MARTINO RUGGIERI ROMANO TENCONI LE NEUROFIBROMATOSI. stampato a cura di: Associazione LINFA Lottiamo Insieme per la Neurofibromatosi ONLUS

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1 MARTINO RUGGIERI ROMANO TENCONI LE NEUROFIBROMATOSI stampato a cura di: Associazione LINFA Lottiamo Insieme per la Neurofibromatosi ONLUS

2 Martino Ruggieri DIPARTIMENTO DI PEDIATRIA UNIVERSITÀ DEGLI STUDI e ISTITUTO DI BIOIMMAGINI E FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE (IBFSNC) CONSIGLIO NAZIONALE DELLE RICERCHE (CNR) CATANIA Romano Tenconi CATTEDRA DI GENETICA MEDICA UNIVERSITÀ DEGLI STUDI e SERVIZIO DI GENETICA CLINICA ED EPIDEMIOLOGICA AZIENDA OSPEDALIERA DIPARTIMENTO DI PEDIATRIA PADOVA

3 PREFAZIONE Il libro che andrete a leggere qualche pagina più in là, parla delle Neurofibromatosi: un gruppo di malattie genetiche. Questo libro è stato scritto dal Dr. Martino Ruggieri e dal Prof. Romano Tenconi. Esso è uno strumento messo a disposizione della società poiché offre un aggiornamento dello stato attuale della ricerca scientifica attraverso una mappa, chiara ed esauriente, delle diverse forme assunte dalla malattia. Dalla sua lettura i medici otterranno informazioni utili per la diagnosi e indicazioni su come agire. In particolare, i pediatri e i medici di famiglia saranno messi in grado di aiutare chi, come noi attirati in modi diversi dentro la spirale della malattia, sperimenterà l angoscia suscitata dalla comparsa dei primi segni. Un doveroso ringraziamento va al Prof. Romano Tenconi (Presidente Scientifico di LINFA) e al Dr. Martino Ruggieri (consulente Scientifico A.N.F. troverete una post-fazione del Presidente), senza lo studio e la disponibilità dei quali il testo di questo libro non sarebbe mai stato redatto, e a tutti coloro che si sono attivati, in vari modi, perché la realizzazione dello stesso potesse avvenire. Infine a voi, cari lettori, sentiamo di dover rivolgere un ringraziamento particolare per la sensibilità con la quale vorrete leggerlo. Associazione LINFA Il Presidente Daniela Longo 3

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5 POST-FAZIONE Condivido le considerazioni esposte dal Presidente di LINFA - Lottiamo Insieme per la Neurofibromatosi - Sig.ra Daniela Longo nella prefazione del libro LE NEUROFIBROMATOSI. Vorrei sottolineare, come questo comune sentire, possa essere l ennesimo tassello che concorrerà al completamento del mosaico collaborazione tra membri laici e scientifici delle due associazioni. Auguro a LINFA, così come per l A.N.F., di diffondere dati e notizie scientifiche atti ad aumentare la conoscenza delle problematiche inerenti le NF, attraverso la lettura di questo libro. Il Presidente A.N.F. Elisabetta Bisignani 5

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7 SOMMARIO Con il termine neurofibromatosi si definisce un gruppo di diverse malattie che hanno in comune alcuni segni clinici. Le ultime due decadi sono state fondamentali per la caratterizzazione clinica e molecolare di queste affezioni che si differenziano tra loro per decorsi, complicanze e geni coinvolti. Oggi solo la neurofibromatosi tipo 1 (NF1) e la neurofibromatosi tipo 2 (NF2) appaiono ben caratterizzate dal punto di vista clinico e distinte dal punto di vista genetico. La neurofibromatosi tipo 1 è una malattia autosomica dominante con una incidenza di 1 su nati ed una prevalenza di circa 1 su individui nella popolazione generale. E una malattia estremamente variabile anche all interno dello stesso nucleo familiare. Clinicamente, è caratterizzata da tre tipi di manifestazioni: 1) segni clinici maggiori (che si manifestano nella grande maggioranza degli individui affetti e fanno parte dei criteri diagnostici): macchie caffellatte (> 6), lentigginosi ascellare, inguinale e/o della base del collo o del tronco, noduli iridei di Lisch e neurofibromi; 2) segni clinici minori (presenti in una discreta percentuale di individui affetti ma non tali da entrare a far parte dei criteri diagnostici): macrocefalia, bassa statura ed anomalie toraciche (pectus excavatum o carenatum); 3) complicanze (variabili e poco frequenti ma spesso gravi ed invalidanti): disturbi cognitivi e dell apprendimento, neurofibroma plessiforme, scoliosi, glioma del nervo ottico, pseudartrosi, complicanze neurologiche, ipertensione arteriosa, malformazioni cardiovascolari. Attualmente alla diagnosi si consiglia un esame clinico completo (con esame del fundus e misurazione della pressione arteriosa) con ricerca dei noduli di Lisch nel probando (a seconda dell età) e nei familiari di primo grado e raccolta di informazioni sulla eventuale presenza di lesioni pigmentate e/o tumori (cutanei) nella famiglia. Al follow-up (annuale) l esame clinico (da completare con esame del fundus e misurazione della pressione arteriosa) è orientato verso la ricerca delle possibili complicanze della NF1 correlate all età. Non è consigliabile l impiego di esami strumentali alla diagnosi o per il monitoraggio di complicanze che non siano evidenti all esame clinico o per cui non esista un minimo sospetto diagnostico. Il gene della NF1 7

