volume1 CASO 1 Un paziente con una lunga storia di recidive I pazienti con epatite cronica da HCV con elevate probabilità di risposta

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1 I VOLUMI DI CLINICAL PRACTICE I pazienti con epatite cronica da HCV con elevate probabilità di risposta CASO 1 Un paziente con una lunga storia di recidive Francesco Benanti CASO 2 Paziente relapser con precoce negativizzazione dell HCV-RNA Pierluigi Toniutto CASO 3 Desiderio di maternità: la storia di Giulia trattata in duplice terapia Claudio Puoti CASO 4 Desiderio di maternità: la storia di Gabriella e la scelta della triplice Giuseppe Mazzella Coordinamento Scientifico: Giovanni Battista Gaeta

2 I VOLUMI DI CLINICAL PRACTICE Supplemento a Clinical Practice Bimestrale di attualità in Medicina anno XI - N. 1 Direttore Responsabile: Monica Luciani A cura di: Francesco Benanti, Giovanni Battista Gaeta, Giuseppe Mazzella, Claudio Puoti, Pierluigi Toniutto Impaginazione: Effetti Srl Direzione, redazione, amministrazione: via Gallarate Milano - Tel.02/ Stampa: Magicgraph (Busto Arsizio - VA) Pubblicazione registrata al Tribunale di Milano n.785 del clinical practice è edito da ISBN: Effetti Srl - via Gallarate Milano Tutti i diritti di riproduzione, traduzione e adattamento parziale o totale, con qualunque mezzo, sono riservati 2

3 I pazienti con epatite cronica da HCV con elevate probabilità di risposta Introduzione Giovanni Battista Gaeta Seconda Università degli Studi di Napoli trovare negli sviluppi recenti della medicina un progresso così tumultuoso come quello che avviene nell ambito della epatite cronica C. L introduzione dei DAA inibitori E difficile delle proteasi ha infatti cambiato radicalmente la prospettiva terapeutica, ponendoci di fronte ad un incremento di risposta nel genotipo 1 (il più diffuso in Italia) dell ordine di un +30% rispetto allo standard di cura precedente basato su Peg-IFN e ribavirina. Il ritardo con il quale la triplice terapia è stata resa rimborsabile in Italia fatto di per sé estremamente negativo ci ha tuttavia consentito una attenta analisi dei risultati disponibili e di individuare le criticità dei nuovi trattamenti. Sul fronte della efficacia, pazienti naive e pazienti relapser ad una terapia duplice ottengono risultati brillanti, con circa 80% di SVR nei pazienti non cirrotici. La presenza di cirrosi riduce il tasso di SVR, mantenendo tuttavia un consistente vantaggio rispetto alla terapia duplice. Tra i non responder a precedenti trattamenti, restano difficili i pazienti con risposta nulla. In questi, l uso del lead-in, l applicazione delle stopping rule basate sulla risposta virologica (già alla settimana 8 nello schema terapeutico con boceprevir), permettono una ottimizzazione della terapia ed il conseguimento di un risparmio notevole. Si dibatte molto sul costo. Il medico deve difendere il concetto che l eradicazione della infezione comporta sempre benefici clinici rilevanti, non limitati a quelli ovvi sulla malattia epatica, ma estesi alla qualità di vita ed allo sviluppo di patologie extra-epatiche. Molte analisi farmaco-economiche confermano cha la triplice terapia con boceprevir è cost-effective. Resta fondamentale una attenta selezione del paziente: le raccomandazioni AISF indicano la priorità per i pazienti con malattia più avanzata (stadio F3/F4) ed una valutazione attenta ed individuale per i pazienti F2; ma apre anche ad una attenta considerazione delle motivazioni individuali. Individualizzare la scelta della triplice conta anche in previsione degli effetti collaterali dei farmaci: telaprevir comporta tra i più frequenti l insorgenza di anemia e di rash, boceprevir ha nell anemia l evento principale. La gestione di questi eventi è oggi ben codificata e punta ad una prevenzione degli eventi gravi mediante un intervento precoce assicurato, a sua volta, dal monitoraggio intensivo del paziente per la rilevazione dei primi segni di un evento avverso. 3

4 Introduzione L esperienza dello studio francese CUPIC ci ha insegnato che nei pazienti con cirrosi la presenza di una conta piastrinica > /mm 3 e di una albuminemia >3.5 g/dl seleziona i pazienti a minor rischio, contribuendo così ad un migliore risultato terapeutico. La pratica clinica ci offre un universo variegato, non sempre facilmente inquadrabile alla luce delle raccomandazioni correnti, con problematiche che vanno risolte tra esigenze cliniche, necessità del paziente, buon senso clinico, e che sollevano talora anche problemi di etica. Così va valutata con disponibilità la giovane donna che aspira alla eradicazione del virus prima di intraprendere una gravidanza, come pure si pone il problema di un rinvio informato in chi presenta controindicazioni ad una terapia immediata. Questa raccolta di casi clinici è lo specchio fedele di quanto discusso ed esprime in pieno l impegno quotidiano degli specialisti nel trovare risposte alle problematiche individuali che si presentano nella pratica clinica. 4

