L interferone in un algoritmo terapeutico in evoluzione. Roberto Ganga

Transcript

1 L interferone in un algoritmo terapeutico in evoluzione Roberto Ganga

2 Le persone infette dal virus dell Epatite C nel mondo sono oltre 150 milioni. In Italia, paese a discreta endemia (3%), i portatori di questo virus sono circa 1,5 milioni con maggiore prevalenza negli anziani e nelle regioni meridionali In Sardegna la prevalenza è del 2 4% Marcellin P, J Hepatol, 31, suppl. 1, 9-16, 1999 Working Group, J Clin Pharmacol, 44,22-29, 2004 Stroffolini T et al., Ital J Gastroenterol, 27, , 1995.

3 Dalla metà degli anni 70 era denominata epatite da virus nona, nonb e la diagnosi veniva formulata per esclusione di altre cause e dei virus conosciuti. Solo nel 1989 si è reso disponibile un test specifico per determinare la presenza nel sangue degli anticorpi contro questo Virus, nascendo così ufficialmente l Epatite C, da allora etichettato come virus dell epatite C. Choo QL et al Science, 244, , 1989

4 Il virus dell epatite C è RNA-dipendente Si conoscono 7 varianti, chiamati genotipi numerati dall 1 al 7, e vari sottotipi (classificati in a,b,c,ecc.) In Italia sono presenti quattro genotipi: tipo 1, 2, 3 e 4. Il tipo 1 (a, b) è il più diffuso (più del 50%), seguito dal tipo 2 (a, b, c) circa il 30%, segue poi il 3 (circa il 10 %) e infine il 4 (4%) La grande importanza della determinazione del genotipo risiede nel fatto che rispondono differentemente alla terapia; migliore risposta si ottiene con i genotipi 2, seguiti dal 3, 4 e infine l 1. Fried MW et al., N Engl J Med, 347, , Kamal SM et al., Gut,, 54, 858, 2005.

5 Clinical Course of Hepatitis C Virus Infection acute hepatitis 50-80% chronic hepatitis RR >50 cirrhosis <21 <1% 5-10% Duration of infection (yrs) fulminant hepatitis extrahepatic manifestations decompensation variceal bleeding, etc. HCC (2-5% per year)

6 EPATITE CRONICA C Scopo del trattamento A breve termine : Risposta Virologica sostenuta (SVR) A lungo termine : Miglioramento istologia Prevenzione cirrosi e HCC Prevenzione complicazioni Aumento sopravvivenza

7 La terapia possiamo dividerla in due parti: Terapia standard: valida fino ad oggi, basata sull Interferone associato alla Ribavirina Farmaci Antivirali Diretti (DAA=Direct Antiviral Agents): trattamenti del tutto nuovi, veramente rivoluzionari.

8 INTERFERONE La scoperta dell interferone è scaturita da due decenni di ricerca dedicata al fenomeno dell interferenza virale, culminata nel 1957, quando Isaacs e Lindenmann dimostrarono che le cellule infettate da virus producono un fattore solubile, capace di indurre uno stato antivirale nelle cellule non infettate e pertanto interferire con la replicazione virale Durante le ricerche per produrre un più efficace vaccino per il vaiolo, Yasu-ichi Nagano e Yasuhiko Kojima due virologi giapponese lavorando presso l'istituto di malattie infettive presso l' Università di Tokyo notarono l'inibizione della crescita virale in una zona di pelle di coniglio o testicolo precedentemente inoculati con virus inattivati UV. Hanno ipotizzato che un "fattore inibitorio virale" era presente nei tessuti infettati con il virus e tentarono di isolare e caratterizzare questo fattore.

9 INTERFERONE: definizione e funzione Gli interferoni (IFN) sono una famiglia di proteine prodotte sia da cellule del sistema immunitario (globuli bianchi) sia da cellule tissutali in risposta alla presenza di agenti esterni come virus, batteri, parassiti ma anche di cellule tumorali. Gli interferoni appartengono alla vasta classe di glicoproteine note come citochine. La loro funzione specifica è quella di: inibire la replicazione di virus all'interno delle cellule infette; impedire la diffusione virale ad altre cellule; rafforzare l'attività delle cellule preposte alle difese immunitarie, come i linfociti T e i macrofagi; inibire la crescita di alcune cellule tumorali.