8 (oltre 350 kilobasi con più di 60 esoni) è localizzato sul cromosoma 17 e codifica una proteina (neurofibromina) regolatrice della crescita e differenziazione cellulare. L unica correlazione genotipo-fenotipo sinora stabilita è tra fenotipo NF1 grave con dismorfismi facciali, gravi disturbi dell apprendimento o ritardo mentale e comparsa precoce di neurofibromi associato a perdita di tutto il gene NF1 e di geni a questo contigui. La neurofibromatosi tipo 2 è una malattia autosomica dominante con una incidenza di 1 su nati ed una prevalenza di 1 su individui. La variabilità all interno delle famiglie è minore di quella della NF1. Le principali manifestazioni cliniche sono rappresentate dagli schwannomi vestibolari (85%) uni- o bilaterali, meningiomi cerebrali (45%) e meningiomi e/o schwannomi spinali (26%). Altri tumori sono gli astrocitomi (4%) e gli ependimomi (2.5%). Il 68% dei pazienti presenta schwannomi periferici [cutanei (cosiddetta placca NF2) (27%) o nodulari (43%)]. Le macchie caffellatte sono presenti in una minoranza di casi (43%) e solo nell 1% dei casi in numero maggiore di 6. La frequenza di cataratta è elevata (81%) e si possono avere anche amartomi retinici (8.6%). Esistono due forme di NF2, una più lieve (detta di Gardner), spesso con soli schwannomi vestibolari che si manifestano in età adulta; ed una più grave (detta di Wishart), ad esordio giovanile con schwannomi vestibolari e periferici accompagnati da altri tumori del SNC che spesso ne precedono la comparsa. I criteri diagnostici della NF2 sono stati recentemente modificati e includono due categorie (diagnosi definita o probabile) che comprendono la presenza di schwannomi vestibolari unilaterali accompagnati da altri tumori del SNC e/o cataratta o anche solo tumori multipli del SNC (meningiomi, ependimomi o astrocitomi) e/o cataratta in varie associazioni. Il protocollo assistenziale prevede l esecuzione di un esame clinico e di numerosi controlli strumentali (visita oculistica, audiometria, potenziali evocati, RM cerebrale e spinale) alla diagnosi in tutti i casi sospetti e nei loro familiari di primo grado ed al follow-up con una frequenza dettata dalla localizzazione delle lesioni e dai sintomi. Il gene della NF2, localizzato sul cromosoma 22 (110 kilobasi, 16 esoni) codifica una proteina (schwannomina o merlin) implicata nella regolazione della crescita cellulare. Gli studi genotipo-fenotipo hanno correlato la forma grave-wishart con mutazioni che comportano una proteina più corta del normale (tronche) del gene NF2 e la forma lieve-gardner con mutazioni strutturali. 8

9 Vi sono soggetti nei quali i segni tipici della neurofibromatosi (NF1 o NF2 rispettivamente) si manifestano in sedi circoscritte o in segmenti corporei ben delimitati. Questi soggetti sono affetti da NF1 o NF2 segmentale (a mosaico), e queste ultime non rappresentano forme diverse di neurofibromatosi ma NF1 o NF2 con manifestazioni localizzate: il meccanismo genetico è quello del mosaicismo per i geni NF1 o NF2. Esistono altre forme (probabili varianti alleliche sia della NF1 che della NF2) nelle quali clinicamente non si hanno tutte le manifestazioni della NF1 o della NF2 e geneticamente, all interno dei gruppi familiari sinora studiati, sono state riscontrate mutazioni del gene NF1 o NF2 in percentuali molto variabili. Le forme alleliche della NF1 sono: sindrome di Watson (macchie caffellatte, bassa statura, deficit cognitivo e stenosi dell arteria polmonare); neurofibromatosi spinale familiare (neurofibromi paravertebrali e sottocutanei multipli); neurofibromatosi intestinale familiare (neurofibromi gastrointestinali multipli); forma con macchie caffè-latte a trasmissione autosomica dominante (presenza di sole macchie caffellatte a trasmissione familiare); forma con neurofibromi a trasmissione autosomica dominante (presenza di soli neurofibromi a trasmissione familiare); sindrome neurofibromatosi/noonan (manifestazioni sovrapposte di sindrome di Noonan e NF1). Le forme alleliche della NF2 sono: schwannomatosi (presenza di schwannomi multipli in assenza di altre manifestazioni cliniche della NF2); può essere sporadica ma anche familiare; schwannomatosi segmentale (schwannomi multipli localizzati in aree corporee circoscritte in assenza di altre manifestazioni cliniche di NF2). 9

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11 LE NEUROFIBROMATOSI Introduzione In questi ultimi anni il concetto di neurofibromatosi ha subito una profonda modificazione. Sino agli anni 70, infatti, spesso non si distinguevano le varie forme di neurofibromatosi ed il termine malattia di von Recklinghausen o neurofibromatosi multipla veniva usato indifferentemente per descrivere qualsiasi paziente con svariate associazioni di macchie caffellatte e tumori del sistema nervoso centrale e/o periferico. Oggi appare invece chiaro come il termine neurofibromatosi comprenda un gruppo di affezioni aventi in comune alcune caratteristiche ma che rappresentano entità cliniche del tutto distinte. Secondo i criteri attuali del National Institute of Health, si riconoscono due forme principali di neurofibromatosi: la neurofibromatosi tipo 1 (NF1) e la neurofibromatosi tipo 2 (NF2). Le sovrapposizioni fenotipiche e genotipiche tra queste due forme sono minime nella gran parte dei casi. Clinicamente, infatti, la NF1 è caratterizzata dalla presenza di numerose (> 6) macchie caffellatte, lentigginosi in aree ben determinate del corpo, noduli iridei di Lisch e tumori dei nervi periferici, detti neurofibromi; questi ultimi, a seconda della sede vengono distinti in cutanei o sottocutanei (nodulari). In una percentuale limitata di casi nella NF1 si possono associare segni minori (vedi oltre) e/o complicanze a carico di vari organi ed apparati. Nella NF2 invece molto raramente (< 1%) si hanno macchie caffellatte in numero maggiore di 6, i tumori dei nervi periferici sono istologicamente schwannomi e non neurofibromi (anche in questo caso distinti in schwannomi cutanei - detti placche NF2 e noduli simil-nf1 - e nodulari) e nell occhio non si riscontrano noduli di Lisch ma cataratta (80% dei casi) o amartomi retinici (9% dei casi). La caratteristica peculiare della NF2 è comunque la presenza costante (diagnostica per la malattia) di tumori multipli a carico del sistema nervoso centrale (SNC), quali schwannomi vestibolari e/o a carico di altri nervi o del midollo spinale, meningiomi, astrocitomi ed ependimomi. Le due malattie sono causate da mutazioni di due diversi geni, uno localizzato sul braccio lungo del cromosoma 17 (nella NF1) ed uno sul braccio lungo del cromosoma 22 (nella NF2). 11