5 I pazienti con epatite cronica da HCV con elevate probabilità di risposta Un paziente con una lunga storia di recidive Francesco Benanti Divisione di Malattie Infettive, Ospedale Garibaldi, Nesima (CT) Presentazione clinica, anamnesi e storia terapeutica Avvocato di 58 anni che riferisce ipertransaminemia dal 1987, con riscontro di positività per anti-hcv nel 1992 ed epatobiopsia (referto non noto) nel 1993, viene trattato con IFN-linfoblastoide per 12 mesi. Giunge per la prima volta alla nostra osservazione nel marzo 2003 per la persistente condizione di ipetransaminasemia con valori di ALT 2-3 volte superiori la norma. Nel marzo 2003, l epatobiopsia evidenzia una epatite cronica con severa componente necroinfiammatoria e fibrosi moderata ( 1). A dicembre 2003, inizia la terapia con Peg-IFN alfa2a e ribavirina con negativizzazione di HCV- RNA alla settimana 12. La terapia è mal tollerata per la presenza di febbre, astenia, tosse; a livello di crasi ematica si osserva un calo di 2 g di emoglobina, mai scesa sotto i 12 g/dl, piastrinopenia (61.000/mmc), leucopenia con neutropenia (grado 2 OMS). Nonostante gli effetti collaterali soggettivi importanti, soprattutto rispetto alla gestione quotidiana 1 Valutazione diagnostica marzo 2003 METAVIR grading 3 e staging 2 Genotipo HCV 1b HCV-RNA (UI/ml) > CASO 1 dell attività lavorativa, il paziente completa i 12 mesi di terapia; ottiene una risposta a fine terapia, ma va incontro a relapse virologico dopo 30 giorni. Negli anni successivi, il paziente ha praticato periodicamente esami bioumorali ed ecografie con cadenza semestrale. Decisione terapeutica e follow-up In base alla rivalutazione ( 2), che depone per un quadro di epatite cronica HCV correlata F3 in paziente con profilo genetico IL28 2 Rivalutazione diagnostica maggio 2013 Parametro Valore Peso (kg) 83 Altezza (cm) 175 BMI (kg/m 2 ) ALT (U/l) 130 HCV-RNA (UI/ml) Polimorfismo IL28 T/T Albumina (g/dl) 3.77 Globuline γ (g/dl) 1.77 Globuli rossi (/mmc) Emoglobina (g/dl) 13.4 Globuli bianchi (/mmc) 4110 Piastrine (/mmc) Fibroscan (KPa) 9.8 Gastroscopia Negativa Ecografia addome Negativa per lesioni focali, viene superiore segnalata modesta splenomegalia 5

6 CASO 1 Un paziente con una lunga storia di recidive sfavorevole T/T, ma grande motivazione al trattamento, si decide di avviare il paziente alla triplice terapia con DAA. In fase di screening pre-trattamento, gli esami bioumorali di routine, visita cardiologica ed ECG, valutazione oculistica con studio del fondo dell occhio, hanno esito favorevole. Non è ritenuta necessaria la valutazione psichiatrica. A luglio 2013 inizia terapia antivirale con Peg- IFN alfa2b 100 mcg/settimana, ribavirina 1200 mg/die. In fase di lead-in, il paziente riferisce la comparsa di sintomatologia soggettiva: marcata astenia, artromialgie soprattutto agli arti inferiori e moderata diarrea. I dati bioumorali evidenziano un calo di emoglobina (da 13.4 g/dl a 11.5 g/dl) e piastrinopenia (da /mmc a /mmc). Si osserva rapida normalizzazione della ALT (22 U/l), senza modifiche della schedula di trattamento. Alla fine del lead-in (calo HCV-RNA di 2.1 log rispetto al basale) viene aggiunto boceprevir ( 3). Durante le prime settimane di triplice terapia, compaiono importante disgeusia, pesantezza e occasionale pirosi in regione epigastrica. Per l astenia ingravescente, che corrisponde ad un ulteriore calo di 1 g/dl dei valori di emoglobina dopo 2 settimane dall aggiunta di boceprevir, si riduce ribavirina alla dose di 1000 mg/die 1 e la dose di Peg- IFN alfa2b a 90 mcg/settimana per successivo calo di piastrine (73.000/mmc, grado 2 OMS), leucopenia (globuli bianchi 3050/mmc, grado 1 OMS) e valore assoluto di neutrofili pari a 990/mmc (grado 3 OMS). Alla settimana 8 (4 di lead-in + 4 di triplice), si osservano valori di HCV-RNA <15 UI/ml (Realtime PCR limiti di linearità) (Figura 1). La rapida riduzione e la negativizzazione della viremia costituiscono una forte leva motivazionale per affrontare il trattamento antivirale 3 Trattamenti pregressi e in atto 1993 IFN-linfoblastoide Dicembre 2003 Peg-IFN alfa2a + RBV Luglio 2013 Peg-IFN alfa2b (100 mcg/sett) + RBV (1200 mg/die) + boceprevir Figura 1 Risposta virologica e biochimica in corso di triplice terapia con boceprevir HCV-RNA (UI/ml) Basale HCV-RNA ALT HCV-RNA (Real Time-PCR )= 15 UI/ml, carica virale inferiore ai limiti di linearità settimane ALT (U/l) 6

