PARTE PRIMA - FISIOPATOLOGIA, CLASSIFICAZIONE, EPIDEMIOLOGIA E GENETICA DELLE MALATTIE REUMATICHE AUTOIMMUNI

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1 INDICE PARTE PRIMA - FISIOPATOLOGIA, CLASSIFICAZIONE, EPIDEMIOLOGIA E GENETICA DELLE MALATTIE REUMATICHE AUTOIMMUNI Capitolo 1. Fisiopatologia dell autoimmunità sistemica...3 Generalità sulle malattie autoimmuni sistemiche e fattori eziopatogenetici... 3 Ruolo del sistema immunitario nelle MRA... 7 Epigenetica e MRA Ruolo dell apoptosi e della clearance degli autoantigeni nelle MRA Considerazioni conclusive Bibliografia Capitolo 2. Classificazione delle malattie reumatiche autoimmuni...23 Generalità Artrite reumatoide Criteri classificativi Lupus eritematoso sistemico Criteri classificativi Sclerosi sistemica Criteri classificativi Sindrome di Sjögren Criteri classificativi Miopatie infiammatorie idiopatiche (MII) Criteri classificativi Connettiviti indifferenziate Connettiviti da sovrapposizione (overlap) Connettiviti overlap associate ad uno specifico profilo anticorpale Connettiviti overlap senza specifico profilo anticorpale La sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi (APS) Criteri classificativi Vasculiti Criteri classificativi Vasculiti di vasi di grosso calibro Vasculiti di vasi di medio calibro Vasculiti di vasi di piccolo calibro Vasculiti da deposizione di immunocomplessi Bibliografia... 44

2 x Il laboratorio nelle malattie reumatiche autoimmuni Capitolo 3. Epidemiologia delle malattie reumatiche autoimmuni...49 Perché fare epidemiologia? Come fare epidemiologia? Lupus eritematoso sistemico Artrite reumatoide Sindrome di Sjögren Sclerosi sistemica Spondiloartriti Miositi infiammatorie Sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi Vasculiti Conclusioni Bibliografia Capitolo 4. Diagnosi genetica nelle malattie reumatiche autoimmuni e nelle sindromi autoinfiammatorie...69 Introduzione Valore diagnostico dell indagine genetica nelle MRA e nelle artriti croniche: utilità della tipizzazione HLA Come valutare se una malattia ha una componente genetica Probabilità-rischio, non certezza Associazione dell HLA-B27 e di altri geni con le spondiloartriti Associazione degli alleli HLA con l artrite psoriasica Associazione degli alleli HLA di classe II e di geni non-hla con l artrite reumatoide Associazione degli alleli HLA di classe II e di altri geni con il lupus eritematoso sistemico Diagnosi genetica delle MRA ereditarie (lupus-like) Valore diagnostico dell indagine genetica nelle sindromi autoinfiammatorie: utilità della tipizzazione genetica Sindromi febbrili periodiche ereditarie Il laboratorio nelle malattie autoinfiammatorie Nuovi scenari Conclusioni Bibliografia PARTE SECONDA - GLI AUTOANTICORPI SISTEMICI E I METODI DI LABORATORIO Capitolo 5. Evoluzione dei metodi e delle tecnologie diagnostiche per i test autoanticorpali...95 Stato attuale della diagnostica delle malattie autoimmuni I sistemi antigene-anticorpo coinvolti nelle malattie reumatiche autoimmuni: caratteristiche e significato Gli autoantigeni e gli autoanticorpi intracellulari ubiquitari Gli autoantigeni e gli autoanticorpi citoplasmatici dei granulociti neutrofili e dei monociti Gli autoantigeni fosfolipidici-proteici e i loro autoanticorpi Gli autoantigeni immunoglobulinici e i loro autoanticorpi Gli autoantigeni citrullinati e i loro autoanticorpi Tecniche analitiche per la determinazione degli autoanticorpi Cenni storici I metodi immunologici monoplex Il metodo di immunofluorescenza indiretta I metodi immunologici multiplex

3 Indice xi Nuove tecnologie Conclusioni Bibliografia Capitolo 6. Gli autoanticorpi anti-antigeni intracellulari Il metodo di immunofluorescenza indiretta La tecnica La lettura dei preparati I quadri fluoroscopici e loro significato clinico Quadri nucleari Quadri mitotici Quadri citoplasmatici Sistemi esperti per l allestimento dei preparati e l acquisizione delle immagini Metodi alternativi all IFI Bibliografia Capitolo 7. Gli autoanticorpi cromatinici Introduzione Note storiche Origine degli anticorpi anti-cromatina (anti-dsdna, anti-nucleosoma, anti-istoni) Ruolo patogenetico degli anticorpi anti-cromatina Anticorpi anti-dna Metodi di dosaggio Utilità clinica Anticorpi anti-nucleosoma Metodi di dosaggio Utilità clinica Anticorpi anti-istoni Metodi di dosaggio Utilità clinica High Mobility Group Proteins (HMG) e autoanticorpi anti-hmg Bibliografia Capitolo 8. Gli autoanticorpi nucleari non cromatinici Introduzione Autoanticorpi anti-dna topoisomerasi I Struttura molecolare dell autoantigene DNA topoisomerasi Autoanticorpi anti-dna topoisomerasi: frequenza, significato e associazioni cliniche Metodi di determinazione Autoanticorpi anti-centromero (ACA) Struttura molecolare degli autoantigeni centromerici Autoanticorpi anti-centromero: frequenza, significato e associazioni cliniche Metodi di determinazione Autoanticorpi anti-antigene PCNA Struttura molecolare dell autoantigene PCNA Autoanticorpi anti-pcna: frequenza, significato e associazioni cliniche Metodi di determinazione Autoanticorpi anti-antigene Ku Struttura molecolare dell autoantigene Ku Autoanticorpi anti-ku: frequenza, significato e associazioni cliniche Metodi di determinazione Autoanticorpi anti-antigeni Ro/SSA e La/SSB

4 xii Il laboratorio nelle malattie reumatiche autoimmuni Struttura molecolare degli autoantigeni Ro/SSA e La/SSB Autoanticorpi anti-ro/ssa e La/SSB: frequenza, significato e associazioni cliniche Metodi di determinazione Autoanticorpi anti-sm Struttura molecolare dell autoantigene Sm Autoanticorpi anti-sm: frequenza, significato e associazioni cliniche Metodi di determinazione Autoanticorpi anti-snrnp Struttura molecolare degli autoantigeni RNP Autoanticorpi anti-rnp: frequenza, significato e associazioni cliniche Metodi di determinazione Bibliografia Capitolo 9. Gli autoanticorpi nucleolari Introduzione Tecniche di identificazione degli autoanticorpi anti-nucleolo Autoanticorpi anti-rna polimerasi (RNAP) I, II, III Autoanticorpi anti PM/Scl Autoanticorpi anti-th/to Anticorpi anti U3-snoRNP (fibrillarina) Anti-NOR 90 (hubf) Anti-B23 (numatrina) Altri autoanticorpi nucleolari Bibliografia Capitolo 10. Gli autoanticorpi citoplasmatici Introduzione Gli anticorpi anti-proteine P ribosomiali Caratteristiche molecolari dell autoantigene Autoanticorpi anti-rp e loro ruolo patogenetico Metodi di determinazione degli anticorpi anti-rp Significato clinico degli anticorpi anti-rp Gli anticorpi anti-apparato del Golgi Struttura molecolare degli autoantigeni Ruolo patogenetico degli anticorpi anti-golgi Metodi di determinazione degli anticorpi anti-golgi Significato clinico degli anticorpi anti-golgi Anticorpi anti-simil-endosomi/lisosomi Anticorpi anti-reticolo endoplasmatico (RE) Anticorpi anti-rods and rings (RR) Bibliografia Capitolo 11. Gli anticorpi anti-peptidi citrullinati Gli anticorpi anti-filaggrina Le proteine citrullinate e il loro ruolo nella patogenesi dell artrite reumatoide Gli anticorpi anti-peptidi citrullinati e i test anti-ccp Utilità diagnostica degli anticorpi anti-ccp Valore predittivo degli anticorpi anti-ccp Significato prognostico degli ACPA Gli ACPA nel monitoraggio della terapia Impiego clinico degli ACPA Bibliografia

5 Indice xiii Capitolo 12. I fattori reumatoidi Definizione e note storiche L autoantigene Cinetica di interazione con le IgG Ruolo dei FR in condizioni fisiologiche Ruolo patogenetico dei FR nella AR Metodi di dosaggio dei FR Utilità clinica del dosaggio dei FR Conclusioni Bibliografia Capitolo 13. Gli autoanticorpi anti-fosfolipidi Introduzione Gli apl e la sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi Lupus Anticoagulant Anticorpi anti-cardiolipina Anticorpi anti-β 2 -glicoproteina-i Anticorpi anti-protrombina Anticorpi anti-complesso fosfatidilserina/protrombina Anticorpi anti-annessina Anticorpi anti-fosfatidiletanolamina e altri antigeni fosfolipidici Anticorpi anti-proteina S e proteina C Test di ultima generazione Anticorpi anti-β 2 GPI dominio I Anticorpi anti-β 2 GPI IgA Bibliografia Capitolo 14. Gli autoanticorpi anti-citoplasma dei neutrofili Introduzione Le patologie ANCA-associate Caratterizzazione molecolare degli autoantigeni Ruolo patogenetico degli ANCA Raccomandazioni per la determinazione degli ANCA nei pazienti con sospetta vasculite primitiva La determinazione degli ANCA con il metodo di immunofluorescenza indiretta La determinazione delle specificità anti-pr3 e anti-mpo con metodi immunometrici Determinazione degli ANCA in urgenza Gli ANCA nella diagnosi delle vasculiti sistemiche autoimmuni Gli ANCA nel monitoraggio delle vasculiti sistemiche autoimmuni Gli ANCA nella diagnosi delle malattie infiammatorie croniche intestinali Bibliografia PARTE TERZA - L AUTOIMMUNOLOGIA CLINICA E DI LABORATORIO Capitolo 15. Professione e ruoli dell autoimmunologo Introduzione L evoluzione del ruolo degli autoanticorpi (diagnostico, prognostico, predittivo) L evoluzione dei test immunologici per la rilevazione degli autoanticorpi: dalla 1 a alla 2 a e 3 a generazione L evoluzione dei laboratori di autoimmunologia: da laboratori universitari di ricerca a laboratori clinici L evoluzione degli specialisti di immunologia di laboratorio

6 xiv Il laboratorio nelle malattie reumatiche autoimmuni La rinascita dell immunofluorescenza I metodi proteomici multiplex: una promessa per ora mancata La collaborazione tra l autoimmunologo di laboratorio e l autoimmunologo clinico Bibliografia Capitolo 16. Consulenza e governo clinico in autoimmunologia Il governo clinico in autoimmunologia Assicurazione della qualità dei test diagnostici Valorizzazione della cultura, della leadership e dell aggiornamento continuo nell ottica di un reale sviluppo professionale Gestione e monitoraggio degli eventi avversi con valutazione e prevenzione del rischio Attuazione di programmi di audit clinico su base multi-professionale e multi-disciplinare Decisioni basate sulle prove di efficacia e ruolo delle linee guida nazionali e internazionali Importanza dei risultati dei test eseguiti e della loro espressione per il clinico e per il paziente La consulenza in autoimmunologia Il test ANA-reflex Conclusioni Bibliografia Capitolo 17. Competenza tecnologica e organizzazione del laboratorio Introduzione La richiesta dei test autoanticorpali Le tecnologie analitiche Il metodo di immunofluorescenza indiretta Il metodo radioimmunologico Il metodo di Westernblot e varianti (immunoblot e immunodot) I metodi immunometrici Nuovi test multiparametrici (multiplex) Il controllo di qualità (CQ) nel laboratorio clinico e nel laboratorio di autoimmunologia Aspetti generali Il controllo di qualità interno (CQI) La verifica esterna di qualità (VEQ) Organizzazione e informatica del laboratorio Bibliografia PARTE QUARTA - LA DIAGNOSI DI LABORATORIO DELLE MALATTIE REUMATICHE AUTO- IMMUNI Capitolo 18. Il lupus eritematoso sistemico Introduzione Epidemiologia Eziopatogenesi I disordini immunologici Anatomia patologica Quadro clinico Lupus da farmaci Lupus e gravidanza Diagnostica di laboratorio I test autoanticorpali I test generali Diagnosi clinica Terapia e prognosi Bibliografia