12 Cenni storici Come è spesso accaduto nel passato per altre malattie, è stato oggetto di accanite dispute quale sia stato il primo caso di neurofibromatosi descritto e chi realmente meriti l eponimo per questa malattia. Sino ad oggi i più antichi reperti ritrovati sono alcune statue ed illustrazioni di soggetti con noduli cutanei e sottocutanei simili a neurofibromi risalenti al 2 secolo d.c. Nel manoscritto detto Tiberius B V (parte di una serie di testi che descrivono le Meraviglie dell Est, apparsi nel 400 d.c.) - conservato oggi al British Museum di Londra - vi sarebbe un disegno contenuto al fol. 83 v riproducente un soggetto con degli enormi neurofibromi plessiformi a partenza dalle guance. Nel Codice 507 del 1200 d.c. circa, appartenente alla collezione dell Abbazia di Reun in Stiria, sono contenute diverse miniature una delle quali mostra chiaramente una figura umana che presenta tre neoformazioni a partenza dal collo e dalla regione mandibolare sinistra ed altri due tumori penduli della regione toracica originanti dalle pieghe ascellari (tutti interpretati come neurofibromi plessiformi). Un illustrazione raffigurante un uomo con numerosi noduli cutanei (forse neurofibromi) è stata dipinta da un monaco di nome Heinricus nell Abbazia cistercense di Graz in Austria nei primi anni del Ambroise Parè, famoso chirurgo francese ( ) in uno dei suoi svariati trattati di medicina pubblicati nel 1573 all interno dei Deux Livres de chirurgie fa menzione di un uomo nato il 17 Gennaio del 1578 a Piedmont, Chieri, vicino Torino, che oltre a cinque protuberanze nella testa presentava una enorme massa sacciforme di consistenza molliccia che pendeva dietro la testa (interpretata ancora una volta come un neurofibroma plessiforme). La prima descrizione clinica di neurofibromatosi avviene però ad opera di un italiano, Ulisse Aldovrandi, fisico e naturalista, che nel 16 secolo raffigurò un uomo di bassa statura con dei grossi tumori penduli che sporgevano dal lato sinistro della testa e dall intera estremità superiore del tronco simili a neurofibromi plessiformi. Figure di bambini con lesioni pigmentarie del tutto sovrapponibili a macchie caffellatte e con noduli cutanei multipli sono visibili già nella 12

13 Histoire Naturelle di Buffon del 18 secolo e nel trattato di Anatomie Pathologique du Corps Human di Cruveilhier dello stesso secolo vi sono dettagliate illustrazioni anatomopatologiche di soggetti con NF1. La prima descrizione della malattia nella letteratura scientifica in lingua inglese è del 1768 ad opera di Akenside, mentre Virchow con la sua classificazione sui neuromi e fibromi pose le basi per l ormai storica descrizione clinica ed anatomopatologica da parte di uno dei suoi più giovani studenti e poi illustre allievo, Friederich Daniel von Recklinghausen, che nel 1882 per primo stabiliva l origine dei tumori cutanei della neurofibromatosi e li chiamava neurofibromi. Fu comunque la straordinaria e commovente storia di Joseph Carey Merrick, conosciuto anche come Elephant man, portata a conoscenza del mondo scientifico nel 1884 ad opera del medico londinese Frederick Treves, che consacrò definitivamente l interesse per la neurofibromatosi. Per quasi un secolo infatti, questo famoso paziente dal volto e dal corpo sfigurati rappresentò, per il mondo scientifico e non, l esempio delle manifestazioni estreme a cui si poteva giungere nella neurofibromatosi. Ironia della sorte, Merrick, secondo studi recenti è risultato affetto da sindrome di Proteus e non da neurofibromatosi. E questo sembra confermato anche dal fatto che Weber, uno dei più famosi dermatologi dell epoca, visitando Merrick non riscontrò mai alcuna lesione pigmentaria tipica della neurofibromatosi. Altri pazienti illustri nella storia e nella letteratura sono stati ritenuti a lungo affetti da questa malattia e, tra tutti, basti ricordare il personaggio di Quasimodo nel Gobbo di Notre Dame di Victor Hugo che insieme a Joseph Merrick hanno contribuito - loro malgrado - ad alimentare il concetto distorto che la tradizione popolare ha sempre attribuito alla neurofibromatosi. Queste diagnosi celebri erano però legate al fatto che molte tra le più gravi manifestazioni della neurofibromatosi (in questo caso la NF1) sono spesso ben riconoscibili esteriormente e quindi, molti medici e storici della medicina, si sono cimentati nel formulare questa diagnosi sulla sola base di antichi disegni, dipinti o fotografie di pazienti con malformazioni, spesso estremamente sfiguranti, ritenute simili (e non sempre a ragione) a quelle della neurofibromatosi. Le macchie caffellatte, sebbene descritte già da von Recklinghausen nel 1882 in uno dei suoi due pazienti, furono associate alla malattia 13

14 solo nel 1896 rispettivamente da Marie e Bernard e da Chauffard. Fu solo nel 1956, dopo il lavoro di Crowe, Schull e Neel, che si comprese come esse fossero le prime manifestazioni della malattia. Nel 1964, infine, fu stabilito il significato clinico unico e diagnostico della lentigginosi nella NF1. I noduli iridei scoperti da Lisch nel 1937, sebbene considerati dall autore specifici e quindi altamente diagnostici per la malattia, furono riconosciuti come tali solo nel 1981 grazie agli studi di Riccardi ed a Lewis. Infine le principali caratteristiche cliniche della malattia e le numerose complicanze della stessa furono sistematicamente descritte nella letteratura medica grazie agli studi clinici di Borberg nel 1951 e di Crowe, Schull e Neel nel La prima descrizione clinica della NF2, ad opera di Wishart nel 1822 e Knoblauch nel 1843, è anteriore a quella della NF1 di almeno mezzo secolo. Va sottolineato, comunque, come Henneberg e Koch già nel 1903 avevano pubblicato lavori molto dettagliati su questa malattia. Dal punto di vista storico è stato invece più difficile, per ovvi motivi (anche perché le manifestazioni cliniche sono poco visibili esteriormente), identificare pazienti affetti in pubblicazioni precedenti il 19 secolo! Nel 1915 Henschen e nel 1917 Cushing raccoglievano oltre 250 casi concludendo che il neurinoma bilaterale dell acustico rappresentava una forma di neurofibromatosi. Seguirono poi, tra gli anni 20 e 30, le prime descrizioni di casi familiari che dimostravano l ereditarietà di tipo autosomico dominante della NF2, anche se erroneamente si annoveravano i neurinomi dell acustico tra le complicanze della NF1. Ciò malgrado Gardiner e Frazier nel 1930 sottolineassero già come il coinvolgimento cutaneo nei loro casi con neurinoma dell acustico fosse molto limitato. Durante tutto questo periodo sino agli anni 70 qualsiasi paziente con tumori multipli del sistema nervoso veniva classificato con il termine generico di neurofibromatosi, senza distinguere quale e quanto fosse esteso il coinvolgimento cutaneo. Fu solo nel 1970, grazie al lavoro diyoung, Eldridge e Gardner sul follow-up di un vasto nucleo familiare originariamente descritto da Gardiner e Frazier, che la NF2 fu riconosciuta come entità distinta dalla NF1. Questo lavoro e gli altri che seguirono, specificarono per la 14

