Malattie neglette, ma non troppo. Approccio diagnostico al paziente migrante con eosinofilia

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1 Malattie neglette, ma non troppo. Bologna, 15 giugno 2015 Approccio diagnostico al paziente migrante con eosinofilia Silvio Caligaris Responsabile SSVD Malattie Infettive e Tropicali Spedali Civili - Brescia

2 Un prurito incoercibile

3 Un prurito incoercibile B. A., ragazza di 34 anni proveniente dal Camerun, zona rurale del Sanaga (primo arrivo in Italia il 20 agosto 2012) Sanaga river da due mesi prurito diffuso, ingravescente, nonostante gli antistaminici

4 La paziente giunge in PS ACCESSO IN PRONTO SOCCORSO edema pruriginoso a livello del dorso della mano destra comparso spontaneamente Riferisce di averne avuto uno analogo qualche giorno prima a livello della parte dorsale dell avambraccio omolaterale

5 La paziente giunge in PS ACCESSO IN PRONTO SOCCORSO tumefazione pruriginosa del ginocchio sinistro. persistenza del prurito diffuso soprattutto al tronco ed arti superiori a livello oculare riferisce, da alcune settimane, sensazione di prurito e fastidio come da presenza di corpo estraneo.

6 Ricovero presso reparto di Malattie Infettive L emocromo evidenzia una ipereosinofilia a 4000/µL. L occhio si presenta arrossato con congiuntiva iperemica.

7 Ricovero presso reparto di Malattie Infettive All aspirazione del liquido sinoviale si prelevano circa 40 ml di liquido giallo torbido contenente il 60% di eosinofili.

8 Ricovero presso reparto di Malattie Infettive L emocromo conferma una ipereosinofilia a 4000/µL Dosaggio IgE totali = 214 UI/ml (v.n. <100 UI/ml) IgE per Ascaris = 0,61 IgE per Echinococco = <0,1 IgE per Anisakis = 0,36 ECG = ritmo sinusale con normale conduzione A-V, QT nei limiti

9 Ricovero presso reparto di Malattie Infettive lil giorno dopo: lvisita oculistica

10 Ricovero presso reparto di Malattie Infettive Esame di sangue periferico dopo leucoconcentrazione (metodo di Brumpt) lal microscopio

11 Ricovero presso reparto di Malattie Infettive Osservazione microscopica di microfilaria

12 Ricovero presso reparto di Malattie Infettive Terapia IVERMECTINA cp: 200 ug/kg monodose quindi, a seguire: ALBENDAZOLO cp: 400 mg x 2/die per 21 giorni

13 Definizione di eosinofilia In letteratura vi è estrema variabilità circa i limiti superiori di eosinofili/µl considerati normali (da 300 a 700/µL a seconda degli Autori). Dall esame di una casistica di patologia di importazione: dalla soglia di 300 eosinofili/µl la probabilità di elmintiasi è già consistente (valore predittivo positivo 62%). Sebbene si tratti di una soglia relativamente bassa rispetto a quanto suggerito da altri Autori, circa il 15% dei soggetti con elmintiasi accertata presenta comunque valori inferiori a 300. A noi interessa però poco la definizione di valore normale, quanto piuttosto un valore decisionale per studiare o trattare il pz.

14 Definizione di eosinofilia (500 eos./µl è una soglia che aumenta la specificità con una diminuzione dei trattamenti inutili Ma. (500 eos./µl è una soglia che diminuisce la sensibilità con un maggior numero di soggetti che sfugge al protocollo

15 Classificazione dell eosinofilia Lieve : eosinofili/µl Moderata : eosinofili/µl Grave : 5000 eosinofili/µl

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17 Cause parassitarie di eosinofilia Non tutti gli elminti si associano ad eosinofilia, ma solo quelli che in qualche stadio del loro ciclo vitale diventano tessuto-invasivi o per lo meno violano l integrità di una barriera mucosa. Tra i più comuni segnaliamo Ascaris lumbricoides e la maggior parte dei nematodi, comprese le filarie; Schistosoma mansoni e altri trematodi; Hymenolepis nana e occasionalmente altri cestodi.