10 INTERFERONE: definizione e funzione si lega alla membrana delle cellule e ne stimola la produzione di enzimi antivirali; quando un virus attacca una cellula attivata dall'interferone, non riesce a moltiplicarsi a causa degli enzimi antivirali; si verifica quindi arresto o attenuazione dell'infezione

11 Prima della scoperta del nuovo virus, in alcuni casi di evidenti Epatiti NonA, NonB era già stato impiegato l Interferone, farmaco che fino ad oggi ha continuato ad essere il caposaldo di ogni trattamento Nel 1998 fu associata la Ribavirina Nel 2001 l Interferone venne coniugato con il Polietilenglicole (peghilazione), permettendo una sua somministrazione settimanale. Tutto ciò ha nettamente aumentato l'efficacia del trattamento

12 Treatment of chronic hepatitis C % 39% 54-63% 90 IFNa 3x3 MU x 24 Wo. Davis et al., NEJM IFNa 3x3 MU x 48 Wo. Poynard et al., NEJM 1995 Poynard et al., Hepatology % 16% 98 IFNa + Ribavirin McHutchison et al., NEJM 1998 Poynard et al., Lancet PEG-IFNa2a Zeuzem et al., NEJM PEG-IFNa2b + RBV Manns et al., Lancet 2001 Fried et al., NEJM 2002 Hadzyannis et al., Ann Intern Med 2004

13 Percentuali di risposte virologiche sostenute (SVR), seguendo l evoluzione della terapia SVR ottenibile con le terapie a disposizione dal 1989 alla fine del 2012, almeno in Italia, dato che i primi antivirali diretti (Telaprevir e Boceprevir) sono stati commercializzati all inizio del 2013, mentre in altre nazioni 10 / 18 mesi prima. Fried MW et al., N Engl J Med, 347, , Manns MP et al., Lancet, 358, , 2001

14 Milestones in Therapy of Genotype 1 HCV 100 Peginterferon Standard interferon 1991 Ribavirin IFN 6 mos 16 IFN 12 mos IFN/RBV 6 mos IFN/RBV 12 mos PegIFN 12 mos PegIFN/ RBV 12 mos Adapted from US FDA Antiviral Drugs Advisory Committee Meeting; April 27-28, 2011; Silver Spring, MD.

15 SOC (Standard of Care =Terapia Standard) SVR in circa il 55% dei trattati Interferone Peghilato alfa2a 180 g /settimana opp. Interferone Peghilato alfa2b 1,5 g/kg/settimana + Ribavirina mg x 48 settimane (G 1 o 4) mg x 24 settimane (G 2 o 3) Con questo approccio è possibile raggiungere una SVR nel: 42-50% nel genotipo 1 e 4 oltre il 75% nel genotipo 2 e 3 Bukh J et al., Semin Liver Dis, 15, 41-63, 1995 Hadziyannis SJ et al., Ann Intern Med, 140, 5, , 2004.

16 SVR ottenuta nei genotipi dell HCV presenti in Italia. I risultati si riferiscono alle casistiche di soggetti mai trattati precedentemente nelle sperimentazioni iniziali (Trial Clinici), utilizzate per ottenere le approvazioni dei farmaci da parte delle Commissioni preposte (FDA Americana, EMA Europea) allo scopo di poter commercializzare i nuovi farmaci.

17

18 EFFETTI COLLATERALI DEL TRATTAMENTO INTERFERONE Sindrome similinfluenzale Sindrome neuropsichiatrica Malattie autoimmuni (disfunzioni della tiroide diabete) Varie (diarrea, nausea, dolori addominali, perdita peso e capelli) Laboratorio (riduzione leucociti, piastrine, proteinuria) RIBAVIRINA Emolisi con anemia (effetto più frequente è l anemia che può determinare una riduzione di Hb anche di 3 4 gr e più) Disturbi digestivi Rash cutanei con prurito Disturbi respiratori (dispnea, tosse, faringite) Insonnia