15 prima volta che la caratteristica clinica della NF2 è la presenza dello schwannoma bilaterale del nervo vestibolare mentre il coinvolgimento cutaneo è presente solo in una minoranza di pazienti. L inizio del 20 secolo infine ha aperto le porte agli studi su vaste popolazioni ed alle più recenti scoperte sulla genetica delle neurofibromatosi culminate nella caratterizzazione molecolare dei geni e delle rispettive proteine da questi prodotte e nello studio delle loro funzioni. NEUROFIBROMATOSI TIPO 1 15

16 La neurofibromatosi tipo 1 (NF1), termine che oggi sostituisce del tutto il vecchio nome di malattia di von Recklinghausen o neurofibromatosi periferica o multipla, è la più comune tra le forme di neurofibromatosi ed ha una frequenza in tutte le popolazioni testate, inclusa l italiana, di 1 su nati ed una prevalenza di 1 su individui nella popolazione generale. E una malattia autosomica dominante con una espressione del proprio fenotipo estremamente variabile, anche all interno di uno stesso nucleo familiare. Manifestazioni cliniche Clinicamente la NF1 è caratterizzata da tre tipi di manifestazioni: 1) Segni clinici principali, che si manifestano nella grande maggioranza degli individui e fanno parte dei criteri diagnostici insieme ad alcune tra le complicanze specifiche della malattia (vedi dopo). Questi segni sono: Macchie caffellatte, queste sono lesioni maculari, piatte, grandi da pochi mm a > 10 cm, a margini netti e forma variabile. Appaiono quasi sempre alla nascita o entro il primo o secondo anno di vita (una comparsa in età successive deve porre dubbi sulla correttezza della diagnosi formulata o sospettata). Aumentano di numero e dimensioni sino al 5 o 6 anno di età, ma non interessano quasi mai il volto, il palmo delle mani o la pianta dei piedi. Tendono a scomparire ( depigmentarsi ) dopo i anni d età e possono essere quindi più difficilmente riscontrabili in età adulta. Non sono esclusive della NF1 e si riscontrano in numero limitato (< 6) nel 10% della popolazione normale; è il numero quindi ad essere diagnostico. Le affezioni con macchie caffellatte, a parte la neurofibromatosi, sono molto rare e verranno discusse nel paragrafo sulla diagnosi differenziale (vedi pag. 31). Lentigginosi (o freckling ), cioè lesioni del tutto simili alle macchie caffellatte ma di dimensioni molto più piccole (pochi mm). Compaiono tipicamente verso i 6-7 anni d età (ma possono rilevarsi precocemente anche a 2 o 3 anni d età) alle ascelle, all inguine o alla base del collo, generalmente da ambedue i lati. Sono disposte tipicamente a spruzzo in queste sedi ma posso- 16

17 no essere diffuse anche al tronco o in sede periorale e perioculare. Possono aumentare di numero ma non di dimensioni sino alla pubertà. Sono diagnostiche di NF1. Noduli di Lisch, cioè piccoli amartomi che compaiono poco prima della pubertà nell iride e sono visibili con la lampada a fessura, o raramente ad occhio nudo (in soggetti con iride di colore chiaro), come noduli rotondeggianti, rilevati, di colore giallo-marrone. Sono del tutto asintomatici, presenti nel 85% - 90% degli adulti con NF1 e vanno distinti dai comuni nevi iridei che però sono piatti, ovali e di colore marrone intenso. Neurofibromi, che sono di diverse varietà: i più comuni sono quelli cutanei o nodulari. I neurofibromi cutanei sono dei noduli leggermente rilevati o talora anche peduncolati, di consistenza molle, mobili rispetto ai tessuti profondi, di dimensioni generalmente limitate (pochi cm) e di colore marrone o violaceo. Istologicamente sono tumori benigni delle estremità terminali dei piccoli nervi cutanei composti da cellule di Schwann, fibroblasti, cellule perineurali, mastociti e cellule endoteliali. Compaiono generalmente intorno alla pubertà (ma possono anche apparire precocemente nei primi anni di vita come piccoli noduli rilevati sulla pelle) e sono presenti in quasi tutti i soggetti con NF1 in età adulta. Non esistono allo stato attuale dei criteri validi per prevederne il numero definitivo in un qualsiasi soggetto affetto. Generalmente si osservano dei periodi di rapida crescita (talora assai rapida, neurofibromi eruttivi ) alternati a periodi di relativa quiescenza. Nella donna possono comparire (o aumentare di numero e dimensioni) durante il periodo della gravidanza. Possono causare problemi estetici quando sono di dimensioni relativamente grandi, o molto numerosi o se compaiono in sedi particolari quali il volto, ad esempio; oppure possono provocare prurito o causare disturbi da sfregamento se posti in sedi sottoposte a continua frizione (quale il gomito ad esempio). I neurofibromi nodulari (o sottocutanei) sono meno frequenti nei soggetti con NF1 (< 5%) ed interessano i tronchi nervosi periferici principali o le radici dei nervi. Possono apparire in qualsiasi sede come noduli (anche di grandi dimensioni) di consistenza duro-elastica palpabili nel tessuto sottocutaneo che si sposta 17

18 facilmente sopra di essi. Contrariamente ai precedenti, causano spesso deficit sensitivi o motori nel tratto interessato dal nervo colpito o dolore alla palpazione nella regione affetta. Quando insorgono nelle radici dei nervi spinali non sono visibili esteriormente e possono essere rilevati solo indirettamente attraverso la comparsa di segni clinici neurologici. Recentemente (vedi l articolo di Yasunari et al., 2000) sono state descritte per la prima volta nella NF1 delle piccole lesioni oculari asintomatiche presenti nel 100% di un gruppo di 17 soggetti con questa malattia. Queste lesioni, localizzate nello strato coroideo della retina (abitualmente in entrambi gli occhi), hanno l aspetto di macchie iperintense se osservate con tecniche particolari di oftalmoscopia con laser scanning (SLO) o tramite angiografia del fondo oculare con indocianina-verde (IGFA). Sono state interpretate come noduli o neurofibromi coroidei formati da cellule di Schwann che sono andate incontro a proliferazione intorno ad un assone. Sebbene si attenda conferma di tali reperti da studi eseguiti su popolazioni più numerose esse potrebbero rappresentare un segno di NF1 assai importante perché: a) sono presenti nella totalità dei soggetti affetti (contrariamente ad esempio ai noduli di Lisch rilevabili solo nell 85% dei soggetti con NF1); b) sono già presenti in età infantile (rappresenterebbero quindi un criterio più attendibile dei noduli di Lisch che compaiono più tardivamente); c) possono essere rilevate attraverso semplici tecniche di laser scanning che non sono invasive. 2) Segni clinici minori: questi sono presenti in una discreta percentuale di individui affetti ma non tale da entrare a far parte dei criteri diagnostici. Possono però essere d ausilio diagnostico specie quando non sono ancora apparsi tutti i segni tipici della malattia (e quindi principalmente in età pediatrica). Macrocefalia, cioè una circonferenza cranica intorno al 90 percentile, è presente nel 40% - 50% circa dei soggetti con NF1. Bassa statura, (intorno al percentile), presente nel 30% degli individui affetti, la cui altezza definitiva può essere inferiore 18

