Organization models for the management of patients with Hepatitis B and C

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1 Giampiero Carosi Istituto di Malattie Infettive Università degli Studi di Brescia Organization models for the management of patients with Hepatitis B and C Secondo Workshop nazionale di economia e farmaci in epatologia WEF-E 2012 Roma, 2 febbraio 2012

2 Valutazione di parametri clinici richiesti per accreditamento dei centri 1. Viremia 2. Resistenze 3. Fattori predittivi dell outcome della terapia 4. Safety of treatment 5. Therapeutic Drug Monitoring(TDM) 6. Aderenza alla terapia

3 1. Valutazione viremia per HBV Ideale: controllo off-drugs (20-30%) Realistico: controllo on drugs SHORT-TERM "CURATIVE TREATMENT Peg-IFN Follow-up (mo/yrs) HBV DNA < 2000 IU/mL HBV DNA < 2000 IU/mL ALT < UNL HBsAg Loss LONG-TERM "SUPPRESSIVE TREATMENT NUCs HBV DNA undetectable by PCR (<10-15 IU) HBsAg seroconv YEARS Invio trimestrale dei campioni da parte dei centri Risposta dei test a 15 giorni

4 1. Valutazione viremia per HCV Telaprevir regimen in G1 HCV-infected treatment-naive patients Stop at week 24 if undetectable at week 4 and 12 (e-rvr) Telaprevir + PR Peg-IFN alfa + ribavirin Peg-IFN alfa + ribavirin if detectable at week 4 or 12* W HCV RNA: If > 1000 IU/mL at Week 4 or 12: discontinue all drugs If detectable at Week 24 or 36: discontinue PR *In Phase III studies, a sensitive real-time PCR assay with a limit of quantification of 25 IU/mL and a limit of detection of IU/mL was used to determine whether HCV RNA levels were undetectable. Detectable HCV RNA below the lower limit of assay quantification should not be used as a substitute for undetectable for making decisions on treatment duration, as this may lead to an insufficient duration of therapy and higher relapse rates.

5 1. Valutazione viremia per HCV Boceprevir regimen in G1 HCV-infected treatment-naive patients Stop at week 28 if undetectable at week 8 and 24 PR leadin BOC + PR If detectable at W 8 but undetectable at W 24: BOC + PR* PR* W 0 4* HCV RNA: Assess for RGT criterion If 100 IU/mL discontinu all drugs If detectable discontinue all drugs * if HCV RNA decline < 1 log at week 4 (lead-in phase) continue therapy until 48 week

6 1. Valutazione viremia per HCV Necessità di monitoraggio costante e puntuale viremia per: Stopping rules Decision points for RGT Sensibilità e specificità del test Tempestività di risposta dal centro (3 giorni) Invio sincronizzato dei prelievi da parte dei centri

7 2. Resistenze e cross-resistence Epatite B: 1 valutazione: resistenza al basale (da valutare per cross-resistence) 2 valutazione: breakthrough e failure (confronto con baseline) 3 valutazione: persistence (resistenze archiviate) Rates of confirmed antiviral resistance Janssen HLA, Sonneveld MJ. Management of hepatitis B infection. Mutazioni frequenti al basale e in caso di failure per LAM, ADV e LdT Non mutazioni selezionate dai nuovi farmaci (ETV e TDF)

8 2. Resistenze e cross-resistenza Epatite C: 1 valutazione: resistenze al basale ininfluenti Criopreservazione del plasma al basale (banca biologica) per valutazione successiva delle resistenze 2 valutazione: breakthrough e failure molto frequenti (confronto con il basale) 3 valutazione: long-term persistence e cross resistance (banca biologica) Mutazioni ininfluenti al basale (polimorfismi); molto frequenti al follow-up nei non-responders

9 3. Fattori predittivi di risposta alla terapia Epatite B: Viremia basale Genotipi non D versus D Valutazione HBV-DNA e HBsAg quantitativo Stadio di fibrosi*: test biochimici non invasivi (APRI, FIB-4, Fibrotest) e fibroscan (utili per il monitoraggio) * determinazione tramite biopsia al basale