7 I pazienti con epatite cronica da HCV con elevate probabilità di risposta Le variazioni posologiche relative al dosaggio di IFN hanno sostanzialmente stabilizzato i valori di globuli bianchi, neutrofili e piastrine durante il terzo mese di trattamento. Viene somministrata epoietina alfa UI/settimana per riscontro di ulteriore calo dell emoglobina (Hb 9.9 g/dl), persistenza di marcata astenia, difficoltà nella concentrazione e turbe mnemoniche. Dopo 4 settimane (12 settimane dall inizio della terapia), i valori di emoglobina risalgono a 11.8 g/dl e migliora la sintomatologia soggettiva. Alla settimana 12, la determinazione di HCV-RNA ha esito non rilevabile (Realtime PCR limiti di linearità) ( 4). Nelle settimane successive, il paziente continua la schedula terapeutica senza altri eventi avversi; l impiego di epoietina alfa UI/settimana ha permesso di stabilizzare i valori di emoglobina e di agire in maniera efficace sul sintomo astenia. Insieme all accurata valutazione anamnestica e ad un adeguata gestione degli eventi avversi, il raggiungimento precoce di HCV-RNA non rilevabile favorisce la compliance del paziente 4 Rivalutazione diagnostica alla settimana 12 di triplice terapia Parametro Valore ALT (U/l) 16 HCV-RNA (UI/ml) Non rilevabile Globuli rossi (/mmc) Emoglobina (g/dl) 11.1 Globuli bianchi (/mmc) Piastrine (/mmc) Neutrofili (/mmc) Funzione renale Nella norma Funzione tiroidea Nella norma Autoanticorpi non organo specifici Negativi Commento L analisi di questo caso clinico permette alcune considerazioni: le stopping rule associate all utilizzo di boceprevir 1 consentono una gestione versatile del trattamento anti-hcv in base alla response-guided therapy (RGT). Le stopping rule pemettono quindi di ritagliare la schedula più idonea al singolo paziente, con il beneficio di evitare inutili sovraesposizioni ai farmaci e potenziali effetti collaterali, e, trattandosi di terapie ad alto costo, vantaggi di tipo farmaco-economico la riduzione e la negativizzazione della viremia rappresentano una straordinaria leva motivazionale per affrontare e superare i disagi legati agli eventi avversi e favorire la compliance del paziente, basilare per evitare l insorgenza di resistenze 2. L abbattimento (settimana 8) e successiva negativazione (settimana 12) della viremia associata alla precoce normalizzazione delle ALT hanno permesso l aderenza del paziente alla terapia Bibliografia [1] Position Paper AISF. Indicazioni AISF sull uso della triplice terapia(interferone peghilato alfa+ribavirina+inibitore delle proteasi di prima generazione) per il trattamento dei pazienti con epatite cronica da HCV genotipo 1. 24/Aprile/2013. [2] Ferenci P, Reddy KR. Impact of HCV protease-inhibitor-based triple therapy for chronic HCV genotype 1 infection. Antiviral Therapy 2011; 16;

8 CASO 2 Paziente relapser con precoce negativizzazione dell HCV-RNA Pierluigi Toniutto Sezione di Epatologia e Trapianto di Fegato, Istituto Clinico di Medicina Interna - Università degli Studi di Udine Presentazione, anamnesi e storia terapeutica Paziente italiana di 34 anni, di professione estetista, nel 2007 le vengono riscontrati positività per HCV Ab e HCV-RNA genotipo 1b. Al momento della visita, la paziente riferisce interventi odontoiatrici maggiori effettuati a scopo estetico e di aver recidivato a terapia duplice nel Non è nota la stadiazione della malattia epatica. La paziente non assume alcolici né fuma; è molto attenta all alimentazione che ritiene fondamentale per mantenere un adeguato aspetto estetico. Assume dal 2007 un estroprogestinico a scopo anticoncezionale. Giunge alla nostra osservazione in ottime condizioni generali di nutrizione. Dopo aver discusso con la paziente l opportunità di effettuare una stadiazione istologica della malattia epatica, in previsione di una potenziale indicazione al ritrattamento con l utilizzo degli inibitori della proteasi, vengono prescritti ulteriori esami di laboratorio. 1 Esame clinico obiettivo Discreta melanosi cutanea, secondaria a esposizione a raggi UV Ecografia fegato regolare, con ecostruttura modicamente più riflettente milza con diametro di 11 cm, omogenea vene sovraepatiche pervie vena porta con flusso epatopeto di 15 cm/sec 2 Esami di laboratorio basali Parametro Valore Peso (kg) 55 BMI (kg/m 2 ) 23 PA (mmhg) 120/70 FC (/min) 76 Leucociti 4630 Eritrociti 4030 Emoglobina (g/dl) 13.1 MCV (fl) 86.7 Piastrine (x10 3 /mm 3 ) 166 Glicemia (mg/dl) 88 Creatinina (mg/dl) 0.93 Albumina (g/dl) 3.4 AST (U/l) 74 ALT (U/l) 138 γgt (UI/l) 73 Fosfatasi alcalina (UI/l) 213 Bilirubina (mg/dl) 1.13 INR 0.98 TSH Ac anti tireoglobulina assenti Ac anti perossidasi tiroidea assenti ANA 1:80 Ac anti LKM assenti HCV-RNA (UI/ml) Genotipo HCV 1b HBsAb >1000 UI/ml Polimorfismo rs IL-28B C/T 25(OH) vitamina D 87 8

9 I pazienti con epatite cronica da HCV con elevate probabilità di risposta L istologia epatica eseguita nel maggio 2012 evidenzia un quadro di epatite cronica HCV relata con attività A2 e fibrosi F3 secondo METAVIR. Per i risultati degli esami di laboratorio e clinico-obiettivi si rimanda alle tabelle 1 e 2. Decisione terapeutica e follow-up Alla luce dei risultati, viene ridiscusso con la paziente il programma terapeutico, informandola di come le caratteristiche della sua attuale malattia epatica e il suo stato di relapse al precedente trattamento, la rendono un ottima candidata alla terapia triplice. Alla paziente vengono illustrate le due schedule di terapia rispettivamente con telaprevir e boceprevir, unitamente alle percentuali di successo e agli effetti collaterali riscontrati nei trial registrativi dei due farmaci 1, 2. La paziente mostra preoccupazione per i potenziali effetti cutanei della terapia con telaprevir, per cui preferisce scegliere la terapia con boceprevir. Viene consigliata l adozione di una contraccezione di 3 Settembre 2012 Ottobre 2012 Aprile 2012 Agosto 2012 barriera oltre al preparato estroprogestinico per tutta la durata del trattamento e per i 6 mesi successivi 3. Inizia la terapia con la fase di lead-in di 4 settimane nel settembre 2012, utilizzando Peg-IFN alfa2b al dosaggio di 80 mcg/settimana e ribavirina 800 mg/die ( 3). Alla fine della 4 a settimana di terapia, l HCV- RNA è di UI/ml e viene introdotto boceprevir al dosaggio di 800 mg 3 volte al giorno. Alla 4 a settimana di boceprevir (settimana 8 dall inizio di La paziente è un ottima candidata alla triplice terapia per caratteristiche della malattia epatica e stato di relapse al precedente trattamento Schedula di trattamento Peg-IFN alfa2b (80 mcg/sett) + RBV (800 mg/die) Peg-IFN alfa 2b + RBV + boceprevir (800 mg x 3/die) Peg-IFN alfa 2b + RBV Fine terapia Figura 1 Andamento dei valori di HCV-RNA, ALT e Hb durante il ciclo di terapia antivirale Emoglobina (g/dl) Ribavirina (mg/die) HCV-RNA ALT UI/ml (x10 6 ) Eritropoietina U/settimana U/l per ALT Basale Settimane

10 CASO 2 Paziente relapser con precoce negativizzazione dell HCV-RNA terapia), l HCV-RNA è non dosabile (PCR con sensibilità 15 UI/ml) così come alla fine della 12 a settimana di terapia. Si osserva un calo di emoglobina a livelli di 9.6 g/dl. Le principali modifiche al dosaggio di ribavirina e il periodo di introduzione di eritropoietina in seguito alla comparsa di anemia sintomatica sono sintetizzati in figura 1. La paziente alla 14 a settimana di terapia presenta una discreta astenia e un iniziale stato depressivo. Viene introdotto escitalopram al dosaggio di 10 mg/die 3. Dalla 20 a settimana la paziente riferisce miglioramento della sintomatologia depressiva e, mantenendo la ribavirina a 600 mg al giorno, i valori di Hb si assestano a 10 g/dl. Viene quindi interrotto il trattamento con eritropoietina. Dopo l abbattimento dell HCV-RNA in fase di lead-in, l introduzione di boceprevir determina la negativizzazione della viremia a partire dalla settimana 8 Alla 24 a settimana, l HCV-RNA è sempre indosabile, l Hb di 9.8 g/dl. Alla 30 a settimana, si riduce la dose di ribavirina a 400 mg/die in seguito a valori di Hb di 9.0 g/dl. Ai controlli successivi l HCV-RNA è sempre indosabile e la paziente termina il trattamento alla 48 a settimana (4 settimane di lead-in più 32 settimane di triplice seguite dalla coda di 12 settimane di Peg-IFN alfa2b e ribavirina). Viene documentata la SVR12. La paziente ha recuperato una normale cenestesi con recupero dei valori iniziali di Hb e si sospende la terapia con escitalopram. Commento Il caso riportato si presta a ribadire che: la triplice terapia è il trattamento di riferimento nei soggetti con precedente fallimento terapeutico, in particolare nei pazienti relapser che sono ottimi candidati al trattamento con triplice per le elevate possibilità di ottenere la SVR 4 l indicazione al trattamento deve essere motivata dall urgenza terapeutica che è notevole nei pazienti precedentemente trattati in presenza di fibrosi avanzata, visto il rischio evolutivo della malattia epatica la risposta alla lead-in, che permette di stabilire o confermare il pattern di risposta al precedente trattamento, e la caduta della viremia 1 log alla settimana 4 sono predittori indipendenti di SVR Bibliografia [1] Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. The New England Journal of Medicine 2011;364: [2] Zeuzem S, Andreone P, Pol S,et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. The New England Journal of Medicine 2011;364: [3] Maasoumy B, Port K, Calle Serrano B, et al. The clinical significance of drug-drug interactions in the era of direct-acting anti-viral agents against chronic hepatitis C. Alimentary pharmacology & therapeutics 2013;38: [4] Position Paper AISF. Indicazioni AISF sull uso della triplice terapia(interferone peghilato alfa+ribavirina+inibitore delle proteasi di prima generazione) per il trattamento dei pazienti con epatite cronica da HCV genotipo 1. 24/Aprile/

11 I pazienti con epatite cronica da HCV con elevate probabilità di risposta Desiderio di maternità: la storia di Giulia trattata in duplice terapia Claudio Puoti Struttura Complessa di Medicina Interna Epato-Gastroenterologica, Ospedale di Marino - Azienda USL Roma H Presentazione, anamnesi e storia terapeutica Giulia ha 32 anni, ha abitudini di vita assolutamente regolari, non beve, non fuma, segue un alimentazione sana, ed è piuttosto magra (BMI 22 kg/m 2 ). E impiegata in una importante compagnia di assicurazioni, ed è da sei anni coniugata con un avvocato di 35 anni. La coppia non riesce ad avere un bambino e decide pertanto di ricorrere alla procreazione assistita tramite fecondazione in vitro e trasferimento dell embrione (FIVET). Nel giugno 2010 Giulia effettua gli accertamenti richiesti per procedere alla FIVET, ed inaspettatamente scopre positività per anticorpi anti-hcv. La coppia si rivolge immediatamente alla nostra struttura epatologica; i giovani coniugi alternano profondo sconforto per la FIVET che vedono allontanarsi e grande ansia per l epatite C. L anamnesi di Giulia è assolutamente negativa: non risultano patologie di rilievo, non è mai stata ricoverata in ospedale, non ha ricevuto trasfusioni, non ha fatto mai uso di droghe, non ha tatuaggi, e non viene identificato alcun possibile fattore di rischio. Giulia è figlia unica, i genitori sono viventi ed entrambi risultano anti-hcv negativi. Anche il marito di Giulia è anti-hcv negativo. L esame obiettivo è negativo. I risultati degli esami successivi sono riportati in tabella 1. CASO 3 L ecografia dell addome superiore non mostra alcun reperto patologico. Giulia viene quindi rassicurata circa il suo stato di salute, trattandosi di vera portatrice sana; le viene spiegato esaustivamente che le possibilità di evoluzione della malattia epatica sono del tutto improbabili, se non assenti, e che nel futuro saranno commercializzati nuovi farmaci IFN-free, che potrebbero modificare l approccio terapeutico alla sua condizione. Decisione terapeutica e follow-up Nonostante le rassicurazioni ed il quadro clinico, biochimico, ecografico del tutto favorevole e l assenza di fibrosi, Giulia chiede comunque insistentemente di essere trattata con Peg-IFN e ri- Alcuni pazienti, per forti motivazioni personali, chiedono di essere trattati anche in assenza di un rischio evolutivo della malattia epatica 1 Valutazione clinico-obiettivo Parametro Valore Genotipo HCV 2a2c HCV-RNA (UI/ml) Polimorfismo IL28B C/C ALT <1.2 ULN Fibroscan 4.2 kpa (3 determinazioni 3.8 kpa a 3 mesi di distanza) 4.0 kpa 11

12 CASO 3 Desiderio di maternità: la storia di Giulia trattata in duplice terapia bavirina: teme infatti di non essere ammessa alla FIVET e, in caso di gravidanza, di poter contagiare il nascituro. Vive malissimo la sua condizione, e inizia a soffrire di depressione reattiva, lieve, che però richiede approccio psicoterapeutico, senza necessità di trattamento farmacologico. Tra l altro Giulia si è documentata, ed ha appreso di avere tutti i criteri predittivi favorevoli (genotipo HCV, carica virale, IL28, età, sesso, BMI, stiffness). I pazienti fortemente motivati, come una donna che desidera un figlio, che presentano tutti i fattori di risposta favorevoli hanno elevate possibilità di ottenere SVR con la duplice terapia 2 Marzo 2011 Agosto 2011 Schedula di trattamento Peg-IFN alfa2b + RBV (800 mg/die) Fine terapia Data la fortissima motivazione, viene iniziato nel marzo 2011 trattamento antivirale con Peg-IFN alfa2b e ribavirina 800 mg/die ( 2). La paziente sopporta benissimo la terapia, senza mostrare effetti collaterali di rilievo. Di propria iniziativa effettua determinazione dell HCV-RNA già dopo 2 settimane, con esito negativo (Figura 1). La negatività viene confermata a 4 e 12 settimane, per cui si propone di ridurre la durata del trattamento, ma Giulia rifiuta per timore di relapse. La terapia viene dunque sospesa a 24 settimane; dopo 6 mesi di follow-up, la paziente è HCV- RNA negativa. Tuttavia, i controlli della funzione tiroidea hanno evidenziato già al terzo mese di trattamento incremento del TSH (15.0 UI/ml, valori normali UI/ml), con progressiva riduzione di FT3 ed FT4. Concomita importante incremento di anticorpi anti tireoglobulina (anti-tg UI/ml, valori normali <50 UI/ml) ed anti tireoperossidasi (anti-tpo 1200 UI/ml, valori normali <50 UI/ml). La paziente viene quindi inviata nel nostro ambulatorio endocrinologico, dove Figura 1 Risposta virologica a Peg-IFN alfa2b e ribavirina HCV-RNA (UI/ml) T0 15 giorni 30 giorni 12 settimane 24 settimane 24 settimane FU 48 settimane FU 12

13 I pazienti con epatite cronica da HCV con elevate probabilità di risposta viene ovviamente posta diagnosi di ipotiroidismo iatrogeno e prescritta terapia con L-tiroxina sodica 100 mcg, ridotti a 75 dopo 2 mesi. A distanza di oltre 2 anni dalla fine del trattamento Giulia è stabilmente HCV-RNA negativa, per cui può considerarsi guarita; la FIVET è stata finalmente effettuata con successo nel maggio La funzione tiroidea è rientrata nella norma dopo poche settimane di trattamento. Giulia deve proseguire il trattamento endocrinologico, sia pure a basso dosaggio (50 mcr/die), ed effettuare periodici controlli biochimici e clinici. Commento Il caso clinico consente tre riflessioni: i soggetti che presentano tutti i fattori predittivi favorevoli (genotipo 2, IL 28B C/C, bassa carica virale, sesso femminile, BMI normale o basso, fibrosi scarsa o assente) hanno possibilità elevatissime di ottenere SVR con la duplice terapia questi soggetti potrebbero essere trattati anche per periodi più brevi di quanto indicato dalle linee guida internazionali, applicando una terapia fortemente personalizzata la terapia antivirale deve essere gestita con attenzione e da personale esperto, data la possibilità di effetti collaterali anche in soggetti giovani ed in ottime condizioni generali Bibliografia [1] Puoti C. Bellis L, Guarisco R, et al. HCV carriers with persistently normal alanine aminotransferase levels: healthy persons or severely ill patients? Eur J intern Med 2010, 21: [2] Puoti C, Guarisco R, Spilabotti L, et al. Should we treat HCV carriers with persistently normal ALT levels? J Viral Hepatitis 2012;19: [3] Puoti C, Guarisco R, Spilabotti L, Bellis L. Sustained virological response following extremely short antiviral treatment in selected HCV carriers with persistently normal ALT. Digest Liver Dis 2010; 42:

14 CASO 4 Desiderio di maternità: la storia di Gabriella e la scelta della triplice Giuseppe Mazzella, Alberto Porro, Domenico Fiorillo Programma di Epatogastroenterologia e Gravidanza, Policlinico S. Orsola Malpighi, Bologna Presentazione anamnesi e storia terapeutica Gabriella è una paziente di 42 anni, con BMI di 32 kg/m 2, colecistectomizzata nel Per riscontro di ipertransaminasemia viene inviata nei nostri ambulatori dal Centro di Procreazione Assistita, in quanto affetta da infezione cronica da virus C. La paziente era a conoscenza di essere portatrice del virus dell epatite C dal 1991; non aveva mai intrapreso alcuna misura terapeutica poiché le transaminasi erano rientrate nella norma e le era stato consigliato di non effettuare alcun tipo di trattamento. La paziente, affetta da sterilità dovuta ad occlusione delle tube, si era rivolta presso un centro di procreazione assistita per il desiderio di una gravidanza mediante fecondazione in vitro e trasferimento dell embrione (FIVET). Gli accertamenti ematochimici effettuati nell occasione avevano confermato l infezione da HCV, quale controindicazione relativa alla fecondazione in vitro. Essendo la clearance dell HCV-RNA dal sangue la condizione sine qua non per poter incominciare un percorso di fecondazione assistita, la paziente si è mostrata fortemente motivata ad intraprendere una terapia volta ad eradicare il virus. Gli esami effettuati presso il nostro centro rilevano la presenza di un infezione causata da virus C. Dopo aver effettuato la valutazione del profilo ematochimico ( 1), è stata effettuata la biopsia epatica per stadiare la malattia: l esame istologico ha confermato un fegato a struttura conservata con lieve flogosi cronica e minima epatite di interfaccia, polimorfismo epatocitario e steatosi macrovescicolare (grado 3, stadio 1 secondo Ishak). Decisione terapeutica e follow-up Considerato che la paziente è fortemente motivata al trattamento dal desiderio della gravidanza e ha manifestato la volontà di iniziare un trattamento eradicante il virus, una volta resa edotta degli effetti collaterali della terapia, si inizia il trattamento con Peg-IFN associato a ribavirina in lead-in per saggiare la sensibilità del virus all interferone e valutare la necessità del terzo farmaco 1 ( 2). L aggiunta di boceprevir in schedula terapeutica garantisce maggiori probabilità di risposta con un ciclo abbreviato di trattamento rispetto alla duplice terapia 1 Esami di laboratorio al basale Parametro Valore Genotipo HCV 1b HCV-RNA (UI/ml) Emoglobina (g/dl) 12.9 Piastrine (/microl) Neutrofili (/mmc)

15 I pazienti con epatite cronica da HCV con elevate probabilità di risposta Alla scadenza delle 4 settimane di terapia con Peg-IFN alfa2b 120 mcg/settimana e ribavirina 1200 mg/die viene aggiunto boceprevir poiché la viremia è ancora misurabile [80 UI/ml (calo di 3.2 log10)] e le probabilità di risposta al trattamento in duplice terapia sarebbero state inferiori alle attese; al contrario la triplice terapia avrebbe potuto garantire una risposta virologica stimabile intorno all 80-85% con un trattamento di 28 settimane (4 settimane di lead-in + 24 settimane di triplice) 2. Gli esami biochimici rilevano anche una caduta dell emoglobina (da 12.9 a 9.1 g/dl): viene, pertanto, modificata la terapia con la riduzione della posologia di ribavirina a 800 mg/die. Già alla settimana 6 di trattamento (2 settimane dopo l introduzione di boceprevir) il virus non è più rilevabile (Figura 1). Nonostante la progressiva riduzione della posologia di ribavirina - portata a 400 mg/die alla settimana 6 di trattamento - e l aggiunta di epoietina (40000 UI/settimana) alla settimana 8 (settimana 4 di triplice terapia) si riscontra un valore di Hb di 7.7 g/dl. Dopo alcuni giorni di sospensione, si introduce nuovamente ribavirina al dosaggio minimo di 200 mg/die e viene raddoppiata la somministrazione settimanale di epoietina. Ai controlli successivi, l HCV-RNA continua ad essere non misurabile. Il progressivo incremento dell emoglobina fino a valori di 10.0 g/dl alla settimana 12 ha permesso di riportare gradualmente la posologia di ribavirina alla dose stabile di 600 mg/die. La paziente sta proseguendo la terapia programmata per una durata complessiva di 28 settimane, senza che si siano osservati ulteriori eventi avversi. L HCV-RNA, ancora misurabile alla settimana 6, si è rapidamente negativizzato dopo sole 2 settimane dall introduzione di boceprevir 2 Dicembre 2014 Gennaio 2014 Maggio 2014 Schedula di trattamento Peg-IFN alfa2b (120 mcg/sett) + RBV (1200 mg/die) Peg-IFN alfa2b + RBV + boceprevir Previsione di fine terapia Figura 1 Andamento virologico fino a 12 settimane di triplice terapia HCV-RNA (UI/ml) T0 2 settimane 4 settimane 6 settimane 8 settimane 10 settimane 12 settimane 14 settimane 16 settimane 18 settimane 20 settimane 22 settimane 24 settimane 15

16 CASO 4 Desiderio di maternità: la storia di Gabriella e la scelta della triplice Commento Il caso clinico consente alcune considerazioni: il coinvolgimento e le motivazioni personali del paziente sono dei driver fondamentali per il successo terapeutico. Tra medico e paziente occorre stabilire un patto di chiarezza e fiducia reciproca in modo che la scelta terapeutica sia condivisa con il paziente che deve essere adeguatamente informato del rischio/beneficio globale del trattamento 1 la riduzione e l azzeramento della carica virale alla settimana 6 di trattamento (4 settimane di leadin e 2 settimane di triplice con boceprevir) possono essere considerati fattori utili a rinforzare le motivazioni del paziente e facilitare la sopportazione degli effetti collaterali trattandosi di paziente naive, il calo di HCV-RNA >1 log dopo la fase di lead-in ha permesso di accorciare la triplice terapia con boceprevir a sole 24 settimane Bibliografia [1] Position Paper AISF. Indicazioni AISF sull uso della triplice terapia(interferone peghilato alfa+ribavirina+inibitore delle proteasi di prima generazione) per il trattamento dei pazienti con epatite cronica da HCV genotipo 1 24/Aprile/2013. [2] Poordad F, et al. SPRINT-2. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011,364:

