FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA IMMUNITARIO

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1 FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA IMMUNITARIO Dr.ssa Marta Greco Scienze Infermieristiche

2 L Immunologia si occupa dello studio del sistema immunitario, del suo sviluppo, della sua evoluzione, struttura e funzioni. Analizza i tipi di risposta immunitaria e la loro regolazione.

3 L Immunologia è lo studio dei meccanismi di protezione verso macromolecole esterne o verso micro-organismi invasori (virus, batteri, funghi, protozoi, in generale parassiti) e le modalità di risposta contro questi. Studia anche le risposte che possono svilupparsi contro le nostre stesse proteine (o altre molecole) nell Autoimmunità e contro nostre cellule aberranti nell Immunità contro i Tumori.

4 L ospite reagisce cercando di eliminare l agente patogeno in due modi principali: Non specifico, servendosi di vari tipi di cellule, sostanze biologiche e componenti preformati dotati di attività biologica (Immunità Innata) Specifico, producendo e reclutando cellule altamente specializzate che, se correttamente attivate, produrranno molecole ad alto valore biologico (Immunità Acquisita)

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6 RISPOSTA IMMUNITARIA INNATA Le risposte immunitarie NATURALI O INNATE, rappresentano la prima linea di difesa e si basano su meccanismi che sono gli stessi indipendentemente dal tipo di patogeno. Barriere chimico-fisiche: rivestimento cutaneo ed epiteli che rivestono le mucose, lisozima, temperatura corporea Componenti cellulari: cellule di natura fagocitaria (macrofagi e granulociti), cellule endoteliali, mastociti, piastrine (entrambe definite cellule ausiliarie) ed NK (natural killer) Molecole circolanti: proteine del complemento (capaci di mediare difesa dell ospite, mediante lisi ed opsonizzazione), citochine (interferoni, IL-1 e TNF) deputate alla regolazione della risposta infiammatoria

7 RISPOSTA IMMUNITARIA ACQUISITA O ADATTATIVA Risposte immunitarie ACQUISITE O ADATTATIVE, intervengono tardivamente sulla base dei segnali delle risposte naturali e con meccanismi diversi a seconda del tipo di patogeno. La capacità di riconoscere l ANTIGENE è alla base della risposta immunitaria ADATTATIVA. Componenti cellulari: cellule linfocitarie (linfociti B e T), cellule presentanti l antigene (APC), cellule ausiliarie ed endoteliali Molecole circolanti: anticorpi prodotti dai linfociti B in risposta alla stimolazione con l antigene e citochine prodotte da cellule linfoidi (IL-2, IL- 4, )

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9 Il S.I. è costituito da organi e tessuti le cui cellule sono altamente specializzate, in grado di comunicare l una con l altra e di sintetizzare molecole deputate allo scambio di informazioni (citochine) Tali cellule espongono sulla membrana molecole per il riconoscimento e l interazione con altre cellule aiutando in ultima analisi l organismo nella difesa da agenti estranei

10 ORGANI DEL SISTEMA IMMUNITARIO ORGANI LINFOIDI PRIMARI ORGANI LINFOIDI SECONDARI MIDOLLO OSSEO TIMO MILZA LINFONODO ALTRI TESSUTI LINFOIDI

11 I LINFOCITI T E B

12 I LINFOCITI T, insieme ai LINFOCITI B, sono le cellule protagoniste dell' immunità adattativa Ogni linfocita esprime un solo tipo di recettore dell'antigene che è differente da quello degli altri linfociti e mediante il quale riconosce l antigene. C V Y W

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15 LINFOCITI T I linfociti T riconoscono solo peptidi, mentre i linfociti B possono riconoscere specificatamente peptidi, proteine, acidi nucleici, polisaccaridi, lipidi e piccoli gruppi chimici. In particolare riconoscono solo determinanti lineari dei peptidi, definiti dalla sequenza amminoacidica primaria, presentati loro dalle molecole MHC presenti sulle cellule presentanti l antigene (APC), tra cui si annoverano macrofagi, cellule dendritiche, cellule di Langherans e cellule endoteliali