18 Storia clinica Valutazione di un paziente immigrato con eosinofilia Paese d origine Itinerario migratorio Tempo di permanenza nel Paese d origine Importanza del criterio geografico

19 LOA LOA ONCOCERCOSI FILARIASI LINFATICHE SCHISTOSOMIASI STRONGILOIDIASI CISTICERCOSI CLONORCHIASI - OPISTORCHIASI - FASCIOLIASI

20 Storia clinica Valutazione di un paziente immigrato con eosinofilia Condizioni e abitudini di vita Residenza rurale o urbana Accesso all acqua potabile Bagni in acqua dolce Consumo di carne o pesce crudo o poco cotto Consumo di particolari verdure crude Camminare a piedi nudi Contatti con animali Esposizione a vettori (zanzare e mosche)

21 Come si contrae la schistosomiasi? Come si contraggono l anchilostomiasi e la strongiloidiasi? Come si contrae la fasciolasi? Come si contrae l ascaridiasi? Come si contrae la cisticercosi? Come si contrae la clonorchiasi?

22 Come si contraggono le filariasi? lanopheles laedes lculex lsimulium damnosum lcrysops

23 Storia clinica Valutazione di un paziente immigrato con eosinofilia Calendario vaccinale (includere BCG o altre vaccinazioni non incluse nel nostro calendario) Infezioni pregresse/infezioni in atto Assunzione di farmaci Allergie attuali o recenti (farmaci, alimenti, allergeni) Eventuali segni e sintomi associati

24 Esame obiettivo e clinico Valutazione di un paziente immigrato con eosinofilia Particolare attenzione a segni e sintomi quali: Presenza di adenopatie Difficoltà respiratoria Ematuria Diarrea o alvo alterno Lesioni cutanee (noduli, papule, orticaria) Edemi migranti Linfedemi Epato-splenomegalia Ascite Emorragie digestive Elefantiasi

25 Eosinofilia associata a sintomi Eosinofilia: alcuni quadri patognomonici eosinofilia + edemi migranti (Calabar) Loa Loa eosinofilia + prurito + lesioni cutanee tipiche Oncocercosi eosinofilia + ematuria Schistosomiasi urinaria

26 Eosinofilia associata a sintomi Eosinofilia: alcuni quadri patognomonici eosinofilia + mialgie + edema palpebrale Trichinellosi eosinofilia + prurito + "larva currens Strongiloidiasi eosinofilia grave + disturbi respiratori cronici Tropical Pulmonary Eosinophilia

27 SCHISTOSOMIASI Radiografia di varici esofagee Ascite secondaria ad ipertensione portale Ematuria macroscopica Epatosplenomegalia Fibrosi peri-portale del fegato Lesioni nodulari della parete vescicale Reazione fibrotica provocata dalla presenza di uova

28 SITUAZIONI DIAGNOSTICHE in SCHISTOSOMIASI lnell autoctono in zona di endemia o in un soggetto che ha lungamente vissuto lin una regione infestata (es. l immigrato) lsintomi urinari: disuria, ematuria, pollachiuria, dolori addomino-pelvici ldisturbi dell eiaculazione S. hematobium ldiarrea mucoematica o rettorragie S. mansoni S. intercalatum lepatosplenomegalia con segni di ipertensione portale a rapida comparsa l(markers negativi per HBV e HCV) lprurigo a mazzetto toracico o lesioni vegetanti perineo-genitali lin soggetto proveniente dall Africa S. mansoni S. japonicum S. mekongi levidenza occasionale di uova di bilarzia nelle feci o nelle urine S. mansoni S. hematobium

29 ONCOCERCOSI.ispessimento della pelle, con lichenificazione. Le ghiandole sebacee e sudoripare degenerano, i peli cadono, la cute si atrofizza, diventa traslucida e secca. I vermi adulti vivono nel tessuto sotto-cutaneo, liberi, ed in ammassi all interno dei noduli. Ben tollerati, non sono causa di complicanze

30 ONCOCERCOSI Cheratite sclerosante Interessamento corneo precoce SINDROME OCULARE Cornea con cheratite sclerosante Atrofia ottica

31 LOIASI

32 Filariasi linfatiche

33 Teniasi (+ cisticercosi) prima causa di convulsioni non febbrili nei bambini di origine indiana e malgascia

34 TRICHINELLOSI emorragie sub ungueali da Trichinella Edemi periorbitari da Trichinella

35 Toxocariasi (larva migrans viscerale e oculare) uova del parassita uveite granuloma retinico biancheggiante

36 Screening parassitologico Emocromo + formula Esame coproparassitologico COSTO-BENEFICIO Esame uroparassitologico basso costo diagnostica semplice e non indaginosa da eseguire anche in assenza di sintomi prevenire il rischio, anche se basso, di possibile trasmissione intra-comunitaria

37 Esami complementari Biochimici: funzionalità epatica e renale, proteine tot., enzimi muscolari, se clinica suggestiva IgE sieriche totali, e specifiche (PRIST e RAST) IgE specifiche ad allergeni inalati di provenienza e agli alimenti, se clinica suggestiva

38 Screening parassitologico Evidenza del verme adulto nelle feci ascaride ossiuri taenia tricocefalo Esame coproparassitologo (formolo-etere di Rietchie)

39 Metodi diagnostici diretti Es. copromicroscopico diretto o con arricchimento Un singolo esame coproparassitologico ha una sensibilità inferiore al 30%, che aumenta con l aumentare del numero di campioni di feci: fino al 50% con tre campioni, arrivando oltre il 90% con 7 campioni. Siddiqui A et al Clin Infect Dis. 2001

40 Metodi diagnostici diretti Coprocoltura in agar, il metodo più sensibile (1) Coprocoltura: larva strongiloide 1) Jongwutiwes S et al.:increased sensitivity of routine laboratory detection of Strongyloides stercoralis and hookworm by agar-plate culture. Trans R Soc Trop Med Hyg Jul-Aug; 93(4):

41 Esami complementari Sierologie mirate sulla base del sospetto clinico: Schistosoma mansoni, Fasciola epatica, Filaria, Strongyloides stercoralis, Echinococcus granulosus Toxocara canis, Cisticercosi, Trichinella spiralis

42 Sierologia in IFAT CMT-Negrar Reazione Positiva Reazione Negativa Primi studi sull ELISA: sensibilità % e specificità 30-99%. Immunofluorescenza indiretta (Centro per le Malattie Tropicali di Negrar): sensibilità > 97% e specificità > 98% per titoli anticorpali 1:20. Boscolo M, Gobbo M, Mantovani W, Degani M, Anselmi M, Badona Monteiro G, Marocco S, AnghebenA, Mistretta M, Santacatterina M, Tais S and Bisoffi Z. Evaluation of an Indirect Immunofluorescence Assay for Strongyloidiasis as a Tool for Diagnosis and Follow-up. Clin Vac Immunol 2006.

43 Diagnostica di Strongiloidiasi ESAME DIRETTO COLTURA SIEROLOGIA Sensibilità 41,9% Sensibilità 46,1% Sensibilità 97,5% Specificità 99% Specificità 99% Specificità 98,3%

44 Ulteriori esami complementari Skin-snip (biopsia exanguine per la ricerca delle microfilarie tissutali) nel caso di presenza di noduli sottocutanei Esame diretto del parassita nell'escreato, lavaggio broncoalveolare o altro esame se sintomatologia respiratoria

45 Ulteriori esami complementari Diagnosi di conferma di schistosomiasi Metodi diagnostici diretti Biopsia mucosa rettale Biopsia mucosa vescicale

46 Diagnosi di conferma di filariasi Diagnosi di filariasi linfatica: W. Bancrofti, B.malayi, B. timori Ricerca di microfilarie (forme circolanti) nel sangue (prelievo preferibilmente notturno, h ) mediante Tecnica di leucoconcentrazione (metodo secondo Brumpt). Diagnosi di filariasi di Loa Loa Ricerca di microfilarie (forme circolanti) nel sangue (prelievo preferibilmente diurno, h 12-14) mediante Tecnica di leucoconcentrazione (metodo secondo Brumpt). Diagnosi di Oncocercosi Ricerca delle microfilarie dermiche di Onchocerca volvulus con l esame Skin snip (biopsia cutanea exsangue eseguita utilizzando un punch corneo sclerale

47 Diagnosi di conferma di filariasi Diagnosi di filariasi linfatica: W. Bancrofti, B.malayi, B. timori ecodoppler vasi linfatici a monte dell edema elefantiasi Diagnosi di filariasi di Loa Loa Visita oculistica Migrazione del verme sotto la congiuntiva Diagnosi di Oncocercosi Visita oculistica per esame fundus oculi o con lampada a fessura Opacità a fiocco di neve microfilarie Esame con lampada a fessura

48 Ulteriori esami complementari Diagnosi di conferma di cisticercosi Ricerca di anticorpi su siero o liquor con tecnica ELISA (meno sensibile e specifica) o Western Blot (di riferimento, con sensibilità del 94%-98% e specificità del 100%). Tomografia Computerizzata (TC) e Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) Biopsia cerebrale

49 Ulteriori esami complementari Diagnosi di conferma di trichinellosi Istologica: biopsia muscolare effettuata generalmente al deltoide

50 Caso clinico Un bambino indiano adottato viene riferito per grave eosinofilia persistente: > 80% o /µl Frequenti bronchiti (asma?) Ricerche parassitologiche e sierologiche: ripetutamente negative Diagnosi?

