Complicanze Epatiche. Quando trattare?

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1 VII Congresso Nazionale S.I.T.E. IL FUTURO DELLE EMOGLOBINOPATIE Brindisi (Mesagne) settembre 2012 Complicanze Epatiche. Quando trattare? Maria Eliana Lai, Ospedale Microcitemico, Cagliari

2 Malattia epatica nel paziente talassemico E sostenuta fondamentalmente da due cause patogene: L accumulo di Ferro L infezione cronica da virus epatotropi (HCV e HBV) La coesistenza di questi due fattori è sfavorevole dal punto di vista prognostico

3 Danno Epatico da Ferro

4 Terapia anti-virale

5 Miglioramento della risposta virologica in rapporto al tipo di trattamento

6 Tipi di risposta alla terapia antivirale

7 La farmacocinetica dell IFN peghilato e dell IFN alfa-2a standard 3 volte la settimana 1 volta la settimana Tempo (ore) Tempo (ore) Dosi multiple (48 settimane)

8 Peg-IFN monoterapia vs Peg-IFN + Ribavirina In Pt affetti da Talassemia Studio randomizzato PEG-IFN MONOTERAPIA (39 pazienti) PEG-IFN plus RBV (39 pazienti) Età (media,sd) 24 ± ± 8.3 Sesso (M/F) 21/18 23/16 ALT (media, SD) 43 ± ± 98 BMI (kg/m², media,sd) 105 ± ± 14.8 Istologia epatica (Ishak score) Grading Staging 8.2 ± ± ± ± 1.2 HCV genotipo (%) Genotipo 1 Genotipo 4 14 (36) 25 (64) 15 (38) 24 (62) Mean HCV-RNA load (UI/ml) 740, ,000 PEG-IFN (1.5 µg/kg/settimana) monoterapia vs PEG-IFN + Ribavirina ( mg/die) x 48 settimane S.M. Kamal et al. EASL 2006; Vienna, April

9 Risposta alla terapia nei due gruppi di trattamento Responsivi n=18 (46%) Responsivi n=25 (64%) Non Responsivi N= 21 (54%) Non Responsivi N= 14 (36%) I pazienti trattati con Peg-IFN + ribavirina hanno raggiunto una SVR significativamente superiore rispetto a quelli trattati con Peg-IFN monoterapia [25/39 (64%) versus 18/39 (46%)]

10 Valori di LIC e ferritinemia pre e post trattamento

11 Variazione regime trasfusionale e chelante durante la terapia antivirale No modifiche regime trasfusionale e terapia ferrochelante Aumento regime trasfusionale e/o terapia ferrochelante

12 Studio prospettico condotto presso il Policlinico Universitario di Cagliari con terapia combinata Interferon-peghilato e Ribavarina in pazienti talassemici adulti : Dati preliminari

13 Esperienza Personale: Casistica Clinica PAZIENTI 29 SESSO F/M 18 / 11 ETA media 40 aa (29-49) ALT m. 107 UI/L (range ) HCV RNA m UI/ml ( ) Ferritina m. 818 ng/ml (range ) T2* cuore m msec (range 8-50) T2*fegato m msec (range1,9-36) LIC m mg/g/dw (range ) Relapser IFN 2 ( 7 %) Terapia ferrochelante 14 DFO/ 15 DFX

14 Biopsie Epatiche: N 22 Grading e Staging (DESMET) Emosiderosi (SCIOT) Negativo / 3 (14%) I 3 (14%) 4 (18%) II 10 (45%) 8 (36%) III 6 (27%) 5 (23%) IV 3 (14%) 2 (9%)

15 Genotipi 14% genotipo 1= 18 24% 62% genotipo 2= 7 genotipo 4= 4

16 Schema di trattamento PEG-IFN α-2a: 180 µg in 0.5 ml di soluz. per via sottocutanea una volta / settimana 24 settimane genotipo 2-3 RBV: cps da 200 mg mg/die in relazione al peso corporeo in due dosi per os (GENOTIPO 1-4) 48 settimane genotipo mg (GENOTIPO 2-3)

17 Valutazione di efficacia Endpoint primario: Risposta completa: negativizzazione dei livelli di HCV-RNA* alla fine del trattamento e a 24 settimane di follow-up. * COBAS Ampliprep/ COBAS TaqMan PCR ( valori di rif. da <15 a UI/ml )

