Solid Lipid Nanoparticle Nanoparticelle Lipidiche Solide

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1 Nanoparticelle Lipidiche Solide Francesco Lai Tecnologia Farmaceutica Applicata Dipartimento di Scienze della Vita e dell Ambiente Università degli Studi di Cagliari

2 PRINCIPALI CARRIERS FARMACEUTICI Emulsioni O/A Liposomi Microparticelle e Nanoparticelle polimeriche

3 EMULSIONI O/A Prodotti commerciali Diazemuls - ansiolitico Diazepam-Lipuro - ansiolitico Etomidate-Lipuro - anestetico Svantaggi Instabilità fisica indotta dal farmaco Basso potere solubilizzante degli oli

4 LIPOSOMI Prodotti commerciali Capture (Dior) Alveofact - trattamento della sindrome da stress respiratorio Epi-Pevaryl - antimicotico Svantaggi Problemi tecnologici (scale-up) Stabilità Costi Ambisome - antibiotico (anfotericina B) Caelyx (Doxil )- antitumorale (Doxorubicina) Daunosome - antitumorale (daunorubicina)

5 LIPOSOMI

6 (NANO) CARRIERS Doxil Emulsioni o/a Liposomi Capture storyboard

7 MICRO E NANOSFERE POLIMERICHE Prodotti commerciali Enantone Depot - carcinoma prostatico Decapeptyl Depot - carcinoma prostatico Parlodel LA -antiparkinson (bromocriptine) Parloder LAR -antiparkinson Abdoscan - agente diagnostico Abraxane - antitumorale (paclitaxel) Svantaggi Tossicità Scale-up Registrazione polimeri

8 (NANO) CARRIERS Nanoparticelle Doxil Abraxane Emulsioni o/a Liposomi Capture storyboard

9 SOLID LIPID NANOPARTICLES (SLN) Definizione Le SLN sono nanoparticelle lipidiche solide con un diametro compreso tra 50 e 1000 nm (Politecnico of Torino, Dip. Fisica Dr. Chiodoni, Dr. Descrovi)

10 (NANO) CARRIERS Nanoparticelle Doxil SLN (Muller-Gasco) Abraxane Emulsioni o/a Liposomi Capture Nanopellet Lipospheres NLC storyboard

11 SOLID LIPID NANOPARTICLES (SLN)

12 LIPIDI

13 STABILIZZANTI

14 SLN composizione Lipide (gliceridi, cere ecc.) Tensioattivo (cotensioattivo) H 2 O (Tampone, PEG) (Farmaco)

15 SLN Distribuzione farmaco Farmaco molecolarmente disperso Soluzione solida Solid solution Farmaco distribuito sulla superficie delle SLN Drug enriched shell Farmaco distribuito nel core delle SLN Drug enriched core

16 SLN METODI DI PREPARAZIONE A caldo Omogenizzazione ad alta pressione Microemulsione Solvent Based Methods Coacervation Method Membrane Contactor Method Phase inversion temperature Method ecc. A freddo F.Corrias and F. Lai New Methods for Lipid Nanoparticles Preparation Recent Patents on Drug Delivery & Formulation 2011 R.H. Muller, J.S. Lucks European Patent EP (1996) M.R.Gasco EUR. J. Pharm. Biopharm (1992)

17 SLN omogenizzazione ad alta pressione

18 SLN omogenizzazione ad alta pressione (a caldo) H 2 O/tampone-tensioattivo Lipide - Farmaco SLN raffreddamento (emulsione) (nanoemulsione) nm emulsione Nano-emulsione

19 SLN microemulsione M.R.Gasco European Patent EP (1991)

20 SLN Caratterizzazione I v v v Dimensioni e potenziale Zeta Grado di cristallizzazione lipidica Coesistenza di strutture addizionali (micelle, liposomi, nanosospensioni di farmaco ecc.) Dimensioni e potenziale Zeta Photon Correlaction Spectoscopy (PCS) Laser difraction (LC) Coulter counter Microscopia ottica Microscopia elettronica