10 Using HBsAg to Predict Response to PegIFN alfa-2a in HBeAg-Negative Patients N = 102 Any HBsAg decline at Wk 12 No (n = 54) Yes (n = 48) HBV DNA decline at Wk 12 (c/ml) < 2 log (n = 20) 2 log (n = 34) < 2 log (n = 20) 2 log (n = 28) Proportion With SR* 0% 24% 25% 39% *SR = HBV DNA < 10,000 c/ml (~ 2000 IU/mL) and normal ALT at Wk 72. Results suggest one should consider pegifn discontinuation if no HBsAg decline and < 2 log HBV DNA decline at Wk 12 Rijckborst V et al, Am J Gastroenterol 2010, Hepatology 2010

11 3. Fattori predittivi di risposta alla terapia Epatite C: Viremia basale Genotipo 1 versus 2-3 Valutazione IL-28B P/R lead-in (BOC), RVR/e-RVR (TPV) Stadio di fibrosi*: test biochimici non invasivi (APRI, FIB-4, Fibrotest) e fibroscan (utili per il monitoraggio) * determinazione tramite biopsia al basale

12 Liver Biopsy in the era of non invasive methods Grading and staging necessary before starting treatment? + Possible use of non invasive methods for monitoring Castera L. et al, Gut 2010

13 Determinazione del genotipo di IL28B Paziente naive Genotipo 1 utile per decidere quale trattamento utilizzare genotipo CC e fibrosi <F3 l aumento di SVR è marginale rispetto alla duplice terapia genotipo non CC e fibrosi F3-F4 una triplice terapia è di prima scelta Position paper AISF Gennaio 2012

14 Retrospective analysis of SPRINT-2 and RESPOND-2: randomized, phase III trials [1] IL28B genotype strongly predicted both pegifn/ribavirin lead-in (week 4 response) and Week 8 response (decision point for response-guided therapy) Response to 4-week pegifn/ribavirin lead-in stronger predictor of SVR regardless IL28B genotype [1] Poordad F, et al. 46th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver; March 30 - April 3, 2011; Berlin, Germany. Abstract 12.

15 4. Safety Epatite B: Side-effects: Peg-INF >30% (very frequent) Anemia, Piastrinopenia, Rash 1-30% (frequent) Depressione Buster E. et al, Best Practice and Research Clinical Gastroenterol NUCs Epatite C: 10% (very frequent) CPK (LdT) and creatinine (ADV) increase, Hypophosphatemia (TDF) Carosi G. et al, Liver Dis Apr;43(4): Side-effects del Peg-INF Ribavirina: 17-30% Anemia Effetti potenziati dai DAAs: 34-50% anemia (BOC e TPV) e 56% rash (TPV) Valutazione e gestione effetti collaterali Counseling del paziente per riduzione dose/interruzione Consulenze periodiche con dermatologi (rash), psichiatri (depressione) e ematologi (fattori di crescita)

16 5. Therapeutic Drug Monitoring (TDM) Epatite B: TDM non necessario: non drug-drug interactions (DDIs) Epatite C: TDM necessario: numerose DDIs Epatite B: 6. Aderenza Facile aderenza ma attenzione alla compliance Epatite C: Gestione effetti collaterali, DDIs Counseling, team interdisciplinare (medici, infermieri, consulenti e associazioni pazienti)

17 Modelli organizzativi dei centri Network regionali per collegamento dei centri accreditati CRF elettroniche per raccolta dati, costruzione di database centralizzati con accesso via rete Training con algoritmi clinico-terapeutici per la gestione della terapia/eventi avversi Conferenze interattive Riorganizzazione regionale degli ospedali HUB e SPOKE (?)

18 BACK UP

19 NAIVE PATIENTS WITH HBeAg NEGATIVE CHRONIC HEPATITIS B Possible Optional Mandatory Carosi G. et al, Liver Dis Apr;43(4):