18 Risultati Week w4 RVR w14 EVR w24 DVR SVR* NR Genotipo 1 (18) 6 (33%) 9 83% (50%) 2 (11%) 2 1 (6%) Genotipo 2 (7) 6 (85%) 85% / / 6 1 (15%) Genotipo 4 (4) 1 (25%) 3 100% (75%) / 1 / RVR: Rapid Virologic Response EVR: Early Virologic Response DVR: Delay Virologic Response SVR :Sustained Virologic Response NR: Non responder

19 Drop out Week Eventi avversi Relapse/Responder Pt 1 8 Agranulocitosi Relapse Pt 2 25 Pancitopenia Relapse Pt 3 26 Calcolosi renale, ematuria, piastrinopenia Relapse Pt 4 28 Piastrinopenia Relapse Pt 5 Pt 6 24 Pancitopenia Responder 24 Depressione Responder

20 Eventi avversi associati al trattamento (n %) ASTENIA 16 55% FEBBRE 11 38% NAUSEA/CALO APPETITO 8/8 28% NEUTROPENIA 8 28% CEFALEA 8 28% AFTE 7 24% ANSIA/IRRITABILITA 8/8 28% SINTOMI CUTANEI 6 20% DOLORI ADDOMINALI/DIARREA 4/2 14/7% INSONNIA/DEPRESSIONE 3/4 10/14% MIALGIE 2 7%

21 Eventi avversi cutanei 1 2 3

22 Consumo di sangue: Iron Intake mg/kg/die 0,8 0,6 0,4 0,34 0,69 BASALE IFN-RBV 0, IDI pret IDI T

23 La probabilità di SVR è direttamente proporzionale al tempo di scomparsa del virus

24 HCV RNA Testing has no prognostic value The level of viremia does not correlate with the severity of liver disease (activity grade or fibrosis stage) Does not predict the outcome of HCV infection (resolution vs. persistence) Does not predict the natural course of the disease

25 Previously, treatment recommendation was based on the HCV genotype Presently, the early kinetics of HCV viremia (week 4) are emerging as the most reliable predictive marker of response

26 Treatment of Chronic Hepatitis C Predictive Value of Early Viral Kinetics Baseline Week 4 HCV RNA - HCV RNA + Shorter treatment Longer treatment

27 Current and Anticipated Future SVR Rates in Treatment Naive and Experienced Pts 100 Current SOC 100 SOC + Protease Inhibitors (approval anticipated in 2011) [1-2] [3-4] SVR % [1-2] SVR % [3-4] 20 0 Treatment-Naive Patients Previous Nonresponders SOC: standard of care; SVR: sustained virologic response. 1. Poordad F, et al. AASLD Abstract LB Jacobson IM, et al. AASLD Abstract Bacon BR, et al. AASLD Abstract These data are available in press release format only, have not been peer reviewed, may be incomplete, and we await presentation or publication in a peerreviewed format before conclusions should be made from these data. 0 Treatment-Naive Patients Previous Nonresponders

28 IL 28B Polymorphism on Chromosome 19

29 IL28B Genomic-Based Treatment Paradigms for Patients with Chronic Hepatitis C Infection: The future of personalized HCV therapies Clark PJ Am J Gastroenterol 2011

30 Terapia antivirale nei pazienti talassemici: Conclusioni (1) In attesa di nuove terapie, i pazienti talassemici con moderato accumulo di ferro ed epatite cronica C, dovrebbero essere trattati con peg-interferon più ribavirina. Nei pazienti talassemici trattati con interferon e ribavirina, il consumo di sangue aumenta per via dell emolisi causata dalla ribavirina. Di conseguenza le unità di sangue trasfuse aumentano del 30-60%. L aumento del consumo di sangue passa in secondo piano, vista l alta percentuale di pazienti che eliminano il virus.

31 Terapia antivirale nei pazienti talassemici: Conclusioni (2) Il rischio dell evoluzione dell epatite C a cirrosi e ad epatocarcinoma impone una riflessione sulla necessità della terapia antivirale dell epatite L entità del sovraccarico di ferro, in base ai dati di letteratura, può condizionare la risposta alla terapia antivirale, pertanto è indicata una adeguata ferrochelazione prima del trattamento antivirale

32 Grazie per l attenzione