Endoscopy in patients on antiplatelet or anticoagulant

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1 ESGE CORNER Endoscopia nei pazienti in terapia anticoagulante ed antiaggregante Franco RADAELLI, Silvia PAGGI UOC Gastroenterologia, Ospedale Valduce - Como Endoscopy in patients on antiplatelet or anticoagulant therapy, including direct oral anticoagulants: British Society of Gastroenterology (BSG) and European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) guidelines Veitch AM, Vanbiervliet G, Gershlick AH, Boustiere C, Baglin TP, Smith LA, Radaelli F, Knight E, Gralnek IM, Hassan C, Dumonceau JM. Endoscopy 2016, 48: Le linee guida affrontano la gestione della terapia anticoagulante ed antiaggregante nei pazienti da sottoporre a procedure endoscopiche in elezione, aggiornando le precedenti linee pubblicate nel 2011 dalla European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) e nel 2008 dalla British Society of Gastroenterology (BSG). Tralasciano invece la gestione della terapia antitrombotica nei pazienti con complicanza emorragica acuta, in quanto già affrontata nelle recenti linee guida ESGE sul sanguinamento digestivo acuto superiore non varicoso [1]. In accordo con le precedenti linee guida, le procedure endoscopiche vengono stratificate in basso ed alto rischio emorragico (rispettivamente inferiore e superiore all'1%, indipendentemente dalla terapia antitrombotica). Le indicazioni sulla gestio ne dei farmaci antitrombotici vengono fornite per ciascuna delle due classi. Sono considerate procedure a basso rischio emorragico: - Procedure diagnostiche (EGDS, colonscopia, enteroscopia push o device-assited), con o senza biopsie. - Ecoendoscopia diagnostica. - ERCP con stent biliare o pancreatico (senza sfinterotomia). Sono considerate procedure ad alto rischio emorragico tutte le altre procedure operative. In questa stratificazione, le linee guida europee si differenziano dalle linee guida della American Society of Gastrointestinal Endoscopy (ASGE) [2], che in modo meno restrittivo includono tra le procedure a basso rischio anche il trattamento con APC di lesioni vascolari, la terapia ablativa dell esofago di Barrett e, seppure in modo condizionale, anche il posizionamento di stent enterali. 1.TERAPIA CON INIBITORI DELLA VITAMINA K (WARFARIN) 1a. Procedure a basso rischio emorragico Il trattamento con warfarin dovrebbe essere continuato, assicurandosi però il che il valore dell INR, controllato nella settimana precedente la procedura, non ecceda il range terapeutico (moderata raccomandazione, qualità di evidenza bassa). 2a. Procedure ad alto rischio emorragico È raccomandata la sospensione del warfarin 5 giorni prima della procedura (forte raccomandazione, qualità di evidenza alta) ed il controllo dell INR prima della procedura per assicurasi che il suo valore sia < 1.5 (forte raccomandazione, qualità di evidenza bassa). Il trattamento con warfarin è da riprendere il giorno stesso della procedura, al dosaggio abituale. Nei pazienti ad alto rischio trombotico GIORNALE ITALIANO DI ENDOSCOPIA DIGESTIVA SETTEMBRE

2 (protesi meccanica mitralica, protesi meccaniche associate a fibrillazione atriale, fibrillazione atriale associata a stenosi mitralica, evento trombo embolico venoso < 3 mesi) è raccomandata la terapia bridging con eparina a basso peso molecolare (EBPM) a dosaggio terapeutico (forte raccomandazione, qualità di evidenza moderata). In questi casi, il trattamento con EBPM è da iniziare dopo due giorni dalla sospensione del warfarin, da interrompere 24 ore prima della procedura, da riprendere il giorno dopo la procedura, e da proseguire fino a che il valore di INR non raggiunge livelli terapeutici. Le raccomandazioni non sono sostanzialmente cambiate rispetto alle precedenti linee guida, fatta eccezione per la riclassificazione delle sindrome trombofiliche, considerate in generale come condizioni a basso rischio e come tali non necessitanti una terapia bridging. Rimane comunque indicato in queste condizioni discutere l indicazione alla terapia bridging caso per caso con l ematologo di riferimento. Le linee guida affrontano marginalmente il problema della sospensione routinaria del warfarin prima della colonscopia, procedura che presenta una alta probabilità di operatività. Considerata però la elevata probabilità di polipectomia, specie per procedure di screening nell ambito di programma di screening con sangue occulto fecale, viene suggerita la sospensione routinaria della terapia anticoagulante prima della colonscopia, pur non essendoci alcuna raccomandazione formale a tale riguardo. Le linee rimangono su una posizione conservativa