela_pagliarulo@hotmail.com Bibliografia essenziale 1. Hyun S, Tae I, Won H. Risk factors for immediate postpolypectomy bleeding of the colon: a multicenter study. Am J Gastroenterol 2006;101: Veitch AM, Baglin TP, Gershilck AH. Guidelines for the management of anticoagulant and antiplatelet therapy in patients undergoing endoscopic procedure. Gut 2008;57: riedland S, Soetikno R. Colonoscopy with polypectomy in anticoagulated patients. Gastrointest Endosc 2006;64: ASGE guidelines. The management of low-molecular-weight heparin and non aspirin antiplatelet agents for endoscopic procedure. Gastrointest Endosc 2005;61: ASGE guidelines. The management of anticoagulation and antiplatelet therapy for endoscopic procedure. Gastrointest Endosc 2002;55: