RITARDO DI CRESCITA INTRAUTERINO - IUGR

Transcript

1 RITARDO DI CRESCITA INTRAUTERINO - IUGR DEFINIZIONE Si intende per IUGR (Intra Uterine GrowthRestriction) o FGF ( fetalgrowthrestriction) un feto di peso inferiore al 10 percentile che ha manifestato in utero, in seguito ad osservazioni seriate della crescita in rapporto a curve di accrescimento di riferimento, un rallentamento o un arresto del potenziale di crescita con valori della circonferenza addominale < 10 percentile o < 2 DS. Primo obiettivo della diagnosi prenatale è distinguere feti normalmente piccoli da feti affetti da rallentamento di crescita. Il termine IUGR descrive quei feti piccoli in cui si verifica una riduzione degli scambi ossigenativi-metabolici con conseguente rischio di esito potenzialmente sfavorevole. L'importanza di questa patologia è infatti legata più che al basso peso del feto alla elevata morbilità e mortalità fetale e perinatale che ne consegue; infatti i difetti di crescita intrauterini possono portare a morte intrauterina del feto e possono accompagnarsi a varie condizioni patologiche. La morbilità perinatale nei feti IUGR è dovuta a: distress respiratorio, crisi ipoglicemiche, aspirazione di meconio, alterazioni della termoregolazione (ipotermia), depressione perinatale. Alla nascita, se sopravvivono all'ambiente uterino avverso, i neonati IUGR presentano una elevata morbilità neonatale che può manifestarsi con varie condizioni patologiche: encefalopatia ipossico-ischemica (ossia un danno neurologico più o meno grave) enterocolite necrotizzante (problematica intestinale molto severa) trombocitopenia (riduzione del numero di piastrine) infezioni insufficienza renale FISIOLOGIA DELLA CIRCOLAZIONE FETALE Poiché nel feto i polmoni e l apparato digerente non sono ancora funzionanti, la nutrizione, l escrezione e gli scambi gassosi avvengono tutti attraverso la placenta. Le sostanze nutritizie e l ossigeno passano dal sangue materno al sangue fetale, mentre i prodotti di rifiuto fetali passano nella direzione opposta. Il cordone ombelicale contiene tre vasi sanguigni: uno più grande, la vena ombelicale e due più piccoli, le arterie ombelicali. La vena ombelicale trasporta al feto sangue ricco di sostanze nutritizie e di ossigeno. Le arterie ombelicali trasportano sangue ricco di diossido di carbonio e di prodotti di rifiuto dal feto alla placenta. Nel portarsi verso l alto in direzione del cuore del feto, circa il 30% del sangue passa attraverso il dotto venoso di Aranzio, un vaso che si stacca dalla vena ombelicale prima che questa dia origine alla vena porta destra, evitando il fegato immaturo, ed entra nella vena cava inferiore che porta il sangue all atrio destro del cuore.

2 Poiché i polmoni fetali non funzionano e sono collassati, due shunt provvedono a farli evitare pressoché completamente. Una parte del sangue che entra nell atrio destro viene direttamente deviato nell atrio sinistro attraverso il forame ovale di Botallo, un apertura simile a una valvola del setto interatriale. Il sangue che riesce a entrare nel ventricolo destro viene pompato nel tronco polmonare, dove incontra un secondo shunt, il dotto arterioso di Botallo, un corto vaso che unisce il tronco polmonare all aorta. Poiché i polmoni collassati sono una regione a pressione elevata, il sangue tende a entrare nella circolazione sistemica attraverso il dotto arterioso. Questi due shunt sono necessari affinchè la prima porzione dell aorta porti sangue ben ossigenato al cervello e al cuore, mentre la porzione posta dopo il dotto arterioso convogli il sangue ai tessuti del corpo del feto e infine di nuovo alla placenta attraverso le arterie ombelicali. Alla nascita, o subito dopo, il forame ovale si chiude, e il dotto arterioso si collassa e si trasforma nel legamento arterioso, formato da tessuto fibroso. EZIOLOGIA e CLASSIFICAZIONE In condizioni di normalità la perfusione fetale ottimale viene garantita da una diffusa invasione trofoblastica delle arterie spirali con formazione di una vascolarizzazione a bassa resistenza. Dopo l'impianto della blastocisti nello spessore della decidua (7-8 giorno dal concepimento), le cellule si differenziano in endoderma, mesoderma ed ectoderma. Dalle cellule ectodermiche si differenzia il trofoblasto primitivo che, per proliferazione, forma proiezioni villose nella decidua circostante. Ciascun villo è costituito da un'asse mesodermico coperto da 2 strati di cellule trofoblastiche: le cellule dello strato esterno formano il sincizio trofoblasto, mentre quelle dello strato interno formano il citotrofoblasto. Le cellule trofoblastiche ed il sottostante stroma mesodermico costituiscono il corion primitivo ed i villi coriali. A livello della decidua basale i villi proliferano marcatamente (corion frondosum), mentre in corrispondenza della decidua capsulare i villi scompaiono (corion laeve). I villi coriali alla base della placenta diventano saldamente ancorati alla decidua basale, e la zona di ancoraggio comincia ad assumere un aspetto ad alveare, con i vasi arteriosi materni (arterie spirali) che comunicano con gli spazi intervillosi (lacune ematiche). Il sangue materno circola all'interno degli spazi intervillosi, mentre il sangue fetale circola all'interno dei villi coriali, cosicchè i due fluidi sono separati dall'epitelio del corion. Tra la 7ª e la 16ª settimana i villi coriali si ramificano in villi di 2 ed infine di 3 ordine; sono questi che permettono la progressiva caduta delle resistenze placentari. L'invasione trofoblastica interessa sempre più in profondità i segmenti miometrali delle arterie spirali con distruzione della loro componente muscoloelastica e con sfiancamento del lume del vaso; tale processo si ritiene prevalente a settimane e si completa verso la 20ª settimana. Dopo la 20ª settimana, con il completarsi della cosiddetta placentazione, il flusso ematico ombelicale risulta notevole anche in fase diastolica. Volendo semplificare un processo estremamente complesso immaginiamo la placenta come un organo che scava nel tessuto materno per poterne estrarre le sostanze nutritizie e l ossigeno che si rende necessario per la sopravvivenza dell embrione prima e del feto poi.

3 In caso di IUGR si ha una riduzione della invasione trofoblastica con formazione di un letto vascolare più ristretto e conseguente minore perfusione e minore apporto di ossigeno e nutrienti (come se l operazione di scavo della placenta risulti insufficiente a prelevare ciò che serve al feto). Lo stato ipossico del feto innesca tutta una serie di meccanismi emodinamici incentrati essenzialmente al compenso: si ha innanzitutto un aumento del flusso nel dotto venoso con penalizzazione del flusso verso il fegato cui segue una ridotta crescita che si manifesta con il riscontro ecografico di una ridotta circonferenza addominale; si innescano poi altri meccanismi di compenso caratterizzati da vasodilatazione nei distretti cerebrale e miocardico e vasocostrizione nei distretti periferici realizzandosi in tal modo la cosiddetta centralizzazione del circolo ( brain sparing, un meccanismo di compenso che consente l approvvigionamento di ossigeno agli organi nobili come il cervello e il cuore a scapito di quelli meno nobili come fegato e arti); un ulteriore peggioramento degli scambi placentari porta all'acidosi metabolica quindi all'insufficienza miocardica se il ph ematico fetale diminuisce ulteriormente (< 7,2) e in breve tempo alla morte endouterina del feto. La riduzione della minzione fetale che si realizza in seguito alla centralizzazione del circolo porta anche all'oligoidramnios (il liquido amniotico infatti è prevalentemente prodotto dalle urine fetali); il meccanismo fisiopatologico è legato alla vasocostrizione periferica che provoca un aumento delle resistenze nelle arterie renali fetali con conseguente diminuzione della perfusione renale e quindi riduzione della minzione fetale. I feti con difetto di crescita (IUGR) vengono classificati in due differenti tipi: 1) simmetrico o proporzionato: è caratterizzato da un ritmo di crescita costantemente al di sotto della norma che interessa il feto già in epoca gestazionale precoce penalizzando tutti i parametri biometrici: addome, cranio e scheletro; è associato a patologie congenite fetali quali malformazioni, anomalie del numero dei cromosomi o anomalie genetiche, infezioni contratte in gravidanza. 2) asimmetrico o sproporzionato: caratterizzato da un difetto di crescita che interviene dopo la 20a settimana di gestazione, fa esordio in epoca gestazionale tardiva e può evolvere in maniera ingravescente; l'insulto che lo determina è quindi tardivo e da luogo ad un difetto di crescita asimmetrico dove i parametri biometrici cranici e scheletrici sono normali mentre sono penalizzati quelli addominali. Generalmente è legato ad una insufficienza utero-placentare. La pratica clinica, indipendentemente dalla classificazione, prevede un attento monitoraggio di entrambi come situazioni a rischio. Le cause dei difetti di crescita fetale possono essere: materne, placentari, fetali. Le Cause Materne sono: vascolari: malformazioni uterine, vasculopatia diabetica, nefropatie croniche; ipertensione e pre-eclampsia; alterazioni della coagulazione: trombocitopatie, trombofilie acquisite, trombofilia ereditaria;

4 ridotta capacità di trasporto di ossigeno: cardiopatie cianogene, dipendenze da fumo droghe ed alcool, riduzione della capacità respiratoria; malattie infettive: toxoplasmosi, citomegalovirus, sifilide, rosolia; ridotta nutrizione: il peso materno pregravidico molto basso e l'aumento ponderale materno scarso in gravidanza possono essere associati a IUGR; teratogeni: farmaci come il cumadin, derivati dell'idantoina e gli antiblastici; droghe come eroina, cocaina e droghe sintetiche, e non ultimo l'alcool possono accompagnarsi a IUGR. precedente neonato IUGR Le Cause Placentari sono: anomalie della vascolarizzazione utero-placentare, anomalie della placenta infarti placentari multipli distacco di placenta inserzione anomala del funicolo sulla placenta emangioma placentare arteria ombelicale unica Le Cause Fetali sono: anomalie cromosomiche (trisomia 13, 18, 21, triploidia, S. di Turner, S. di Klinefelter) malformazioni fetali (scheletriche, cardiovascolari, cerebrali) gravidanza gemellare infezioni (rosolia, toxoplasmosi, cmv) DIAGNOSI Il primo importante passo nella diagnosi corretta dei feti IUGR è la stima esatta dell'epoca gestazionale. Nel primo trimestre il parametro biometrico più attendibile è la misurazione della lunghezza vertice-sacro (CRL); se vi è una discrepanza di 7 giorni o più nel I trimestre tra età gestazionale anamnestica ed età gestazionale ecografica bisogna ridatare la gravidanza. Discrepanze biometriche di pochi giorni (3-4) tra l età gestazionale anamnestica e quella ecografica vengono considerate non significative. Nel secondo trimestre se la data dell'ultima mestruazione è incerta e non si ha il dato del CRL bisogna prendere in considerazione altri parametri biometrici: misurazione del diametro cerebellare trasverso (TCD); esso tra i vari parametri biometrici utilizzati sembra quello che meno degli altri risente della crescita ponderale fetale e la sua misurazione rappresenterebbe quindi il metodo biometrico più accurato nella stima dell'epoca gestazionale. Il TCD in millimetri corrisponde all'epoca gestazionale in settimane fino a settimane, ma dopo tale periodo questa correlazione diretta non è più presente. Dopo tale poca la misurazione diventa inoltre meno precisa e più indaginosa. circonferenza cranica (CC), circonferenza addominale (AC), lunghezza del femore (LF); tra queste la misurazione del femore è la più riproducibile. Nel II trimestre la ridatazione della gravidanza deve essere effettuata se vi è una discrepanza di 2 settimane o più tra età gestazionale anamnestica ed età gestazionale ecografica. Sia chiaro che la datazione di una gravidanza dopo le settimane è molto imprecisa.

5 Gli stessi parametri biometrici (BPD - CC - AC - LF) sono utilizzati per la stima del peso fetale. Il range di normalità è quello compreso tra ± 2DS dalla media o i valori compresi tra il 10 e il 90 percentile per una data epoca gestazionale. Tra questi l AC è il parametro più importante, mentre il BPD è quasi completamente privo di valore. In rapporto ai dati biometrici fetali il ritardo di crescita intrauterino può essere definito: severo quando la biometria è al disotto del 3 percentile lieve/moderato quando la biometria è compresa tra il 3 e il 10 percentile MONITORAGGIO IUGR Il monitoraggio materno- fetale in caso di IUGR ha l obiettivo di ottimizzare il momento del parto, prima che il feto subisca danni permanenti. Essa prevede l esecuzione dei seguenti esami: Eco biometria Flussimetria Doppler del distretto materno-fetale Profilo biofisico fetale NST Per la valutazione del corretto sviluppo placentare si utilizza comunemente la flussimetria delle arterie uterine (arteria uterina comune); essa ha validità prevalente tra la 16a e la 24a settimana di gestazione; come ogni onda flussimetrica arteriosa anch essa presenta una fase di maggiore flusso durante la contrazione ventricolare (flusso sistolico) e una di flusso minore durante il rilasciamento ventricolare (flusso diastolico). Nel caso di una placenta normalmente sviluppata le arterie uterine presenteranno un flusso adeguato anche durante la diastole, mentre nel caso di un insufficienza placentare la differenza tra flusso sistolico e diastolico sarà maggiore e potrà essere presente un incisura nel flusso all inizio della diastole, chiamato notch. Il suo valore predittivo positivo riguarda la possibilità di predire complicanze gestazionali, in modo particolare l'ipertensione indotta dalla gravidanza; tale valore predittivo aumenta se la gestante ha una anamnesi positiva di pregressa gestosi ed ipertensione. I valori di riferimento riguardano la media delle misurazioni del PI sulle arterie uterine di entrambe i lati: con un PI medio > 1,45 e un RI > 0,65 la flussimetria delle arterie uterine ha una sensibilità di circa il 60% nell'individuare i feti che possono andare incontro ad una severa restrizione della crescita. Dopo la 24a settimana, quando è possibile valutare direttamente la flussimetria del versante fetale, lo studio flussimetrico delle arterie uterine assume un ruolo secondario. VALUTAZIONE DEL DISTRETTO ARTERIOSO FETALE FLUSSIMETRIA ARTERIA OMBELICALE:il flusso nell arteria ombelicale è correlato al corretto sviluppo placentare sul versante fetale. Nell insufficienza placentare si assiste a riduzione del territorio placentare per vasocostrizione, con aumento della resistenza nelle arterie ombelicali. Le alterazioni flussimetriche si determinano in seguito a riduzione dell ampiezza del letto placentare di almeno il 30%. Anche per l arteria ombelicale, come per le arterie uterine, si valutano il PI e l R.I.L'assenza della fase diastolica dell onda fino all inversione del flusso telediastolico (ARED: absent or reverse end-diastolic flow) nelle

6 arterie ombelicali è un segno importante di compromissione sia fetale che placentare rappresentando un importante predittore di morte neonatale o di danno cerebrale nei feti con IUGR. Alterazioni flussimetriche nelle arterie ombelicali vanno approfondite con la valutazione di altri distretti fetali. FLUSSIMETRIA ARTERIA CEREBRALE MEDIA: l arteria cerebrale media è il vaso di maggiore calibro del distretto cerebrale, irrorano i 2/3 di ogni emisfero. Il flusso nelle arterie cerebrali medie è caratterizzato da alta resistenza con flusso quasi esclusivamente in sistole e valori medi del pi di 1,5-1,6 ± 0,2 ds durante il terzo trimestre di gravidanza. In caso di ipossia le arterie cerebrali, insieme al miocardio, nella fase di compenso, vanno incontro a vasodilatazione con aumento del flusso diastolico (brain and heartsparing, centralizzazione del circolo) per tutelare l'encefalo fetale mediante un aumento del flusso, mentre nella fase di scompenso si ha un aumento delle resistenze fino a giungere al reverse flow. Normalmente più che alla valutazione isolata delle arterie cerebrali si ricorre all'uso del rapporto art. ombelicale/art.cerebrale (O/C ratio) che appare più precoce e sensibile nel valutare la sofferenza fetale. Si considerano patologici i valori di O/C ratio > 1 La flussimetria dell arteria ombelicale e dell arteria cerebrale media sono state considerate a lungo predittrici di sofferenza ipossica fetale. Tuttavia esse non sempre sono in grado di preannunciare l outcome di un feto IUGR; in più il fenomeno di centralizzazione del circolo è un segno precoce di ipossia fetale e compare quando il feto ha ancora risorse adeguate per affrontare un parto vaginale. Per questi motivi il suo valore nel predire l outcome fetale e il momento ottimale del parto è limitato. Recentemente l attenzione della ricerca si è spostata dal versante arterioso a quello venoso della circolazione fetale. VALUTAZIONE FLUSSIMETRICA DEL DISTRETTO VENOSO FETALE DOTTO VENOSO:Il dotto venoso è un piccolo vaso che origina dal seno portale (è una porzione del ramo sinistro della porta) che, saltando la circolazione epatica, converge nella vena cava inferiore e quindi nell atrio destro del cuore. In condizioni fisiologiche il 70% del sangue delle vena ombelicale confluisce nel fegato e solo il 20%-30% è dirottato nel dotto venoso. Il sangue presente nel dotto venoso, bypassando il fegato, risulta ben ossigenato; tale piccola portata ematica, mediante una piccola protuberanza presente in atrio destro passa direttamente in atrio sinistro e da qui, attravesro la gitata del ventricolo sinistro, si dirige verso il cervello e le coronarie. Il flusso nel dotto venoso assume notevole importanza nella fisiopatologia della circolazione fetale in caso di IUGR; in condizioni di ipossia il dotto venoso può aumentare il flusso allo scopo di preservare l'irrorazione di organi nobili come l'encefalo ed il circolo coronarico. Quando il miocardio va in sofferenza si assiste ad un incremento della pressione venosa centrale. L adattamento della circolazione fetale all ipossia prevede una riduzione delle resistenze cerebrali al flusso, con incremento di quelle periferiche. La prima determina riduzione del post-carico del ventricolo sinistro, la seconda incremento di quello del ventricolo destro. In pratica il ventricolo sinistro spinge il sangue incontrando una minore resistenza, il ventricolo destro invece deve pompare il sangue contro resistenza più elevata. La persistenza dell insufficienza placentare è associata a progressiva riduzione dell efflusso cardiaco, con riduzione della funzione ventricolare. Per aumento del postcarico del ventricolo destro si ha un aumento del diametro dell anello atrioventricolare destro che coesiste con absent o reverse-flow nell arteria ombelicale. La dilatazione dell anello atrioventricolare determina insufficienza tricuspidalica con aumento del volume tele diastolico dell atrio destro, responsabile a sua volta del reverse flow in vena cava

7 inferiore durante la sistole atriale. L inversione del flusso osservata inizialmente nella vema cava viene trasmessa attrverso il dotto venoso, esitando in pulsazioni della vena porta sinistra e vena ombelicale. La presenza di pulsazioni nella vena ombelicale in concomitanza con assenza di flusso o flusso invertito nell arteria ombelicale è considerato un parametro indicatore di asfissia fetale imminente con outcome avverso perinatale. Inoltre la riduzione del flusso nel dotto venoso è associata a peggioramento dell ipossia ed è responsabile di un ostacolo alla distribuzione di sangue ossigenato al miocardio. Questo stimolo può essere responsabile di vasodilatazione coronarica per accrescere il flusso di sangue al già compromesso miocardio. Questo fenomeno coincide con l aumento dell impedenza nell arteria cerebrale media, la cui normalizzazione del flusso coincide con la comparsa di edema cerebrale. La valutazione dell onda flussimetrica prevede: onda v (sistole ventricolare), onda e (riempimento passivo), onda a (sistole atriale) Se il feto va incontro allo scompenso aumenta la pressione in atrio destro e di conseguenza rallenta il passaggio di sangue nel dotto venoso con progressivo aumento della pulsatilità fino alla inversione di flusso dell'onda "a". Nella pratica clinica ciò appare di notevole importanza: in caso di arteria ombelicale patologica (flusso diastolico