LA TERAPIA DELL'EPATITE CRONICA C (Gaetano Idéo,Direttore Dipartimento di Scienze Mediche e di Epatologia, Ospedale S.

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1 LA TERAPIA DELL'EPATITE CRONICA C (Gaetano Idéo,Direttore Dipartimento di Scienze Mediche e di Epatologia, Ospedale S.Giuseppe Milano) INTRODUZIONE Il virus dell'epatite C (HCV) costituisce un problema sanitario di primaria importanza: infatti fin dal suo primo riconoscimento risalente al 1989 si è dimostrato responsabile di una patologia molto diffusa, caratterizzata da andamento cronico e potenziale evolutività. L'infezione interessa nel mondo circa 200 milioni di persone, mentre in Italia gli anticorpi anti-hcv sono presenti nel 3,2% della popolazione generale, corrispondente a circa persone infette. Poiché la patologia da HCV cronicizza in oltre il 70% dei casi e dal 20 al 40% dei pazienti vanno incontro nel tempo a cirrosi epatica, si comprende l'entità del problema. Questo è ulteriormente aggravato dalla considerazione della possibile evoluzione della cirrosi in epatocarcinoma, che è stato recentemente stimato nella misura di circa il 3-4% all'anno. TERAPIA Interferone Per molti anni il trattamento dell epatite cronica C si è basato sull impiego di IFN alfa somministrato tre volte alla settimana. Numerosissimi studi clinici condotti hanno evidenziato la maggiore efficacia di trattamenti prolungati per almeno 12 mesi, mentre dosi più elevate ( 6 MU) sono risultate in alcuni studi più efficaci delle dosi inizialmente usate (3 MU).(1) L efficacia del trattamento, misurata in termini di risposta biochimica (normalizzazione delle Transaminasi) e virologica (negativizzazione dell HCVRNA sierico con metodica PCR) persistente per almeno sei mesi dopo la fine del trattamento, è peraltro risultata limitata a circa il 20% dei pazienti (2) (Fig.1). % 50 INTERFERONE MONOTERAPIA % 15-20% 0 6 mesi 12 mesi 1

2 Fig.1 - Risposta sostenuta (biochimica e virologica persistente per almeno 6 mesi dopo la fine della terapia) Interferone + Ribavirina Recentemente la combinazione IFN alfa e Ribavirina (analogo nucleosidico somministrabile per via orale ) si è dimostrata significativamente superiore alla monoterapia con IFN ed è stata assunta come terapia di prima scelta in particolare per il primo trattamento dei pazienti naive ed il ritrattamento dei pazienti con recidiva dopo iniziale risposta.(3,4) Le percentuali di risposta virologica persistente alla combinazione sono risultate di circa il 40% dei pazienti, non superando il 29% in quelli con sfavorevoli fattori predittivi di risposta ( genotipo 1, elevata viremia) (Fig.2). Nei soggetti relapser la combinazione interferone + ribavirina ha ottenuto una risposta sostenuta nel 50% dei soggetti trattati. (Fig.3) (5). % INTERFERONE + RIBAVIRINA (Studi Internazionali e USA) % 41% 6% 16% 0 IFN +placebo 24 sett. IFN +placebo 48 sett. IFN +RIBA 24 sett. IFN +RIBA 48 sett. Fig.2 - Risposta sostenuta dell' associazione Interferone + Ribavirina dopo 24 o 48 settimane di trattamento in confronto all' Interferone in monoterapia. 2