19 di 5-6 cm nelle ragazze e 7-8 cm nei ragazzi rispetto ai fratelli non affetti o ai coetanei nella popolazione generale. Malformazioni toraciche, quali pectus excavatum o carinatum, presenti nel 20% dei soggetti con NF1. Ipertelorismo, presente nel 15% circa degli individui affetti. Piccoli angiomi (macchie di Campbell de Morgan), prevalentemente localizzati nel tronco o nella coscia; sono più comuni nella NF1 rispetto alla popolazione generale. 3) Complicanze. Sono variabili e poco frequenti ma spesso gravi ed invalidanti. Sono queste la causa principale di morbilità nella NF1. Vengono qui di seguito descritte a seconda della frequenza con cui si manifestano. Nella tabella 1, invece, vengono riportate le principali caratteristiche cliniche e le complicanze della NF1 correlate all età. Come si noterà dall analisi di questo paragrafo e della tabella 1 le complicanze nella NF1: 1) sono presenti in una minoranza di soggetti affetti; 2) si manifestano prevalentemente (se non esclusivamente) entro i primi anni di vita e comunque in determinati periodi della vita (fasce d età a rischio). Questo dato è molto importante da un punto di vista pratico poiché indica che: a) il monitoraggio della malattia (vedi dopo) va eseguito con particolare attenzione durante i primi anni di vita ed in particolare nelle specifiche fasce d età a rischio; b) una determinata complicanza che non sia già presente entro il periodo o fascia d età tipica non va ricercata in età successive. Disturbi cognitivi e dell apprendimento Ritardo mentale vero, cioè un quoziente intellettivo (QI) che dopo una valutazione con test appropriati sia < 70, è presente solo nel 3% - 5% dei casi (cioè un po più circa il doppio - della frequenza nella popolazione generale che è dell 1% - 3%); talora inoltre è associato a caratteristiche fenotipiche molto particolari, quali note dismorfiche, complicanze gravi della malattia a comparsa più precoce associate a 19

20 disturbi del comportamento. Nel 40% - 60% circa dei soggetti con NF1 invece si ha un QI lievemente inferiore al 50 percentile ed inferiore in genere a quello degli altri membri del nucleo familiare e disturbi dell apprendimento con deficit visuo-spaziali, dell attenzione (non associati generalmente ad iperattività) e della memoria a breve termine. Questi disturbi sostanzialmente non si manifestano con caratteristiche differenti da quelle della popolazione generale e sono facilmente evidenziabili, specie all ingresso del bambino nell ambiente scolare, e in parte correggibili con apposite terapie di supporto scolastiche. I disturbi d apprendimento nella NF1 sono sia di tipo verbale che non verbale e sebbene il rendimento scolastico possa essere uniformemente più basso in tutti i campi di studio le performance più basse sono nella lettura e nella compitazione (cioè lo spelling) rispetto, ad esempio, alla matematica. Si possono avere anche disturbi della fonazione (articolazione della parola) specie nella pronuncia delle nasali. Nel 40% circa dei casi essi si associano anche a deficit della coordinazione motoria fine e grossolana. Complessivamente quindi i bambini con NF1 e deficit d apprendimento possono avere un intelligenza normale o lievemente inferiore al 50 percentile, presentare difficoltà in settori scolastici molto specifici, apparire goffi nell esecuzione dei movimenti o dei giochi o più lenti rispetto ai fratellini non affetti o ai loro coetanei. Ciò talora comporta un effetto negativo sull immagine che il bambino ha di sé e più in generale sulle sue capacità di autostima. I bambini con NF1 quindi possono avere (o sviluppare) difficoltà nelle capacità di interazione con i coetanei, gli amici o i familiari, apparire svogliati, disinteressati o ansiosi o presentare difficoltà nell esecuzione di problemi complessi o nell adattamento a situazioni più difficili (fenotipo comportamentale della NF1). Non vengono riferiti però, a causa di ciò, comportamenti aggressivi o altri disturbi del comportamento. Svariati studi hanno cercato di correlare i deficit cognitivi alla presenza di lesioni iperintense nel sistema nervoso alla risonanza magnetica (RM) (i cosiddetti U.B.O. o unidentified bright objects; vedi dopo) con risultati contrastanti (vedi i lavori di K. North, 1995 e 1997); altri studi hanno attribuito tali disturbi ad una diversa distribuzione della neurofibromina (la proteina prodotta dal gene della NF1). 20

21 Neurofibroma plessiforme E per frequenza (25-30%) la seconda complicanza dopo i disturbi d apprendimento. Queste masse cutanee sono di consistenza molle, a margini mal definiti e dimensioni variabili da pochi cm ad un intera area del corpo. La cute sovrastante appare spesso iperpigmentata, ipertrofica o con ipertricosi. Abitualmente le lesioni più gravi, molto estese ed altamente sfiguranti compaiono entro i primi due anni di vita, nelle regioni del volto e del collo (prima quindi che si possano sviluppare i neurofibromi cutanei o nodulari), mentre in altre sedi possono apparire verso i anni d età causando danni estetici e funzionali minori. Molto spesso le lesioni a comparsa in età infantile possono estendersi, nella regione interessata dalla lesione cutanea verso l interno coinvolgendo quindi grossi tronchi nervosi o importanti vasi venosi, arteriosi o linfatici oppure dislocando organi interni incontrati lungo il tragitto. Quando un neurofibroma plessiforme (più raramente) coinvolge un intera estremità con tutte le sue strutture artero-venose e linfatiche può dare luogo a fenomeni di stasi con edema ed ipertrofia dei tessuti (elefantiasi neuromatosa). Dal punto di vista istologico i neurofibromi plessiformi per definizione sono lesioni estese, che colpiscono un ampio segmento di un nervo periferico distorcendolo ripetutamente a formare appunto il tipico aspetto segmentato ( vermiforme ) con numerosi noduli a corona di rosario lungo il decorso del nervo. All incirca nell 1% dei casi i neurofibromi plessiformi possono subire trasformazione in lesioni maligne quali sarcomi dei tessuti molli (cioè i tumori maligni delle guaine nervose periferiche o neurofibrosarcomi); ciò accade più frequentemente quando il neurofibroma plessiforme è assai esteso o è presente da lungo tempo. Ancor più raramente un sarcoma può originare anche come fenomeno de novo direttamente da singole cellule che subiscono un processo di trasformazione, cioè in una sede non interessata da neurofibromi. Neurofibroma diffuso Esiste un tipo di neurofibroma, da alcuni ritenuto una varietà del neurofibroma plessiforme cosiddetta a carattere diffuso, che più propriamente viene chiamato neurofibroma diffuso. E tipico dell età infantile o dell adolescenza ed ha l aspetto di una placca di aspetto molliccio, rilevata sulla cute e tipicamente presente nella regione del cuoio capel- 21

22 luto o degli arti. Va distinto dai comuni neurofibromi (cutanei e nodulari) per l aspetto diffuso (all interno del derma) e per la sua elevata matrice collagene fibrillare non sepimentata (come nel neurofibroma plessiforme) che non coinvolge un area (più o meno estesa) di un tronco nervoso ma appunto una regione superficiale cutanea diffondendosi tra i setti di tessuto connettivo e le cellule adipose. È importante distinguere queste lesioni perché esse hanno un decorso più benigno e quindi assai diverso da quello dei neurofibromi plessiformi non estendendosi verso l interno, e non coinvolgendo i grossi vasi o tronchi linfatici; dato ancora più importante, essi assai raramente si trasformano in lesioni maligne. Complicanze ortopediche Scoliosi. Circa il 2% dei soggetti con scoliosi nella popolazione generale è affetto da NF1, mentre si ha scoliosi nel 10% - 30% dei bambini con NF1. Questa è di due varietà: 1) distrofica, con grave distorsione della colonna vertebrale e coinvolgimento di più di 6 metameri scheletrici spinali (più frequentemente con curvatura a convessità sinistra), associata a malformazioni dei corpi vertebrali con vertebre più corte, soprannumerarie o emivertebre, escavazione ( scalloping ) dei corpi vertebrali, allargamento dei forami intervertebrali, agenesia dei peduncoli vertebrali e rotazione delle costole; queste anomalie possono predisporre a sublussazioni o dislocamento dei corpi vertebrali. Compare nella prima infanzia ed è generalmente rapidamente progressiva esitando in gravi deformità della colonna vertebrale. Richiede quasi sempre la correzione con corsetto e spesso la correzione di tipo chirurgico; 2) non distrofica o idiopatica, che è di grado medio o lieve e coinvolge 8-10 metameri scheletrici spinali (con curvatura più spesso a convessità destra) ed è tipicamente associata a curvature, angolazioni e rotazioni della colonna di frequente rilievo nella popolazione generale; questa varietà non progredisce e viene corretta con le stesse metodiche impiegate nella scoliosi della popolazione generale (fisioterapia o nuototerapia ed eventuale correzione con corsetto). Cifoscoliosi. Si può avere nei casi in cui la scoliosi sia accompagnata da cifosi > 50. Generalmente si accompagna a gravi deformità vertebrali con sublussazioni e dislocazione della colonna 22

23 vertebrale. Spesso (con angoli di curvatura > 50 ) è necessario l intervento chirurgico di fusione anteriore e posteriore o anche (con curvature > 70 ) l applicazione di corsetti perenni; ciò al fine di prevenire e/o curare la grave mielopatia secondaria a questa complicanza. Lordoscoliosi. In casi molto rari questa complicanza si può avere in forma isolata. Spesso la lordosi viene (patologicamente) compensata da una cifosi cervico-toracica. La prognosi è incerta: frequentemente è necessaria la fusione. Displasia congenita della tibia (delle ossa lunghe) e pseudartrosi. La displasia congenita della tibia (e più in generale delle ossa lunghe) è rara nella popolazione generale (frequenza di 1/ ) e più frequente (1% - 2%) nei bambini con NF1. Si manifesta entro il primo anno di vita con incurvamento e/o ipertrofia di alcuni segmenti delle ossa lunghe degli arti. L incurvamento posteromediale della tibia è abitualmente una condizione benigna che può essere causa di asimmetria degli arti. La displasia congenita della tibia viene distinta in due varietà: 1) tipo 1 (non displastico) Incurvamento anterolaterale con aumentata densità ossea; sclerosi del canale midollare che si assottiglia ma permane normale; possibilità di progressione verso il tipo 2 (displastico) in seguito a correzione chirurgica con osteotomia. 2) tipo 2 (displastico) Variante di tipo A: incurvamento anterolaterale con mancata tubularizzazione del canale midollare che è ampio; Variante di tipo B: incurvamento anterolaterale con lesioni cistiche precedenti a fratture o allargamento del canale midollare da pregressa frattura; Variante di tipo C: pseudartrosi franca ed atrofia con canale a forma di caramella succhiata e assottigliamento delle estremità distali dell osso. Nella displasia con incurvamento anterolaterale la comparsa precoce di callo osseo e la formazione di nuovo osso subperiostale in assenza di coinvolgimento della fibula sono indicativi di risoluzione spontanea e prognosi benigna. Negli altri casi invece si ha progressivo indebolimento della struttura ossea con fratture spontanee o predisposizione alle fratture con frequenti recidive di fratture specie dopo i primi interventi di correzione chirurgica. Quale esito 23