19 FATTORI PREDITTIVI DI RISPOSTA ALLA TERAPIA VALUTATI PRIMA DEL TRATTAMENTO legati al virus: genotipi (1 e 4 meno responsivi del 2 e 3) e la carica virale (elevato HCVRNA = inferiore risposta) legati all ospite: minore risposta per il sesso maschile, l età avanzata, la lunga durata dell infezione, il consumo di alcol e il fumo, la coinfezione con HBV/HIV, la presenza di steatosi, fibrosi o cirrosi, la razza e l etnia di origine. fattori genetici: Polimorfismi dell IL-28B Genotipo 1 o 4, se portatori di C/C, hanno una probabilità di ottenere l SVR di circa il 75%, con C/T 33% e con T/T 25%. Meno evidenti sono le differenze nel genotipo 2 e soprattutto 3. La valutazione del Genotipo dell IL-28B è assai utile utilizzando la terapia con Peg IFN e Ribavirina. E altresì valido anche con i nuovi antivirali, soprattutto se si associa l Interferone.

20 FATTORI PREDITTIVI DI RISPOSTA ALLA TERAPIA VALUTATI DURANTE IL TRATTAMENTO Nella terapia dell epatite cronica C le probabilità di ottenere l SVR è direttamente proporzionale alla precocità del tempo in cui l HCVRNA si negativizza dopo l inizio della terapia. Si deve seguire una Terapia Guidata dalle Risposte (RGT=Response-Guided Therapy). Il trattamento proseguirà o sarà interrotto in funzione della risposta virologica (HCVRNA quantitativo) valutata in tempi determinati con molta attenzione. Practice guidelines for the treatment of hepatitis C, recommendationsfrom an AISF/SIMIT SIMAST, Expert opinion Meeting, Dig. Liver Di, 42, : EASL Clinical practice guideline: management ho Hepatitis C virusinfection J Hepatol 55, ,2011

21 Before treatment (HCV RNA quantification) Standard treatment for HCV genotype 1/4 Week 4 HCV RNA quantification HCV RNA <12-15 IU/ml Week 12 HCV RNA quantification <2 log decline or > IU/ml Tx discontin. HCV RNA <12-15 IU/ml Week 24 HCV RNA quantification HCV RNA pos. Tx discontin. Pre-tx <6-8x10 5 IU/ml * HCV RNA <12-15 IU/ml 24 weeks therapy 48 weeks therapy 72 weeks therapy Rapid-Responder RVR Standard-Responder cevr Slow-Responder * No treatment shortening in patients with advanced fibrosis, cirrhosis, metabolic syndrome, insulin resistance, HIV/HCV coinfection, etc. No data for patients with persistently normal ALT levels.

22 Before treatment (HCV RNA quantification) Standard treatment for HCV genotype 2/3 Week 4 HCV RNA quantification HCV RNA <12-15 IU/ml HCV RNA <12-15 IU/ml Week 12 HCV RNA quantification < 2 log decline Tx discontin. Pre-tx <8x10 5 IU/ml 1 HCV RNA 2 log decline 2 16 weeks therapy 24 weeks therapy 48 weeks therapie 3 1. No treatment shortening in patients with advanced fibrosis, cirrhosis, metabolic syndrome, insulin resistance, HIV/HCV coinfection, etc. No data for patients with persistently normal ALT levels. 2. Detectable HCV-RNA at week 24: discontinuation of treatment. 3. Treatment duration of 36, 48, 72 weeks in slow-responders is currently investigated in prospective trials.

23 Con questo metodo non solo si evita di prolungare inutilmente la terapia, quando i dati analizzati fanno prevedere, se si proseguisse, percentuali di SVR molto basse, e si evitano inutili effetti collaterali e costi, ma se si associa una attenta selezione dei pazienti in base alla presenza dei fattori predittivi, si possono ottenere percentuali di SVR elevate

24

25

26

27 Da quanto abbiamo visto però emerge anche che la terapia standard, oltre ai limiti legati all'elevato numero e frequenza di effetti collaterali e tollerabilità, presenta importanti limiti, soprattutto per i pazienti con genotipo difficile da trattare come l'1 o il 4. Per tale motivo, grazie alle recenti acquisizioni sul ciclo vitale del virus C, sono stati messi a punto nuovi farmaci che agiscono direttamente contro il virus HCV, con l'obiettivo di ottenere maggiori percentuali di successo terapeutico. I nuovi farmaci (Antivirali Diretti, DAA) agiscono sulle proteine non strutturali (NS), indispensabili per la riproduzione virale, questi non sono nient altro che degli Inibitori delle Proteasi o Inibitori della Proteina NS5A o Inibitori della Polimerasi. Questi ultimi sono divisibili in due gruppi: gli INIBITORI NUCLEOTIDICI e gli INIBITORI NON NUCLEOTIDICI. I primi assomigliano ai nucleotidi che dovrebbero comporre i nuovi RNA Virali, ma chiaramente non funzionano. Gli inibitori non nucleotidici agiscono direttamente sulla polimerasi bloccandola PROTEINE STRUTTURALI PROTEINE NON STRUTTURALI