3 IFN + RIBAVIRINA e IFN DA SOLO: RITRATTAMENTO DEI RELAPSER (349 pazienti) (Davis et al., 1997) 100 IFN 50 50% 29% IFN + RIBA 0 4.8% Tutti i pazienti 3% Genotipo 1b Fig. 3 - Risposta sostenuta dopo Interferone + Ribavirina in confronto al solo Interferone nel ritrattamento di pazienti che avevano presentato recidiva alla sospensione del trattamento (relapser). NUOVE TERAPIE Recenti studi farmacologici e virologici hanno evidenziato la breve emivita dell IFN alfa ( 4-6 ore); per cui il giorno dopo la somministrazione del farmaco non esiste più interferone nell' organismo : pertanto nello stesso periodo temporale il virus è in grado di raddoppiare la sua concentrazione.(6-8) Da questa considerazione deriva l inadeguatezza della terapia con IFN somministrato tre volte alla settimana: infatti dopo una transitoria riduzione della carica virale nella fase di picco interferonico, riprende l attiva replica virale nel periodo di assenza di efficaci concentrazioni ematiche di IFN. Ciò rende, almeno in parte, ragione della limitata efficacia della terapia. Studi di cinetica virale hanno anche documentata che ad una iniziale rapida riduzione della viremia, segue un periodo più lungo di minore riduzione della carica virale. Quanto più marcata è l iniziale riduzione della viremia, tanto maggiore è la probabilità di risposta persistente alla terapia, vale a dire l eradicazione del virus. Ciò è in accordo con il riscontro da parte di numerosi ricercatori dell importanza della clearance virale nelle prime 4 settimane di trattamento per ottenere una risposta persistente.(9) La conoscenza della cinetica virale e dell inadeguatezza della somministrazione di IFN tre volte alla settimana ha stimolato l impiego di nuovi schemi terapeutici ( somministrazione giornaliera di IFN per il primo mese= fase di induzione, quindi somministrazione per 3 volte la settimana = fase di mantenimento, e addirittura in alcuni studi somministrazione giornaliera di IFN per l intero periodo di trattamento, di 6 o 12 mesi). 3

4 Con questi schemi è aumentata l efficacia del trattamento, ma sono aumentati gli effetti collaterali con conseguente riduzione della compliance e necessità di riduzione o di sospensione della terapia.(10,11) Pertanto nuove strade sono state ricercate. Interferone Peghilato La coniugazione di farmaci con il Polietilenglicole (peghilazione) è da anni un metodo capace di rallentarne l assorbimento e soprattutto la dismissione prolungandone l efficacia.(12-16) Recentemente sono stati realizzati due nuovi IFN peghilati caratterizzati da una lunga emivita e somministrabili una volta alla settimana. Le loro principali caratteristiche e diversità sono riassunte rispettivamente nelle Tabelle1 e 2. Tabella 1 - Principali caratteristiche degli IFN peghilati, comparati con IFN alfa - Più lento assorbimento - Più lenta clearance - Minore immunogenecità - Simile tollerabilità - Somministrazione settimanale - Maggiore efficacia Tabella 2 : Confronto fra PEG IFNα2b e PEG IFNα2a PEG IFNα2b PEG IFNα2a Peso molecolare 12 Kdalton 40 Kdalton Struttura molecolare lineare ramificata Assorbimento 4-6 ore 15 ore Durata nel plasma ~88 ore ~144 ore Dosaggio 1 mcg/ Kg 180 mcg 4

5 Livelli sierici Le cinetiche comparate di IFNα and PEG IFN sono riportate nelle Fig. 4 e Fig.5. INTERFERONE ALFA SOMMINISTRATO 3 VOLTE A SETTIMANA Picco Calo Tempo Settimane Fig. 4 - Livelli sierici di Interferone quando somministrato 3 volte alla settimana. Si nota come nei giorni di non somministrazione i livelli sono praticamente assenti. 5

6 SOMMINISTRAZIONE OTTIMALE DELL INTERFERONE Livelli sierici Picco Calo Tempo Settimane Fig. 5 - La figura riporta la somministrazione ideale dell' Interferone: con l' Interferone Peghilato si tende a raggiungere tale ottimizzazione Recenti studi clinici controllati su ampie casistiche hanno portato alle seguenti conclusioni. (17-23): - la tollerabilità del PEG IFN è simile a quella dell IFN α (in particolare incidenza di neutropenia di piastrinopenia) - l efficacia di PEG IFN come primo trattamento è significativamente maggiore di quella di IFN α (Fig. 6) 6