riguardo: a) La indicazione alla terapia bridging in pazienti con fibrillazione atriale ed alto rischio trombotico (stenosi mitralica oppure CHADS 2 score di 5-6). Nonostante le evidenze emerse dallo studio BRIDGE [3] non supportino l utilizzo della terapia bridging con EBPM nella fase di sospensione del warfarin in pazienti con fibrillazione atriale, queste due categorie di rischio sono scarsamente rappresentate nello studio. Pertanto i dati sono al momento insufficienti per modificare la raccomandazione b) La possibilità di resezione endoscopica di piccoli polipi (<10mm), senza sospensione della terapia anticoagulante. Studi osservazionali suggeriscono che l uso profilattico di clip permetta una resezione di piccoli polipi efficace e sicura pur continuando il trattamento anticoagulante, ed uno studio randomizzato controllato conferma la sicurezza della resezione con ansa a freddo di piccoli polipi in pazienti scoagulati. Ciononostante, le linee guida raccomandano la sospensione del warfarin anche per polipectomie di piccole dimensioni, almeno fin quando saranno disponibili evidenze più ampie. 2. TERAPIA CON ANTICOAGULANTI ORALI DIRETTI (DOACS) In assenza di dati clinici, le raccomandazioni sulla gestione di questi farmaci (dabigatran, rivaroxaban, apixaban edoxaban) si basano su considerazioni legate alle caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche e come tali su un basso livello di evidenza. 2a. Procedure a basso rischio emorragico Si suggerisce di omettere la dose mattutina del farmaco anticoagulante il giorno della procedura (debole raccomandazione, qualità di evidenza molto bassa). La raccomandazione differisce sia da quelle originariamente proposta dalla European Hearth Rhytm Association (EHRA) [4], che raccomandava la sospensione del farmaco 24 ore prima di procedure endoscopiche con biopsia, sia da quelle recentemente proposte dall ASGE [2], che suggeriscono, in analogia a quanto detto per il warfarin, la non sospensione del trattamento anticoagulante. Il razionale di questa raccomandazione, più prudenziale rispetto a quanto proposto dall ASGE, si basa su alcune importanti considerazioni. Questi farmaci raggiungono, dopo la somministrazione orale, picchi di concentrazione (che correlano con l intensità della attività anticoagulante) in genere entro 2-4 ore dalla loro somministrazione. Esiste una certa variabilità inter-individuale, ed i picchi di concentrazione in alcuni soggetti possono esser relativamente elevati rispetto alla media. Questi soggetti sono pertanto esposti ad un rischio di eccesso di attività anticoagulante (l equivalente di un INR sovra-terapeutico per i soggetti in warfarin) nelle fasi precoci dopo la somministrazione del farmaco, che pertanto 74 GIORNALE ITALIANO DI ENDOSCOPIA DIGESTIVA SETTEMBRE 2016

3 sconsiglierebbe l esecuzione di biopsie in tempi ravvicinati dalla somministrazione del farmaco. Ricordiamo inoltre per questi farmaci l intensità della attività anticoagulante non è quantificabile routinariamente, in quanto i test di laboratorio capaci di rispecchiare in modo affidabile il livello di attività del farmaco non sono disponibili nella maggior parte dei centri. 2.b Procedure ad alto rischio emorragico È raccomandata la sospensione di DOACs, con assunzione dell ultima dose almeno 48 ore prima della procedura. Per i pazienti in dabigatran ed una creatinina-clearance tra 30-50ml/min, è raccomandata la assunzione dell ultima dose 72 ore prima della procedura (raccomandazione forte, qualità di evidenza molto bassa). In caso di rapido deterioramento della funzione renale, è raccomandato il consulto con un ematologo (raccomandazione forte, qualità di evidenza bassa). La sospensione di questi farmaci 48 ore prima della procedura (ovvero l assunzione dell ultima dose del farmaco il giorno -3, che comprende l assunzione della compressa serale per dabigatran ed apixaban, assunti in doppia somministrazione giornaliera) garantisce una minima attività anticoagulante residua (circa 10%), che non incrementa il rischio emorragico della procedura. In accordo con le linee guida cardiologiche europee [4], un tempo di sospensione più prolungato in caso di insufficienza renale è raccomandato solo in pazienti che assumono dabigatran, in quanto solo questo farmaco presenta una escrezione renale dominante. Un allungamento dei tempi di sospensione, anche in presenza di insufficienza renale, non è invece probabilmente necessario per i fattori anti-xa (rivaroxaban, apixaban, edoxaban). Questi farmaci presentano una escrezione renale percentualmente meno rilevante, ed in caso di insufficienza renale il dosaggio prescritto di farmaco