24 di tali fratture si ha frequentemente formazione di calli ossei che non saldano correttamente con comparsa quindi di rigidità articolare (dovuta anche alla necessità di immobilizzazioni rigide) e mancato consolidamento osseo associato a fenomeni di pseudartrosi spesso associata ad atrofia da non uso o sbilanciamento delle forze nell estremità distale dell arto interessato con esiti in deformità. Il problema è di competenza esclusivamente ortopedica e necessita spesso inizialmente l applicazione di tutori mobili nell arto interessato (per non impedire con l eccesso di immobilizzazione la normale funzione del segmento scheletrico). Tali tutori vanno progressivamente adattati all età del bambino: prima della deambulazione dovrebbero essere applicati tutori alla caviglia e piede, nel bambino che deambula spontaneamente tutori al ginocchio, caviglia e piede adattati nelle fasi successive rendendo mobile l articolazione del ginocchio. Se la displasia è invece progressiva viene tentata la stimolazione con campi elettromagnetici, gli innesti ossei vascolarizzati e non ed il cosiddetto metodo Ilizarov (compressione e distrazione), quest ultimo complicato però da un elevata percentuale di fratture postoperatorie. La prognosi varia però enormemente in rapporto a quale tra le varianti della displasia (e conseguente pseudartrosi) presenti il soggetto. Fibromi non ossificanti. Un reperto radiografico di comune riscontro nelle ossa lunghe di pazienti con NF1 sono le tipiche lesioni rotondeggianti osteolitiche, spesso con margini ad orletto sclerotico, singole o pluriconcamerate. Queste lesioni sono generalmente asintomatiche ma occasionalmente, se grandi o multiple (in un unico segmento osseo), possono causare dolore o ancor più raramente provocare anche fratture. Si riscontrano generalmente in età infantile e possono aumentare di dimensioni e numero con il progredire degli anni. Dal punto di vista istologico rappresentano delle aree di tessuto fibroso ed osseo displastico che si sostituisce momentaneamente al normale tessuto osseo del segmento interessato. Poco prima o dopo la pubertà tendono a trasformarsi in tessuto osseo normale scomparendo quindi del tutto oltre una certa età. Spondilolistesi, ginocchio varo o valgo, difetti della corticale ossea e ipertrofia ossea focale possono riscontrarsi con maggiore frequenza nella NF1 rispetto alla popolazione generale e se non interferiscono con la normale funzione del segmento interes- 24

25 sato non necessitano di particolari interventi. Va sottolineato che l ipertrofia ossea focale è un processo limitato che con il progredire degli anni tende a stabilizzarsi (generalmente dopo la pubertà). Displasia dello sfenoide: questo tipo di displasia (tipica della NF1) coinvolge più spesso la grande ala (rispetto alla piccola ala) dell osso sfenoide alterandone la forma. L aspetto radiografico nella variante di tipo statico è caratterizzato dall assenza parziale o totale del segmento interessato; talora si può avere progressione con crescita locale di neurofibromi ed iperplasia dei tessuti circostanti e sottostanti con alterazioni delle pareti dell orbita, enoftalmo (o erniazione di tessuto cerebrale) ed asimmetria facciale per cui si possono rendere necessari interventi di ricostruzione plastica. Complicanze neurologiche Lesioni iperintense nelle immagini pesate in T2 alla risonanza magnetica (RM) cerebrale. Queste sono lesioni uni- o bilaterali, asimmetriche, di forma rotondeggiante o ovale, delle dimensioni di alcuni cm, a margini sfumati, che non captano il mezzo paramagnetico di contrasto (gadolinio) e non causano effetto massa. Sono generalmente localizzate nel talamo, nei gangli della base, capsula interna, cervelletto e tronco cerebrale, e sono presenti in più del 60% dei bambini con NF1 che eseguono esame RM del SNC. Compaiono all età di 3 anni circa e tendono a scomparire generalmente intorno ai anni; è quindi molto raro rilevarle in età adulta. Ancora oggi da alcuni vengono chiamate UBO [unidentified bright objects, cioè oggetti brillanti non identificati] (perché il tipo di segnale alla RM è iperintenso e poco si conosce sulla loro natura), sono asintomatiche, ed istologicamente sono caratterizzate da aree displastiche intramieliniche di tipo vacuolare o spongiotico, ripiene di liquido inerte, spesso con fenomeni di coalescenza. La patogenesi è ancora del tutto sconosciuta. Per quanto frequenti nella NF1 non vengono incluse ancor oggi tra i segni diagnostici di NF1. In realtà se presentano forma, dimensioni e sede tipiche (cioè le caratteristiche sopra descritte) sono patognomoniche di NF1 e da più Autori viene proposto il loro inserimento tra i criteri diagnostici di NF1. Vanno distinte dai tumori del SNC (vedi sotto). Tumori cerebrali. Questi sono più frequentemente gliomi che pos- 25

26 sono comparire più spesso nelle vie ottiche, ponte e cervelletto. Il glioma delle vie ottiche può causare rigonfiamento o tortuosità a carico del nervo ottico, può estendersi al chiasma ottico o coinvolgere il nervo controlaterale. L età di insorgenza è tra i 4 e 6 anni e circa il 20% dei soggetti con NF1 che esegue RM cerebrale può presentare tale tipo di lesione. La crescita di tali tumori è estremamente lenta nella maggior parte dei casi e solo l 1-5% di questi diviene sintomatico accompagnandosi a deficit dell acuità visiva o disturbi della percezione dei colori, alterazioni del campo visivo, o a presenza di strabismo, anomalie della pupilla, tortuosità dei vasi retinici o atrofia ottica. Solo una minoranza dei casi sintomatici può progredire con crescita ulteriore della massa. I segni più comuni di tale progressione sono la comparsa di pubertà precoce (da interessamento dell ipotalamo) o la proptosi (da cospicuo aumento di dimensioni della massa). Sono state segnalate anche regressioni spontanee del tumore. E bene ricordare che il glioma delle vie ottiche in un soggetto con NF1 si comporta in maniera nettamente distinta dal glioma isolato; infatti il glioma delle vie ottiche in un soggetto non affetto da NF1 è altamente aggressivo (specie localmente) e frequentemente ed assai rapidamente progredisce estendendosi in direzione del chiasma ottico o delle rimanenti vie ottiche. I protocolli di monitoraggio e terapia infatti sono assai differenti nell un caso o nell altro e saranno discussi nella sezione della diagnosi e follow-up (vedi pagg ). I gliomi pontini e cerebellari sono più temibili per la sede e per la maggiore aggressività creando notevoli problemi dal punto di vista neurochirurgico. Vengono seppur più raramente descritti gliomi della linea mediana a partenza più spesso dalle pareti del III ventricolo o anche medulloblastomi ed ependimomi. Globalmente considerati comunque, ad eccezione dei gliomi delle vie ottiche, i tumori del SNC nella NF1 sono rari con una frequenza percentuale, rilevata nei centri dove vengono seguiti numerosi soggetti affetti, inferiore all 1%. Il decorso dei tumori del SNC può essere silente per svariati anni e l esordio essere acuto o i sintomi comparire insidiosamente nelle fasi avanzate di crescita. Alla RM essi appaiono come lesioni iperintense nelle immagini T2 pesate, a margini netti che captano il gadolinio e causano compressione e/o dislocazione delle strutture adiacenti. 26