7 % % STUDI CON INTERFERONE PEGHILATO VERSO INTERFERONE ALFA 24% 17% 35% 19% 39% 8% 30% 3% 36% 0 Trepo,00 Lindsay,01 Pockro,00 Zeuzem,00 Heathcote,00 Reddy,02 IFN alfa PEG IFNa2b PEG IFNa2a Fig.6 - Risposta biochimica e virologica sostenuta nei pazienti trattati con Interferone Peghilato a2b (1 µg/kg/sett.), IFN Peghilato a2a (180 µg/sett.) in confronto a pazienti trattati con IFN alfa (3 MU 3 volte alla settimana) Interferone Peghilato e Ribavirina PEG IFN E RIBAVIRINA: sembra essere la combinazione più promettente. Un recente studio su ampia casistica ha documentato la maggiore efficacia di questa combinazione rispetto alla quella standard con IFNα e Ribavirina (Fig.7,8). (24-25) 7

8 IFN PEGHILATO a2b + RIBA VERSO IFNa2b + RIBA 100 % 47% (Manns et al., 2001) 54% 50 0 IFN a2b + RIBA PEG IFN a2b + RIBA Fig. 7 - Risposta biochimica e virologica sostenuta in pazienti trattati con Interferone Peghilato a2b (1,5 µg/kg) + Ribavirina in confronto a Interferone a2b (3 MU x 3/sett.) + Ribavirina 8

9 IFN PEGHILATO a2a + RIBA VERSO IFN PEGHILATO a2a VERSO IFN a2b + RIBA (Fried et al, 2001) % % 57% % PEG IFNa2a IFNa2b+RIBA PEG IFNA2A+riba Fig.8 - Risposta biochimica e virologica sostenuta in pazienti trattati con Interferone Peghilato a2a (180 µg/sett.) + Ribavirina in confronto a Interferone Peghilato a2a (180 µg/sett.) e Interferone a2b (3 MU x 3/sett) + Ribavirina ALTRE TERAPIE DI COMBINAZIONE Interferonealfa e Amantadina: L Amantadina è un antivirale già impiegato nel trattamento influenza A. Uno studio pilota ha suggerito il suo possibile impiego nel trattamento dell epatite cronica C ma la sua efficacia in monoterapia non è stata confermata.(26) Maggiore sembra invece essere la sua azione in combinazione con IFN anche se i risultati di alcuni studi appaiono controversi (Tabella 3).(27-31) 9

10 Tabella 3 Combinazione IFN e Amantadina Zeuzem, 2000 Mangia, 2001 Tabone, 2001 Caronia, 2001 Helbling, 2002 Risposta virologica persistente IFN + AMA IFN 10% 22% 17% 29% 17% 24% 15% 18% 14% 21% Interferonealfa, Ribavirina e Amantadina: 60 pazienti con epatite cronica C non responsiva a IFN sono stati trattati per 48 settimane con IFNα2b 5 MU a giorni alterni e in combinazione con Ribavirina ( g/die) e Amantadina (200 mg/die) (40 pazienti) o con IFNα2b 5 MU in combinazione con Ribavirina ( g/die). (Tabella 4.) (32) La triplice combinazione è risultata significativamente più efficace della duplice. Tabella 4 - Confronto fra triplice terapia (IFN+Ribavirina+Amantadina) in confronto a duplice terapia (IFN + RIBAVIRINA) in pazienti non responsivi a un precedente trattamento col solo Interferone Risposta virologica persistente IFN +RIBA + AMA IFN + RIBA Brillanti, % 5% PEG IFN alfa e Amantadina: E' attualmente in corso un o studio multicentrico controllato su ampia casistica (960 pazienti al primo trattamento) coordinato dal nostro Centro per valutare l efficacia di PEG IFN alfa2a e Amantadina confrontata con PEG IFN alfa2a e Ribavirina. Interferone Alfa e Micofenolato Il Micofenolato è un nuovo immunomodulante già impiegato nella terapia del rigetto nel trapianto di rene; studi clinici controllati sull efficacia di questa combinazione sono in corso. (33) Interferone Alfa e Maxamina 10