16 LINFOCITI T Th (helper) Tc (citotossici) Questi due tipi rispondono in modo diverso all attivazione da parte delle APC: 1) Se l APC attiva il Th, questo risponde producendo citochine che attivano la fagocitosi dell antigene (il Th stimola il linfocita B a produrre anticorpi) 2) Se l APC attiva il Tc, questo lisa la cellula bersaglio esprimente l antigene L antigene presentato tramite MHC dalle APC viene riconosciuto tramite il TCR (recettore della cellula T) che attiva il linfocita T grazie anche alla cooperazione di molecole di co-segnale (integrine) che permettono un legame più saldo tra APC e linfocita T

17 MATURAZIONE LINFOCITA T

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19 MATURAZIONE LINFOCITA B

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23 LA REAZIONE IMMUNITARIA Le principali caratteristiche della reazione immunitaria sono: 1. SPECIFICITÀ per ogni antigene (generatore di anticorpi), o porzione di esso (determinante antigenico o epitopo), riconosciuto da recettori di membrana dei linfociti) 2. DIVERSITÀ 3. MEMORIA (produzione di cellule memoria che permettono una risposta veloce nel caso di una seconda invasione da parte dello stesso agente infettivo) 4. AUTOLIMITAZIONE 5. Capacità di discriminare il SELF DAL NON SELF

24 ANTIGENE: qualsiasi molecola (zuccheri lipidi, acidi nucleici, proteine) che può essere legata da un anticorpo ed è riconosciuta da specifici recettori espressi sui linfociti B e T. ANTICORPO: proteina prodotta dal S.I. in grado di riconoscere e legare un antigene specifico, detto anche immunogeno in quanto genera una risposta immune, si lega ad una piccola porzione specifica dell antigene, chiamata determinante o epitopo.

25 Gli anticorpi si legano a porzioni molecolari dell antigene chiamate determinanti antigenici o EPITOPI. Spesso l antigene è un mosaico di determinanti antigenici

26 ANTICORPI: Tutti gli anticorpi hanno uno scheletro comune, formato da 2 catene leggere (L) e 2 catene pesanti (H), caratterizzate da un dominio immunoglobulinico

27 Nell uomo le classi di anticorpi sono denominate IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, caratterizzate da differenze strutturali e funzionali

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31 FAGOCITOSI

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33 MALATTIE AUTOIMMUNI Malfunzionamento del sistema immunitario Stato infiammatorio cronico del tessuto colpito Le malattie autoimmuni sono divise in: Connettiviti, non organo specifiche Malattie organo specifiche Malattie di tipo misto Incidenza in crescita Miglioramento capacità diagnostiche Aumentata sensibilità al problema

34 MECCANISMI PATOGENETICI DELL AUTOIMMUNITÀ

35 FATTORI GENETICI E MALATTIE AUTOIMMUNI La presenza di familiarità per le malattie autoimmuni ha suggerito la presenza di fattori genetici in queste malattie. Si tratta di un eredità poligenica. Alcuni tratti genetici sono stati identificati come fattori di aumentata suscettibilità alle malattie autoimmuni.

36 CLASSIFICAZIONE MALATTIE AUTOIMMUNI ORGANO SPECIFICHE: il bersaglio della risposta autoimmune è localizzato ad un organo o tessuto. SISTEMICHE O ORGANO NON SPECIFICHE: più tessuti e organi sono colpiti dalla risposta autoaggressiva.

37 MALATTIE AUTOIMMUNI ORGANO SPECIFICHE Tiroidite di Hashimoto Tireotossicosi Gastrite autoimmune Anemia perniciosa Morbo di Addison (insuff. surreni) Diabete mellito tipo I Miastenia grave Infertilità Anemia Emolitica Autoimmune Porpora trombocitopenica idiopatica Cirrosi biliare primitiva Epatite cronica attiva

38 MALATTIE AUTOIMMUNI SISTEMICHE Artrite reumatoide Lupus eritematoso sistemico (LES) Sclerodermia Dermatomiosite

39 AUTOANTICORPI ANA(anticorpi antinucleo) = malattie autoimmuni del tessuto connettivo, oltre che nel LES, sclerodermia, la dermatomiosite, l artrite reumatoide. AMA (anticorpi anti mitocondrio) = Cirrosi biliare primitiva. LKM (anticorpi anti microsomi epatici e renali) = Epatite cronica aggressiva Con evoluzione verso la cirrosi. ASMA (anticorpi anti muscolatura liscia) = Epatite cronica attiva. ANCA (anticorpi anti citoplasma dei granulociti neutrofili) = Morbo di Crohn, Colangite Sclerosante Primitiva. ENA (Anticorpi anti antigeni nucleari estraibili) = LES