51 Ricerca microfilarie: negativa Test allergologici negativi Ricerca anticorpi anti-filaria: non disponibili Che fare?? Ipotesi diagnostiche: 1. Eosinofilia maligna o idiopatica, vasculiti, Churg-Strauss leucemia eosinofila 2. Tropical Pulmonary Eosinophilia da Wuchereria bancrofti o Brugia

52 Si decide trattamento con DEC (dietilcarbamazina) per 3 settimane a dosaggio pieno (6 mg/kg in due somministrazioni) Dopo un mese: E 10% circa Dopo tre mesi: E 3% (<300/µl) Follow-up: nessuna ripresa dell eosinofilia Pertanto verosimile diagnosi di. Tropical Pulmonary Eosinophilia da Wuchereria bancrofti o Brugia

53 Eosinofilia asintomatica Tempi di latenza e durata dell eosinofilia per alcune elmintiasi Specie elmintica: Latenza eosinofilia Massima eosinofilia Normalizz. Possibile diagnosi diretta Vita media (max) A. lumbricoides Ca 7 gg gg. mesi gg. 1 a. (2-3) Ancilostomi (A.d., N.a.) gg. 1-2 mesi Anni gg (N.a.) S. stercoralis 7-10 gg. Picchi ciclici Anni o mesi 20 gg.? 5 a. (15) S. mansoni 7-15 gg. 3-8 sett. Anni gg. o più 3-10 a. (20-30)

54 Eosinofilia asintomatica Anche nei casi asintomatici però, l eventuale elminta non diagnosticato può provocare più o meno gravi complicazioni anche dopo anni, come nel caso di Strongyloides stercoralis (possibile strongiloidiasi disseminata in caso di immunodepressione o trattamenti con corticosteroidi), di Schistosoma mansoni o di altre elmintiasi. Inoltre gli stessi eosinofili, o meglio i loro prodotti di degranulazione, soprattutto in caso di eosinofilie particolarmente marcate e prolungate, possono provocare danni organici e complicazioni più o meno gravi.

55 Motivi per trattare un eosinofilia asintomatica Conseguenze croniche di un elmintiasi non trattata Approccio diagnostico invasivo Conseguenze di un trattamento improprio (es.: strongiloidiasi disseminata)

56 Approccio diagnostico terapeutico all eosinofilia asintomatica Eosinofilia > 500 Trattamento specifico Controllo emocromo dopo 2 mesi positivo eosinofilia Iter diagnostico di 1 livello e di 2 livello se disponibile negativo Trattamento antielmintico ad ampio spettro normale Concluso iter normale Controllo emocromo dopo 2 mesi eosinofilia Ricerca approfondita di cause non parassitarie di eosinofilia

57 Indagini parassitologiche in presenza di eosinofilia Iter diagnostico di 1 livello Esame copromicroscopico (5 campioni, con arricchimento secondo Ritchie) Esame uroparassitologico per Schistosoma haematobium (campioni dopo filtrazione) Ricerca microfilarie notturne e diurne, dopo leucoconcentrazione di 10 cc. di sangue Biopsia cutanea ( skin snip per Onchocerca volvulus) Iter diagnostico di 2 livello Coprocoltura e sierologia per Strongyloides stercoralis Sierologia per S. mansoni Sierologia per Toxocara canis Altre sierologie su indicazione specifica, antigene per w. bancrofti Tra gli esami proposti vanno selezionati quelli giustificati dal criterio epidemiologico Il 40% delle elmintiasi associate a eosinofilia possono sfuggire allo screening di primo livello Se iter 1 livello negativo e iter 2 non attuabile Trattamento antielmintico empirico ad ampio spettro a partire dalla soglia di 500 eos/ul

58 Approccio diagnostico terapeutico all eosinofilia asintomatica Eosinofilia > 500 Trattamento specifico Controllo emocromo dopo 2 mesi positivo eosinofilia Iter diagnostico di 1 livello e di 2 livello se disponibile negativo Trattamento antielmintico ad ampio spettro normale Concluso iter normale Controllo emocromo dopo 2 mesi eosinofilia Ricerca approfondita di cause non parassitarie di eosinofilia

59 Trattamento ad ampio spettro 1 giorno: praziquantel 40 mg/kg/die in 2 somministrazioni distanziate di 4 ore 2 giorno: ivermectina 400 ug/kg in due somministrazioni(se epidemiologicamente possibile anche W. Bancrofti) altrimenti 200 ug/kg, in un unica dose + albendazolo 400 mg. 1 x 2 die giorno: albendazolo 400 mg. 1 x 2 die

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61 Grazie per la cortese attenzione