11 La Maxamina ( Istamina cloridrato) è in grado di potenziare l azione immunomodulante inibendo la produzione e la liberazione di radicali liberi e proteggendo da questi i linfociti T citotossici e le cellule NK. I risultati preliminari di uno studio pilota sembrano incoraggianti.(34) Attualmente sono in corso numerose ricerche cliniche per valutare l efficacia di nuove combinazioni terapeutiche come gli inibitori enzimatici delle proteasi e dell' elicasi ed alcuni immunomodulanti (interleukina), in attesa della realizzazione di un vaccino che teoricamente potrebbe essere anche terapeutico. Inoltre è in corso di sperimentazione di fase 2 la Levovirina che dovrebbe avere gli stessi effetti terapeutici della ribavirina senza effetti collaterali (in particolare non causerebbe anemia emolitica). BIBLIOGRAFIA 1. Poynard T., Leroy V.et al., Meta-analysis of interferon randomized trials in the treatment of viral hepatitis C. Effects of dose and duration. Hepatology, 24, 778, Tiné F., Magrin S. et al., Interferon for non-a, non-b chronic hepatitis: a meta-analysis of randomised clinical trials. J. Hepatol., 13, 192, Poynard T., Marcellin P. et al., Randomised trial of interferon alpha2b plus ribavirin for 48 weeks of for 24 weeks versus interferon alpha2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus, Lancet,, 352, 1426, McHutchison J.G., Gordon S.C.et al., Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C, N.Engl.J.Med., 339, 1485, Davis G.L., Esteband Mur R., et al., Interferon alfa2b alone or in combination with ribavirin for the treatment of relapse of chronic hepatitis C, N.Engl.J.Med. 339, 1493, Wils B.J., Clinical pharmacokinetics of interferon, Clin.Pharmacokinetis, 19, 390, Zeuzem S., Schmidt I.M. et al., Effect of interferon alfa on the dynamics of hepatitis C virus oreover in vivo. Hepatology, 23, 366, Neumann A.U., Lam N.P.et al.,. Hepatitis C viral dynamics in vivo and the anvitiral efficacy of interferon-alfa therapy, Science, 282, 107, Orito E., Mizokami M. et al., Loss of serum HCVRNA at week 4 of interferon alpha therapy is associated with more favourable long-term response in patients with chronic hepatitis C, J.Med.Virol., 46, 109, Van Vlierberghe H.R., Leroux-Roels G. et al.,., Daily induction combination treatment with alfa2b interferon or standard combination treatment in naive chronic hepatitis C patients. A controlled Multicenter Randomized trial, Hepatology, 32, 4, 819, 2000[Abstract]. 11. Tassopoulos N.C., Raptopoulon M. et al., Efficacy of daily interferon-alpha-2b (IFN-α) in combination with ribavirin in the treatment of naive patients with chronic hepatitis C (CHC): a randomised controlled trial, Hepatology, 32, 4, 824, 2000 [Abstract]. 11