28 Con i nuovi farmaci a disposizione bisogna tener presente un punto fondamentale: nessun farmaco, considerando quelli che stiamo valutando, funziona se somministrato da solo, in monoterapia.

29 Pertanto si sono seguite due strade: PEG-IFN Ribavirin Associare l Interferone Peghilato e la Ribavirina (oppure, almeno per i genotipi virali più responsivi, come G2), la sola Ribavirina. Protease- Inh. Associare due o più antivirali diretti che agiscono sul virus con meccanismi differenti; (Inibitore della polimerasi + Inibitoredella proteasi; Inibitore della proteina NS5A + Inibitore della proteasi ecc.) In tutti questi casi può anche essere aggiunta la Ribavirina. Protease- Inh. Ribavirin N(N)I; NS5A-I Non cross resistant drug

30 Sono in commercio in Italia, prescrivibili dal SSN, in Centri Specialistici, dall inizio del 2013.

31

32

33

34

35

36 DAAs di seconda generazione Sofosbuvir Simeprevir Questi nuovi farmaci nel genotipo 1 rappresentano certamente un significativo passo avanti, non solo rispetto ai soli PEG-IFN e Riba, ma anche rispetto al Telaprevir o Boceprevir + P/R. L efficacia è aumentata fino ad una SVR di 80-90%; la somministrazione è diventata assai semplice (1 al massimo 2 compresse, contro le 6/12 del Telaprevir e Boceprevir), il periodo di trattamento è ridotto fino alle sole 12 settimane del Sofosbuvir +P/R Infine gli effetti collaterali di questi nuovi farmaci rispetto al Telaprevir e Boceprevir sono nettamente ridotti.

37 Pazienti mai trattati; hanno ricevuto l associazione Sofosbuvir (400mg/die) con PEG- IFN e Riba per 12 o 24 settimane. Nessuna differenza tra 12 e 24 settimane di trattamento. L SVR è stata al minimo dell 89%, raggiungendo nei non cirrotici il 92% e nei cirrotici l 80%. I pazienti, in questo confronto, sono stati trattati tutti per 12 settimane.

38 SVR media 82% nei mai trattati precedentemente Discreta l efficacia anche nei cirrotici: 60% I Relapser SVR simile ai mai trattati (circa 82%) Parziali Responder media 67% Non Responder media 47%

39 Sofosbuvir, Peg-IFN e Riba per 12 settimane: SVR 93% nei Genotipi 2 e 83% nei Genotipi 3 Daclatasvir, Peg-IFN e Riba per 12 o 16 settimane: SVR nell 83% nei Genotipi 2 e del 69,5% nei Genotipi 3 Il gruppo controllo trattato con Peg-IFN e Riba per 24 settimane (non riportato in tabella) minore risposta: rispettivamente 63% e 59%

40 Sofosbuvir + Daclatasvir nei mai trattati: SVR 90% circa Genotipo 2 / Genotipo 3 La presenza di Ribavirina in questa casistica non sembra avere influito.

41

42 SIMEPREVIR + PegIFN e Ribavirina GENOTIPO 4 Simeprevir + PegIFN e Ribavirina per 12 settimane, seguita dai soli P/R per 12 o 36 settimane, secondo la risposta: SVR naive (35 pz): 83% SVR Relapser (22 pz): 86% SVR Parziali Responder (10pz): 60% SVR Non Responder (40 pz): 40% Moreno C et al., J Hepatol, suppl 1, S535, Moreno C et al., J Hepatol, suppl 1, S535, Il Genotipo 4 appare responsivo con i nuovi farmaci, ma la casistica andrà ampliata.

43 Previsione dei prossimi approcci terapeutici con incremento delle risposte terapeutiche, minore periodo di trattamento e minori effetti collaterali.

44 GRAZIE PER L ATTENZIONE