27 Tumori del midollo spinale e paravertebrali. Si possono raramente (<< 1%) avere gliomi o ependimomi nel midollo spinale che comportano deficit neurologici gravi o più frequentemente neurofibromi a partenza dalle radici dei nervi spinali che provocano disturbi della sensibilità o anche deficit motori focali. Convulsioni. Queste sono più raramente secondarie ad una patologia del SNC specifica della NF1 (tumori, idrocefalo, malattia cerebrovascolare), mentre più comunemente sono idiopatiche o dovute a cause non correlate alla malattia di base. Le più frequenti sono le convulsioni parziali, generalizzate e le assenze atipiche; vengono anche descritti in associazione alla NF1 gli spasmi infantili. Nella NF1 le convulsioni hanno una frequenza di circa 3-4% (simile quindi al rischio di epilessia nell arco della vita nella popolazione generale che è del 2-5%). Il decorso, la risposta alla terapia e la prognosi sono simili a quelli delle convulsioni nella popolazione generale. Cefalea. Può essere presente nella NF1, ma con frequenza non superiore a quella della popolazione generale. E molto importante escludere che l emicrania non rappresenti un segno di patologia espansiva del SNC. Stenosi dell acquedotto di Silvio. E una complicanza rara ma spesso assi drammatica che conduce ad idrocefalo. Istologicamente vi è proliferazione non progressiva della glia periacqueduttale. La sintomatologia può essere acuta con segni neurologici a comparsa improvvisa oppure ingravescente (cefalea gravativa, vomito, atassia, deficit isolati o multipli dei nervi cranici, convulsioni, paresi o paralisi agli arti superiori o inferiori, coma). In altri casi vi può essere aumento della pressione intracranica di tipo cronico che viene compensato relativamente bene nel tempo. In caso di idrocefalo acuto il soggetto va trattato con posizionamento di shunt ventricolo-peritoneale. Malattia cerebrovascolare. Sono state raramente descritte displasie dell arteria carotide interna, arterie cerebrali, e vertebrali. Vi può essere emorragia subaracnoidea o altri deficit neurologici oppure il reperto è del tutto occasionale durante uno studio RM eseguito per altre cause. 27

28 Meningocele spinale. Queste sono ernie laterali della teca nelle regioni toraciche o cervicali. Possono manifestarsi con gravi deficit neurologici spinali. Neuropatia da NF1. Alcuni soggetti con NF1 possono raramente presentare atrofia muscolare peroneale da neuropatia sensitivomotoria che causa piede cavo ed ipostenia generalizzata generalmente a comparsa dopo intensa fatica. Il decorso è estremamente lento. Altre complicanze Ipertensione arteriosa è presente nel 6% dei soggetti con NF1: è idiopatica o più frequentemente causata da stenosi dell arteria renale, da feocromocitoma o da coartazione dell aorta. Più raramente vengono riscontrati aneurismi o compressioni estrinseche (tumori) dell arteria renale. Sono state descritte quattro varianti di stenosi dell arteria renale: 1) forma con displasia pura dell intima; 2) forma con displasia progressiva dell intima; 3) forma con displasia dell intima e formazione di aneurismi; 4) forma con displasia nodulare. La stenosi dell arteria renale viene generalmente scoperta nel soggetto con NF1 attraverso la misurazione della pressione arteriosa a qualsiasi età, anche se sembra più frequente sotto i 20 anni d età. Dal punto di vista prognostico i risultati della chirurgia correttiva sono variabili perché il danno renale può essere permanente al momento dell operazione; si possono anche avere stenosi di arterie impiantate. Il feocromocitoma può manifestarsi nell 1% dei soggetti con NF1. Può causare ipertensione grave con danni cardiovascolari permanenti. La sede è generalmente surrenale, ma nel 10% dei casi può essere extrasurrenale in qualsiasi sede dalla base del cranio all epididimo. Nel 12% dei casi può essere maligno (quasi sempre in sede extrasurrenale). La cefalea (improvvisa, a sede frontale o occipitale) è il sintomo più comune spesso associato a nausea, vomito, dolore alla nuca, deficit visivi, o ansia, tremori, tachicardia, aumento della sudorazione, dolore addominale e ipertensione stabile o parossistica. Nel sospetto clinico di feocromocitoma vanno 28

29 misurate le catecolamine urinarie o sieriche nell arco delle 24 ore; tali dosaggi vanno comunque ripetuti perché i falsi positivi sono frequenti. Il protocollo diagnostico del feocromocitoma prevede anche l impiego di indagini strumentali (ecografia, risonanza magnetica o scintigrafia). Le malformazioni cardiache congenite sembrano più frequenti nella NF1 rispetto alla popolazione generale inclusa la stenosi dei grossi vasi arteriosi e venosi del cuore (particolarmente frequente quella dell arteria polmonare); più raramente si possono riscontrare aneurismi coronarici. Nell 1-2% dei bambini con NF1 si possono avere xantogranulomi giovanili, che sono piccoli noduli rilevati di colore giallo a comparsa nel volto, tronco ed estremità. Dopo una fase iniziale di incremento di dimensioni e del numero di lesioni queste tendono a scomparire con l età. In letteratura è stato descritto un aumento del rischio di leucemia mieloide cronica giovanile nei pazienti con NF1 e xantogranulomi; seppure questa associazione è ritenuta da taluni casuale è consigliabile in questi casi un costante monitoraggio clinico ed anche dei parametri ematologici sino alla totale scomparsa degli xantogranulomi. Assai raramente si possono riscontrare disturbi respiratori da neurofibromi polmonari o disturbi intestinali da carcinoidi, neurofibromi, paragangliomi o ganglioneuromi intestinali. Disturbi psichiatrici Nella NF1 sono infrequenti i disturbi di tipo psichiatrico, cioè quelli così classificabili secondo il DSM-IV-R (Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali, IV edizione, Riveduta). Secondo uno studio della North del 1993 tali disturbi possono essere presenti nell 1% - 2% dei soggetti con NF1; dato assai più importante però è che la frequenza di disturbi mentali (quali demenza, psicosi, neurosi o disturbi della personalità) nella NF1 non è superiore a quella riscontrata nella popolazione generale. Infine, studi su popolazione hanno rilevato che i disturbi del tipo ansia e depressione nei soggetti con NF1 non sono differenti (per frequenza e qualità) dai controlli (non affetti). Tumori ed NF1 29