12 12. Fung W.J., Porter J.et al., Strategias for the preparation and characterization of polyethyleneglycol (PEG) conjugated pharmaceutical protein polymer, Proprint 38, 565, Nucci M.L., Shorr R. et al., The therapeutic value of poly(ethyleneglycol) modified proteins, Adv. Drug Delivery Rev., 6, 133, Nieforth K.A., Nadean R.,. et al., Use of an indirect pharmacodynamic stimulation model of MX protein induction to compose in vivo activity of interferon α2a and polyethylene glycolmodified derivative in healthy subjects,clin.pharmacol.ther., 59, 636, Xu Z.X., Hoffman I. et al., Single-dose safety/tolerability and pharmacokinetic/pharmacodynamics (PK/PD) following administration of ascending subcutaneous doses of pegylated-interferon (PEG-IFN) and interferon alfa2a (IFN alfa-2a) to healthy subjects, Hepatology, 28, Suppl. 702A, Algranati N.E., Modi M., A branched methoxy 40 Da polyethylene glycos (PEG) mover optimizes the pharmacokinetis (PK) of peginterferon alfa 2a (PEG-IFN) and may explain in enhanced efficacy in chronic hepatitis C (CHC), Hepatology, 30, Suppl. 190A, Shiffman M., Pokros P.I. et al., A controlled, randomized multicenter descending dose phase 11 trial of pegylated interferon alfa-2a (PEG) vs standard interferon alfa-2a (IFN) for treatment of chronic hepatitis C, Gastroenterology, 116, A Trepo C., Lindsay K., Pegylated Interferon α2b monotherapy is superior to Interferon α2b, J. Hepatol suppl.2, 32, GS 207, Lindsay K., Trepio C, et al., A randomized Double-Blind Trial Comparing Pegylated Interferon alfa2b to interferon alfa2b as Initial Treatment for Chronic Hepatitis C, Hepatology, 34, 395, Pockros P.J., Heathcote E.J. et al., efficacy of pegylated (40KDA) Interferon alfa-2a (PEGASYS") in randomized trials of patients with chronic hepatitis C, with and without cirrhosis: correlation of virologic responses with baseline liver histology and genotype, Hepatology, 32, 4, 1131A, Zeuzem S., Feinman S.V. et al., Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C. N. Engl. J. Med., 343, 23, 1666, Heathcote E.J., Shiffman M.L. et al.,. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C and cirrhosis, N. Engl. J. Med., 343,1673, Reddy K.R., Wright T.L. et al., Efficacy and safety of pegylated (40-kD) interferon alfa-2a compared with interferon alfa-2a in noncirrhotic patients with chronic hepatitis C. Hepatology, 33, 433, Manns M.P., McHutchison J.G., et al.., Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initiala randomised, The Lancet, 358, , Fried M.W. et al., Digestive Disease week (DDW), Atlanta (USA), Tabone M., Ercole E. et al., Amantadine hydrochloride decreases serum ALT activity without effects on serum ALT activity without effects on serum HCV-RNA in chronic hepatitis C patients. Ital.J.Gastroenterol Hepatol. 30, 611,

13 27. Zeuzem S., Teuber G. et al., Randomized, double blind, placebo-controlled trial of interferon-alfa with and without amantadine as initial treatment for chronic hepatitis C, Hepatology, 30, 200A, Mangia A., Santoro R. et al., Long term response to amantadine + interferon is significantly higher than that to interferon alone in chronic hepatitis C: final report of a randomized clinical trial, Hepatology, 32, 4, 636A, Tabone M., Landi C., et al., Interferon and amantadine in combination as initial treatment for chronic hepatitis C patients. J.Hepatol., 35, , Caronia S., Bassendine M.F. et al., Interferon plus amantadine versus interferon alone in the treatment of naive patients with chronic hepatitis C: a UK multicentre study. I.Hepatol., 35, , Helbling B., Stamenic I., et al., Interferon and Amantadine in Naive Chronic Hepatitis C : A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled trial. Hepatology, 35, , Brillanti S., Levantesi F., et al., Triple Antiviral Therapy as a New Option for Patients with Interferon Non responsive Chronic Hepatitis C. Hepatology, 32, 630, Platz K.P., Mueur A.R. et al., Indication for Mycophenolate Mofetil. Therapy in hepatitis C patients undergoing liver transplantation, Transpl. Proceedings, 30, 2232, Yoav L., Nevens F. et al.,, A phase II dosing regimen study of histamine Dihydrochloride (Maxamine) and Interferon a2b as initial therapy for hepatitis C : 24-week interim report, Hepatology, 32, 4, 1134A,