è in genere ridotto. Situazione differente è invece il caso di un soggetto che assume un DOAC a dosaggio pieno e che va incontro ad un rapido deterioramento della funzione renale per cause concomitanti (es. infezione); in questi casi tempi di sospensione di tutti questi farmaci prima di una procedura operativa potrebbero essere di necessità più lunghi ed in tal caso le linee guida raccomandano il consulto con l ematologo. Le linee guida non prevedono l utilizzo della terapia bridging nella fase di sospensione del farmaco su tre principali presupposti: i) i pazienti con più elevato rischio tromboembolico (pazienti con valvole meccaniche) sono esclusi dalla indicazione a questi farmaci ii) la cinetica di questi farmaci (in particolare il rapido onset dell attività anticoagulante alla reintrodzione del farmaco) è favorevole nel minimizzare il tempo di ripristino dell anticoagulazione iii) i dati fino ad ora disponibili dai registri internazionali segnalano un incremento significativo del rischio emorragico associato alla terapia bridging, senza però una riduzione del rischio tromboembolico. L assenza di indicazione alla terapia bridging rende necessaria una precoce ripresa del farmaco, da reintrodurre dopo dalla procedura, ammesso l endoscopista sia confidente di aver raggiunto una emostasi efficace. Considerando che l attività anticoagulante viene raggiunta dopo poche ore dalla assunzione del farmaco, per procedure a maggior rischio emorragico (ESD, ampie EMR) possono essere considerati tempi di reintroduzione più tardivi, almeno nei pazienti con un rischio tromboembolico mediobasso. 3. TERAPIA CON ASPIRINA È raccomandata la prosecuzione routinaria della terapia con aspirina (raccomandazione forte, qualità di evidenza moderata) per tutte le procedure endoscopiche, eccezione fatta per la dissezione sottomucosa (ESD), mucosectomie (EMR) di lesioni coliche di ampie dimensioni (>20mm) o del tratto digestivo superiore e l ampullectomia, condizioni nelle quali la decisione riguardo la sospensione del farmaco è da considerare caso per caso, in relazione al rischio trombotico del paziente (raccomandazione debole, qualità di evidenza debole). La raccomandazione di proseguire il trattamento con aspirina, soprattutto nei pazienti in profilassi secondaria si basa sue due principali principi: i) la assenza di evidenza, negli studi osservazionali condotti in pazienti sottoposti a polipectomia e sfinterotomia biliare, di un significativo aumento del rischio emorragico associato all utilizzo di aspirina ii) un rischio di incidenza di eventi cardio-cerebrovascolari nei pazienti in profilassi se ESGE corner GIORNALE ITALIANO DI ENDOSCOPIA DIGESTIVA SETTEMBRE

4 condaria tre volte aumentato dopo l interruzione anche di breve durata del trattamento antiaggregante (il 70% degli eventi occorrono infatti entro 7-10 giorni dalla interruzione del trattamento). Rispetto alle linee guida ESGE precedenti, viene mantenuto un atteggiamento prudenziale nei confronti di alcune procedure con elevato rischio emorragico, sulla base di studi che hanno dimostrato come la terapia con aspirina costituisca un fattore di rischio per eventi emorragici in caso di ESD ed ampie EMR. Per le EMR a livello del tratto digestivo superiore, caratterizzate da un intrinseco elevato rischio emorragico, non esistono studi specifici nei pazienti in terapia con aspirina, ma le linee guida le assimilano alle EMR di lesioni coliche >20mm. In queste circostanze ad elevato rischio emorragico, le linee guida consigliano di valutare la possibilità di sospendere temporaneamente l aspirina qualora il rischio trombotico del paziente non sia particolarmente elevato (es. pazienti con eventi cardiovascolari non recenti e/o non ricorrenti). Non è stato invece ritenuto che esistano evidenze sufficienti per raccomandare la sospensione dell aspirina in pazienti sottoposti a EUS-FNA di lesioni cistiche e sfinterotomia+sfinteroplastica, che erano incluse invece fra le procedure con sospensione discrezionale nella precedente versione delle linee guida ESGE. Le linee guida ASGE raccomandano che venga sempre considerata la prosecuzione della terapia con aspirina. 4. TERAPIA CON ANTAGONISTI DEL RECETTORE P2Y12 Sono inclusi in questa categoria le tienopiridine di I, II e III generazione (ticlopidina, clopidogrel e prasugrel, rispettivamente) e il ticagrelor, antagonista non- tienopiridinico e reversibile del recettore P 2 Y 12. Tra questi farmaci, ticlopidina e clopidogrel sono gli unici prescrivibili in monosomministrazione, come alternativa antiaggregante all aspirina. 