diminuito, assente o invertito) una normale "onda a" nel dotto venoso conferma un quadro di compenso fetale, mentre una "onda a" assente o invertita conferma il sospetto di scompenso fetale: il feto ha cioè esaurito i possibili meccanismi di compenso ed inizia ad andare incontro ad una sofferenza più severa con possibile ripercussione sulla funzionalità di alcuni suoi organi (intestino, cuore, cervello, etc) Vari studi effettuati su animali hanno dimostrato che in caso di severa ipossia con acidosi si assiste a una redistribuzione del sangue della vena ombelicale con aumento della portata del dotto venoso a spese di quello diretto al fegato. Poiché la maggior parte delle proteine fetali è sintetizzata a livello epatico, si ipotizza che il basso peso in feti IUGR possaessere attribuito alla riduzione della sintesi proteica epatica conseguente alla riduzione del flusso. Oggigiorno il flusso del dotto venoso è considerato il parametro Doppler più importante nel predire la mortalità perinatale in feti IUGR. VENA OMBELICALE: il flusso fisiologico nella vena ombelicale ha un aspetto lineare. La comparsa di pulsazioni sincrone con la contrazione atriale è considerata il principale determinante l intervallo tra il flusso assente o invertito nell arteria ombelicale e lo sviluppo di decelerazioni fetali. Esse sono conseguenti al reverse-flow nel dotto venoso e possono essere monofasiche o bifasiche (con picco sistolico e diastolico); le seconde sono a prognosi peggiore. VENA CAVA INFERIORE: l onda flussimetrica fisiologicamente mostra due picchi di flusso durante la sistole e la diastole e un flusso retrogrado durante la contrazione atriale. essa va valutata nell addome fetale tra la vena renale e il dotto venoso. Nei feti iugr, in seguito a riduzione della compliance(capacità di distendersi) del ventricolo destro e aumento della pressione di riempimento si assiste a un aumento di flusso invertito durante la sistole atriale verso la cava inferiore. VENA GIUGULARE INTERNA: ha un aspetto simile alla vena cava inferiore. In feti iugr le onde S e D diventano si aspetto simile. E poco utilizzata nella pratica clinica. SISTEMA VENOSO CEREBRALE: in feti sani la vena di Galeno e il seno retto non presentano caratteristiche pulsazioni, a differenza del seno trasverso che presenta aspetto trifasico, simile alla vena cava inferiore. In feti IUGR si assiste a riduzione del PI nel seno

8 trasverso con aumento delle pulsazioni negli altri due vasi citati. Sono poco utilizzati nella pratica clinica. VALIDITÀ DELLA FLUSSIMETRIA DOPPLER VENOSA NELL OTTIMIZZARE IL MOMENTO DEL PARTO Molti studi hanno dimostrato che le alterazioni delle onde flussimetriche venose precedono le decelerazioni della frequenza cardiaca fetale. In molti feti IUGR il deterioramento della funzione utero-placentare si manifesta seguendo una progressione che prevede: aumento delle resistenze nelle arterie ombelicali/riduzione flusso vena ombelicale Riduzione resistenza arteria cerebrale media/aumento flusso venoso cerebrale Le anomalie doppler suddette sono precoci e sono seguite da quelle tardive che comprendono: Flusso telediastolico assente o invertito nelle arterie ombelicali Incremento del flusso invertito nella vena cava inferiore nel dotto venoso pulsazioni nella vena ombelicale L impatto sull outcome perinatale degli indici flussimetrici va valutato insieme all epoca gestazionale e al profilo biofisico fetale per decidere sulla necessità di un eventuale intervento. In molti casi le alterazioni flussimetriche compaiono 24 h prima delle alterazioni del profilo biofisico fetale. Quando entrambi i parametri sono alterati il parto va espletato rapidamente. La valutazione concomitante della flussimetria multi vascolare e il profilo biofisico fetale insieme all epoca gestazionale potrebbero fornire un parametro definitivo per il management dei feti IUGR. Il timing del parto deve essere stabilito da un team composto da ginecologo, neonatologo ed eventuali altri profili professionali (cardiologo pediatra, neurologo pediatra etc ) considerando lo stato di salute del feto (ipossia vs acidosi), della madre (eventuale ipertensione severa, HELLP syndromeetc ) e dell epoca gestazionale (prematurità più o meno grave).