Gli studi di meta-analisi

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1 Gli studi di meta-analisi Monica Marabelli 18 Dicembre 2015

2 Meta-analisi La meta-analisi é una tecnica statistica che consente di mettere insieme in maniera formale i risultati numerici provenienti da diversi studi indipendenti volti ad indagare uno stesso fenomeno (es. trial clinici). Consente perció di ottenere una sintesi quantitativa dei risultati.

3 Obiettivi di una meta-analisi Aumentare la potenza statistica Risolvere controversie quando gli studi mostrano risultati contrastanti Migliorare le stime Rispondere a quesiti non considerati nei singoli studi

4 Vantaggi Quadro riassuntivo di un argomento Dimensione campione piú cospicua e di maggiore potenza Possibilitá di effettuare analisi di sottogruppi

5 Limiti delle meta-analisi Possibili cause di errore sistematico in una meta-nalisi sono: Selection bias: criteri di inclusione, ampiezza degli studi, qualitá degli studi Publication bias: maggior facilitá di pubblicazione per studi con risultati positivi (rischio di sovrastimare l effetto); esclusione di articoli non in lingua inglese Eterogeneitá degli studi

6 Fasi di una meta-analisi Decisione dei criteri di inclusione ed esclusione degli studi Ricerca in bibliografia degli studi svolti sul fenomeno di interesse (Pubmed, MEDLINE, database specifici) Estrazione dei dati dagli studi inclusi Combinazione statistica dei dati Studio della eventuale eterogeneitá

7 Ricerca bibliografica Dopo un attenta analisi della letteratura, vengono selezionati - sulla base di opportuni criteri - gli articoli di interesse

8 Forest plot Spesso i risultati di una meta-analisi vengono rappresentati con un Forest plot

9 Variabili e stime degli effetti Le variabili (o "outcome") analizzate nei singoli studi possono essere: Variabili continue (es. pressione sanguigna) Variabili binarie (es. vivo/morto; malato/sano) Variabili discrete (es. stadio di una malattia) La stima dell outcome considerato puó essere quindi espressa in maniera diversa, ad esempio: Differenze tra medie (standardizzate) Odds ratio (OR) Risk ratio, rate ratio, relative risk (RR) Standardized mortality ratio (SMR) Differenze tra rischi, NNT

10 Metodi per combinare i risultati Modello a effetti fissi Ogni studio offre una stima di un medesimo parametro; le differenze osservate sono dovute ad errori casuali Modello a effetti casuali Le differenze nei risultati tratti da ciascuno studio sono sia casuali sia dovute a differenze tra le popolazioni studiate o legate alle caratteristiche dei singoli studi.

11 Modello a effetti fissi vs. modello a effetti casuali (Normand, 1999) MODELLO A EFFETTI FISSI MODELLO A EFFETTI CASUALI

12 Modello a effetti fissi vs. modello a effetti casuali Nella meta-analisi ad effetti fissi la misura di interesse (es. OR, RR) é individuata mediante una stima ponderata dei risultati dei singoli studi. Per esempio il fattore di ponderazione di ciascuno studio é inversamente proporzionale alla varianza della misura di interesse. Nella meta-analisi ad effetti casuali, suggerita nell ipotesi di eterogeneitá degli studi, il fattore di ponderazione di ciascuno studio riflette non solo la variabilitá del singolo studio ma anche il contributo di una misura della eterogeneitá degli studi.

13 Modello a effetti fissi vs. modello a effetti casuali ll modello a effetti fissi pesa ogni studio con l inverso della varianza w i = 1 se 2 i ll modello ad effetti casuali pondera ogni studio con l inverso della varianza campionaria piú una costante che rappresenta una stima della variabilitá tra gli effetti in popolazione 1 w i = sei 2 + ˆv θ

14 Modello a effetti fissi vs. modello a effetti casuali

15 Stima dei valori di sintesi Effetti fissi: Inverso della varianza - il piú usato, adatto ad ogni outcome, da evitare per dati sparsi Mantel-Haenszel - preferibile se gli studi sono sbilanciati Metodi Bayesiani Effetti casuali: DerSimonian & Laird RML Metodi Bayesiani

16 Eterogeneitá degli studi Per rilevare la presenza di eterogeneitá, spesso si svolge il test Q di Cochran (basato sulla statistica chi-quadro). H 0 : gli studi si basano su dati provenienti dalla stessa popolazione H 1 : gli studi mostrano una tale eterogeneitá negli outcome da ritenere che essi si basino su dati rilevati a partire da popolazioni differenti

17 Eterogeneitá degli studi Diverse misure di eterogeneitá sono ampiamente utilizzate, ad esempio l indice di eterogeneitá di Higgins I 2, che misura la proporzione di inconsistenze dei singoli studi che non puó essere spiegata dall errore di campionamento.

18 Meta-analisi 1 Spooner e collaboratori (2008) hanno hanno svolto una meta-analisi di vari studi in cui veniva confrontato l effetto del sodio nedocromile (farmaco sperimentale) e di un placebo (controllo) sull asma da sforzo. I dati riportati dai singoli studi sono contenuti nel file asma.csv

19 Leggiamo i dati meta1 <- read.table("asma.csv", header=t, sep=",", dec=".") meta1 author year Ne Me Se Nc Mc Sc 1 Boner Boner Chudry Comis DeBenedictis 1994a DeBenedictis 1994b DeBenedictis Debelic Henriksen Konig Morton Novembre 1994f Novembre 1994s Oseid Roberts Shaw Todaro

20 Variabile continua - Differenza tra le medie La risposta é il massimo volume espiratorio nel primo secondo (FEV1) misurata nel corso del follow-up, espresso come percentuale. Per ognuno dei 17 studi, sono riportati: Ne: il numero di pazienti "esposti" al farmaco Me: la risposta media nel gruppo di pazienti "esposti" Se: la deviazione standard della risposta nel gruppo di pazienti "esposti" Nc: il numero di pazienti di controllo Mc: la risposta media nel gruppo di pazienti di controllo Sc: la deviazione standard della risposta nel gruppo di pazienti di controllo La differenza tra le medie (Me Mc) é utilizzata come stima degli effetti.