4a. Procedure a basso rischio emorragico È raccomandata la prosecuzione degli antagonisti del recettore, quando prescritti sia in mono che in doppia anti-aggregazione in associazione ad aspirina (raccomandazione forte, qualità di evidenza debole). In analogia al trattamento con warfarin, le procedure a basso rischio non richiedono la sospensione della terapia antiaggregante, neppure in doppia anti-aggregazione. È però opportuno sottolineare che l esecuzione di biopsie in caso di doppia antiaggregazione conferisce un potenziale, seppur bassissimo, rischio emorragico, con possibili pericolose conseguenze in caso dovesse rendersi necessaria la temporanea sospensione anti-trombotica. È pertanto ragionevole sottolineare la opportunità di eseguire biopsie endoscopiche in paziente in doppia anti-aggregazione solo nel caso in cui gli esiti istologici abbiamo una rilevante implicazione clinica (es. biopsie di sospetta natura neoplastica) e di valutare attentamente l indicazione e l esecuzione di multiple biopsie in pazienti in DAPT, poiché non esistono studi in tale setting (es. sorveglianza in esofago di Barrett). 4b. Procedure ad alto rischio emorragico Si raccomanda la sospensione degli antagonisti del recettore P 2 Y 12 cinque giorni prima della procedura (raccomandazione forte, qualità di evidenza moderata). Nei pazienti in DAPT, è suggerita la prosecuzione della terapia con aspirina (raccomandazione debole, qualità di evidenza bassa). Nei pazienti ad elevato rischio trombotico per recente posizionamento di stent coronarici (stent medicati entro 12 mesi, stent non medicati ed entro 1 mese) viene raccomandata la prosecuzione della terapia con aspirina e i consulto con un Cardiologo per la stima del rapporto rischio/beneficio della sospensione della terapia con antagonisti del recettore P2Y12 (raccomandazione forte, qualità di evidenza elevata). Per quello che riguarda la possibilità di eseguire polipectomie in pazienti in monoterapia con tienopiridine, le attuali linee guida sono concordi con le linee guida ASGE ed appaiono meno permissive rispetto alle precedenti linee guida ESGE, che consideravano la sospensione della terapia come opzionale per polipi inferiori <1cm e consigliabile per quelli fra 1 e 2cm. Questo atteggiamento si basa su una metanalisi che ha valutato il rischio di sanguinamento post-polipectomia in 574 pazienti in clopidogrel e 6169 controlli, in cui l 88% dei polipi era <10mm, documentando un incremento di rischio globale (RR 2.54, 95%CI ) e 76 GIORNALE ITALIANO DI ENDOSCOPIA DIGESTIVA SETTEMBRE 2016

5 soprattutto tardivo (RR 4.66, 95%CI ), per quanto nessun sanguinamento abbia richiesto manovre invasive per la gestione. In merito alla gestione della terapia antitrombotica nei pazienti con stent coronarici, le attuali linee guida, in analogia con le precedenti, ribadiscono l importanza di non sospendere la doppia antiaggregazione nei pazienti ad alto rischio trombotico, di considerare la eventuale possibilità di posticipare l esecuzione della procedura, e soprattutto di condividere le decisioni terapeutiche con lo specialista cardiologo. La stretta collaborazione con il cardiologo diverrà ancora più importante nel prossimo futuro, con l entrata in commercio di nuovi stent coronarici medicati, necessitanti tempi variabili (in genere più brevi) di doppia anti-aggregazione. 4.c. Ripresa della terapia con antiaggreganti piastrinici ed anticoagulanti In caso di sospensione di una delle suddette terapie, ne è raccomandata la ripresa entro 48 ore dalla procedura, a seconda del rischio emorragico della stessa e del rischio trombotico del paziente (raccomandazione forte, qualità di evidenza moderata). Bibliografia 1. Gralnek IM, Dumonceau JM, Kuipers EJ, et al. Diagnosis and management of nonvariceal uppergastrointestinal hemorrhage: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline. Endoscopy 2015;47:a ASGE Standards of Practice Committee, Acosta RD, Abraham NS, Chandrasekhara V et al. The management of antithrombotic agents for patients undergoing GI endoscopy. Gastrointest Endosc. 2016;83: Douketis JD, Spyropoulos AC, Kaatz S, et al. BRIDGE Investigators. Perioperative Bridging Anticoagulation in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2015; 373: Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, et al. EHRA practical guide on the use of new oral anticoagulantsin patients with non-valvular atrial fibrillation: executive summary. Eur Heart J. 2013; 34: CORRISPONDENZA Dr. FRANCO RADAELLI UOC Gastroenterologia Ospedale Valduce Via Dante 11, 22100, Como Tel Fax francoradaelli01@gmail.com ESGE corner GIORNALE ITALIANO DI ENDOSCOPIA DIGESTIVA SETTEMBRE

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