7 Indice xv Capitolo 19. L artrite reumatoide Introduzione Eziopatogenesi Quadro clinico Diagnosi Diagnostica di Laboratorio Indici di flogosi Marcatori immunologici I test multipli Marcatori tessutali specifici Calprotectina sierica Indagini genetiche Esame del liquido sinoviale Bibliografia Capitolo 20. La sindrome di Sjögren e la crioglobulinemia La sindrome di Sjögren Patogenesi e manifestazioni cliniche Criteri classificativi e diagnosi: l importanza del laboratorio Gli autoanticorpi anti-ro/la: diagnosi e prognosi Prevalenza e significato degli autoanticorpi non-sjs associati Gli anticorpi anti-recettore muscarinico Gli anticorpi anti-α-fodrina Nuovi biomarcatori di diagnosi precoce e severità La crioglobulinemia: classificazione, patogenesi e problematiche analitiche Bibliografia Capitolo 21. La sclerosi sistemica progressiva Introduzione Ruolo del laboratorio di autoimmunologia nella diagnosi e prognosi della sclerosi sistemica Specificità autoanticorpali nella SSc Autoanticorpi nucleari Anticorpi anti-topoisomerasi I o anti-scl Anticorpi anti-centromero (ACA) Autoanticorpi anti-nucleolo (ANoA) Anticorpi anti-rnap I,II,III Anticorpi anti-fibrillarina (AFA) Anticorpi anti-th/to Anticorpi anti-pm/scl Anticorpi anti-human Upstream Binding Factor (anti-hubf) Altri autoanticorpi presenti nella SSc Anticorpi anti-ku Anti-U1RNP Anti-Platelet-Derived Growth Factor Receptor (anti-pdgfr) Anti-cellule endoteliali (AECA) e anti-fibrillina Anticorpi citoplasmatici Bibliografia Capitolo 22. Le miopatie infiammatorie idiopatiche Generalità Esami bioumorali Indicatori di necrosi muscolare

8 xvi Il laboratorio nelle malattie reumatiche autoimmuni Indicatori di flogosi Autoanticorpi Gli anticorpi miosite-associati (MAA) Gli anticorpi miosite-specifici (MSA) IIM e rischio di neoplasia La miosite da corpi inclusi Metodiche tradizionali e alternative: aspetti critici analitici Bibliografia Capitolo 23. La sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi Introduzione Criteri classificativi Manifestazioni cliniche in corso di APS Sintomi criterio Sintomi non criterio I test di laboratorio criterio per APS I test di laboratorio non criterio per APS La visione complessiva dei test apl La tripla positività anticorpale La APS sieronegativa Il Global Anti-Phospholipid Syndrome Score Considerazioni finali Bibliografia Capitolo 24. Le vasculiti Generalità Nomenclatura e classificazione Le vasculiti primitive dei vasi di grosso calibro Le vasculiti primitive dei vasi di medio calibro Le vasculiti primitive dei vasi di piccolo calibro Diagnosi Il ruolo del laboratorio Indagini aspecifiche Indagini etiopatogenetiche Indagini di funzionalità d organo Terapia Bibliografia