21 Variabile continua - Differenza tra le medie Per ogni singolo studio, la differenza delle medie è data da e la varianza da ˆµ = ˆµ e ˆµ c Var(ˆµ) = s2 e n e + s2 c n c Gli intervalli di confidenza (livello di significaivitá: 1 α; due code) possono essere approssimati da (ˆµ e ˆµ c ) ± z 1 α se 2 + s2 c 2 n e n c

22 Variabile continua - Differenza tra le medie Possiamo usare R per calcolare, per tutti gli studi, differenze delle medie, errori standard e limiti degli IC al 95% attach(meta1) MD <- Me - Mc MD # differenza tra le medie [1] [11] semd <- sqrt(se^2/ne + Sc^2/Nc) # errore standard MD - qnorm(1-(0.05/2)) * semd # 95% IC - limite inferiore [1] [8] [15] MD + qnorm(1-(0.05/2)) * semd # 95% IC - limite superiore [1] [7] [13]

23 Modello a effetti fissi - Inverso della varianza Sempre utilizzando un codice R standard, possiamo effettuare una meta-analisi con un modello a effetti fissi - metodo dell inverso della varianza varmd <- Se^2/Ne + Sc^2/Nc weight <- 1/varMD weighted.mean(md, weight) # stima di sintesi meta-analitica /sum(weight) # varianza della stima di sintesi meta-analitica

24 Installare pacchetti aggiuntivi in R In alternativa, possiamo installare in R un pacchetto contenente funzioni utili per svolgere una meta-analisi. Packages Install package(s)

25 Installare il pacchetto meta Scegliere uno dei CRAN Mirrors italiani (Milano) Cercare il pacchetto meta

26 La funzione metacont Rendiamo disponibili le funzioni del pacchetto library(meta) Svolgiamo la meta-analisi utilizzando la funzione metacont m <- metacont(ne, Me, Se, Nc, Mc, Sc, studlab=paste(author, year), data=meta1) m

27 Risultato della meta-analisi Otteniamo valori identici a quelli calcolati manualmente; inoltre sono riportate molte piú informazioni (es. il peso di ciascuno studio, il risultato di un modello a effetti casuali, misure di eterogeneitá,...)

28 Forest plot Rappresentiamo graficamente i risultati forest(m, xlab="maximum % fall in FEV1") Non c é grande eterogeneitá tra gli studi inclusi nella meta-analisi: i due modelli (a effetti fissi e casuali) sono molto simili e mostrano una forte evidenza che il sodio nedocromile previene l asma da sforzo.

29 Meta-analisi 2 Greb e colleghi (2008) hanno svolto una meta-analisi per verificare gli effetti della chemioterapia ad alta dose con trapianto di cellule staminali autologhe come trattamento di prima linea di pazienti adulti con linfoma non-hodgkin aggressivo. Il risultato principale é la sopravvivenza (variabile binaria).

30 Odds ratio (OR) Vivi Morti Esposti a b Non esposti c d a numero di malati trattati vivi b numero di malati trattati morti c numero di malati non trattati vivi d numero di malati non trattati morti Si puó calcolare l OR tramite la seguente formula ÔR = ad bc ad log ÔR = log bc Var(log ÔR) = 1 a + 1 b + 1 c + 1 d

31 Rischio relativo (RR) Il RR si puó calcolare con la seguente formula RR = a a+b c c+d log RR = log a a+b c c+d Var(log RR) = 1 a 1 a + b + 1 c 1 c + d

32 Modello a effetti fissi - Inverso della varianza I dati sono contenuti nel file chemio.csv meta2 <- read.table("chemio.csv", header=t, sep=",", dec=".") meta2 study Ee Ne Ec Nc 1 De Souza Gianni Gisselbrecht Intragumtornchai Kaiser Kluin-Nelemans Martelli Martelli Milpied Rodriguez Santini Santini Verdonck Vitolo

33 Modello a effetti fissi - Inverso della varianza Con un codice R standard effettuiamo la seguente meta-analisi: OR come stima degli effetti modello a effetti fissi - metodo della varianza inversa attach(meta2) logor <- log((ee*(nc-ec)) / (Ec*(Ne-Ee))) varlogor <- 1/Ee + 1/(Ne-Ee) + 1/Ec + 1/(Nc-Ec) weight <- 1/varlogOR exp(weighted.mean(logor, weight)) [1] /sum(weight)

34 La funzione metabin Questi calcoli possono essere effettuati molto piú rapidamente utilizzando la funzione metabin presente nel pacchetto meta. m2 <- metabin(ee, Ne, Ec, Nc, sm="or", method="i", data=meta2) forest(m2)

35 La funzione metabin Possiamo anche effettuare una meta-analisi calcolando il RR come stima degli effetti. mrr <- metabin(ee, Ne, Ec, Nc, sm="rr", method="i", data=meta2) forest(mrr)