17 I pazienti con epatite cronica da HCV con elevate probabilità di risposta Commento La triplice terapia tra esigenze cliniche e necessità del paziente La discussione del caso clinico occupa un ruolo centrale nella formazione medica e i casi qui trattati sono esempi paradigmatici di gestione pratica e personalizzata dei pazienti con epatite cronica C, colti in un preciso momento della loro storia clinica. Rispetto ai pazienti con precedente fallimento terapeutico alla duplice terapia, i casi esposti evidenziano l immediata necessità del trattamento con triplice terapia in presenza di fibrosi severa e l indicazione al trattamento nella paziente con fibrosi F2, sostenuta sia dalla prospettiva di una risposta favorevole in quanto relapser a un precedente trattamento con Peg-IFN e ribavirina che dalla motivazione della paziente. Tra le motivazioni che inducono a preferire la triplice terapia con boceprevir, il caso ne segnala una originale: la necessità di esporsi ad irradiazione UV per motivi professionali e il timore che questo possa favorire reazioni cutanee da uso di telaprevir. Dai primi due casi, emerge inoltre il ruolo della fase di lead-in con Peg-IFN e ribavirina per prevedere l efficacia della triplice terapia con boceprevir. Una volta confermata la sensibilità all IFN, la determinazione della viremia (mediante PCR real time) alla settimana 8 assume un ruolo sempre più importante, in quanto da un lato permette di adottare una durata di terapia basata sulla risposta a seconda che il paziente abbia raggiunto o meno la non rilevabilità, dall altro permette di interrompere il trattamento in quei casi che non abbiano raggiunto un declino della viremia di almeno 3 log. In entrambi i casi si evita una sovraesposizione al farmaco, con i relativi possibili eventi avversi, e si realizza un congruo vantaggio economico. Da non trascurare il fatto che la riduzione della viremia al lead-in e la successiva negativizzazione alla settimana 8, associata alla normalizzazione dei valori di ALT, costituiscono una formidabile spinta motivazionale per i pazienti, che contribuisce al mantenimento della piena compliance a fronte dei disagi legati alla terapia. Rassicurante è anche l evidenza dei progressi e dell esperienza raggiunti nelle strategie di prevenzione e trattamento dell anemia in corso di triplice terapia. La riduzione del dosaggio di ribavirina e la somministrazione di eritropoietina consentono un pronto controllo della situazione e il prosieguo della terapia. La riduzione del dosaggio di ribavirina non riduce la probabilità di conseguire SVR e va pertanto attuata con tempestività. La presenza di sintomi di depressione (tipicamente da interferone) è ugualmente gestita con tempestività e decisione con un inibitore del 17

18 Commento re-uptake della serotonina (escitalopram) che non interferisce con il metabolismo di boceprevir. Per le due pazienti, non è la gravità della malattia a sostenere la scelta di trattare, ma il loro desiderio di maternità. La motivazione è talmente forte, nella portatrice sana con fattori di risposta favorevoli, che l ipotesi di attendere i regimi IFN-free non appare ragionevole, a meno che non sussistano controindicazioni all uso di IFN. I pazienti che conseguono, come in questo caso, la risposta rapida (RVR; HCV-RNA non rilevabile alla settimana 4) possono essere trattati con un ciclo abbreviato a 12/16 settimane di duplice terapia. Nella seconda paziente, il driver maternità spinge al trattamento di triplice terapia con boceprevir, nonostante un quadro istologico di epatite cronica lieve. Nel paziente naive, la negativizzazione della viremia (in questo caso non rilevabile dalla seconda settimana di triplice) permette di abbreviare la durata della terapia a 28 settimane. La gestione della anemia (nadir di HB di 7.7 g/dl) ha comportato scelte aggressive, con la riduzione del dosaggio di ribavirina e sua sospensione per alcuni giorni, in contemporanea con la somministrazione di eritropoietina. La strategia ha consentito di mantenere la risposta virologica. Come è noto, il dosaggio di boceprevir non può essere ridotto. In conclusione, questi casi della pratica clinica offrono uno spaccato della complessità del paziente con epatite cronica C e della duttilità della triplice terapia con boceprevir se vengono applicate oculate scelte terapeutiche e una puntuale personalizzazione della terapia basata sulla risposta virologica. Giovanni Battista Gaeta 18

19 I pazienti con epatite cronica da HCV con elevate probabilità di risposta 19

20 Deposito c/o Agenzia Italiana del Farmaco in data 20 Marzo 2014 Codice: INFC VIC-PU-03/2016 MSD (Italia) s.r.l Ogni prodotto menzionato deve essere usato in accordo con il relativo riassunto delle caratteristiche del prodotto fornito dalla ditta produttrice. Servizio scientifico offerto alla Classe Medica da MSD Italia s.r.l. Questa pubblicazione riflette i punti di vista e le esperienze degli autori e non necessariamente quelli della MSD Italia s.r.l.