40 Gli ANA reagiscono contro numerosi antigeni nucleari (DNA, istoni, proteine non istoniche, nucleoli). Si riconoscono in IMMUNOFLUORESCENZA su substrati ricchi di nuclei come le cellule epatiche, le cellule dei tubuli renali, oltre che su colture di cellule ricche di mitosi (cellule Hep-2 derivate da un carcinoma laringeo umano). Hep-2 sono i substrati sensibili più indicati nella ricerca degli ANA LKM (anticorpi anti microsomi epatici), si riconoscono in immunofluorescenza su sezioni criostatiche di rene e fegato di ratto.

41 Hep2

42 Enzyme-Linked Immunosorbent Assay Metodo di analisi immunologica usato per rilevare la presenza di un dato ANTIGENE (ANTICORPO) caratteristico di un organismo patogeno in un campione che ne è probabilmente affetto.

43 ELISA

44 ELISA INDIRETTO ELISA DIRETTO

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46 DIAGNOSTICA H. PYLORI Dosaggio Abs di classe IgG 13 C-Urea Breath Test Dosaggio Ag fecali Gastropanel

47 DOSAGGIO Abs anti Hp di classe IgG Test immunoenzimatico in fluorescenza con metodo "sandwich" substrato fluorescente Abs anti IgG + FA siero del pz Ag La fluorescenza, valutata tramite fluorimetro, è direttamente proporzionale al titolo anticorpale nel siero del paziente Il test documenta la memoria immunologica, non l'infezione in atto

48 INDAGINI DI LABORATORIO PER LO STUDIO DELLA FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO E DEL METABOLISMO DIABETE MELLITO Il diabete mellito o DM comprende un gruppo di disturbi metabolici accomunati dal fatto di presentare una persistente instabilità del livello glicemico del sangue, passando da condizioni di iperglicemia, più frequente, a condizioni di ipoglicemia. Malattie caratterizzate da poliuria (abbondante produzione di urina) e polidipsia (abbondante ingestione di acqua).

49 DIABETE MELLITO Diabete mellito di tipo 1 = a patogenesi autoimmune (distruzione cellule β pancreatiche dalle T CD4+ e CD8+ e infiltrazione dei macrofagi nelle isole pancreatiche) provoca insulino-deficienza assoluta. Diabete mellito di tipo 2 = familiare non autoimmune (caratterizzata da glicemia alta in un contesto di insulino-resistenza e insulino-deficienza relativa) Diabete mellito gestazionale = gravidanza

50 DIAGNOSI DIABETE MELLITO L'Organizzazione Mondiale della Sanità ha stabilito la condizione di diabete (tipo 1 e tipo 2) in presenza di elevati livelli di glucosio nel sangue con la presenza di sintomi tipici. I valori elevati di glicemia possono essere così rilevati: Glicemia plasmatica a digiuno (FPG) 126 mg/dl Diabete- (normale fra mg/dl) Glicemia plasmatica rilevata 2 ore dopo la somministrazione orale di 75g glucosio in ml di acqua (OGTT) 200 mg/dl (test orale di tolleranza al glucosio) IFG e IGT tra 100 e 125 mg/dl

51 EMOGLOBINA GLICOSILATA (HbA1c) L emoglobina glicosilata è un test utile nel monitoraggio del soggetto diabetico durante la terapia e alla valutazione del metabolismo glicidico nei due mesi precedenti il prelievo. L emoglobina glicosilata HbA1c è una forma di emoglobina usata principalmente per identificare la concentrazione plasmatica media del glucosio per un lungo periodo di tempo. Viene prodotta in una reazione non-enzimatica a seguito della esposizione della emoglobina normale al glucosio plasmatico (glicosilazione non enzimatica). Intervallo di riferimento HbA1c = 4,3 5,9 % dell emoglobina totale < 6,3% = ottimo controllo glicemico. > 9% = pessimo controllo glicemico.

52 HbA1c (%) Glicemia media (mg/dl)