21 SLN Caratterizzazione II cristallizzazione lipidica DSC e Raggi X

22 NLC (Nanostructured Lipid Carriers) «OLD» SLN farmaco Espulsione del farmaco NLC (Nanostructured lipid carriers) goccioline olio Imperfezioni nella struttura cristallina

23 SLN Farmaci incorporati -esempi Timolol Deoxycorticosterone Doxorubicin Idarubicin [d±trp±6]lhrh Pilocarpine Thymopentin Diazepam Gadolinium (III) complexes Progesterone Hydrocortisone Paclitaxel Retinol Coenzyme Q10 Vitamin E palmitate Aciclovir Prednisolone Tetracaine Etomidate Cyclosporin Sunscreens Muller Nimesulide 30-Azido-30deoxythymidine palmitate Azido thymidine palmitate Oxazepam Diazepam Cortisone Betamethasone valerate Westesen Prednisolone Retinol Menadione Ubidecarenone Camptothecin Piribedil

24 Capacità di carico La capacità di carico delle SLN espressa in percentuale relativa alla fase lipidica (matrice lipidica + farmaco) Solubilità del farmaco nella fase lipidica Miscibilità di sostanze fuse e lipidi fusi Struttura chimica e fisica del lipide solido Stato polimorfico della materia lipidica Nanocarrier con bassa capacità di carico Nanocarrier con alta capacità di carico

25 SLN Capacità di carico Ubidecarenone 50% Tetracaina ed etomidato 10-20% Coenzima Q10 20% Retinolo >5% Ciclosporina 20-25%

26 SLN vantaggi Rilascio controllato del p.a Protezione dalla degradazione chimica Riduzione della evaporazione di composti volatili Aumentata biodisponibilità del p.a. Bassa tossicità Alta capacità di carico Possibile Scale-Up

27 SLN Vie di somministrazione Orale Topica (epidermica, oculare, polmonare) Parenterale (Targeting)

28 SLN Via topica Epidermica

29 SLN Somministrazione Topica Aumento effetto occlusivo Aumento idratazione Aumento permeabilità Protezione dalla degradazione Creme solari

30 SLN Somministrazione Topica AUMENTO EFFETTO OCCLUSIVO

31 SLN Somministrazione Topica AUMENTO EFFETTO OCCLUSIVO

32 SLN Somministrazione Topica PROTEZIONE DEGRADAZIONE

33 SLN Somministrazione Topica AUMENTO PERMEAZIONE

34 SLN Somministrazione Topica Pelle non trattata AUMENTO IDRATAZIONE Pelle trattata con crema Pelle trattata con crema+sln

35 SLN Somministrazione Topica CREME SOLARI ß-carotene

36 SLN Somministrazione Topica CREME SOLARI

37 SLN Profili di rilascio I Natura matrice lipidica Concentrazione del tensioattivo Parametri di produzione No dimensioni SLN Omogenizzazione a caldo Omogenizzazione a freddo W. Mehenert Pharmazie 53 (1998)

38 SLN Profili di rilascio II

39 SLN Profili di rilascio III

40 SLN/Riduzione evaporazione di composti volatili

41 SLN in vivo NewZealand rabbits 24 h (A) control (no application); (B) marketed formulation (Retino-A cream); (C) SLN-based gel without tretinoin; (D) SLN-based gel containing tretinoin (0.05%, w/w). The Marketed tretinoin cream clearly shows erythemal lesions, which are not visible in SLN based tretinoin gel (with permission from Shah et al. (2007)).

42 SLN Via orale- via endovenosa-via polmonare ecc.

43 SLN Targeting SNC

44 Stealth SLN

45 SLN targeting al SNC

46 Targeting al SNC

47 SLN Sterilizzazione v Autoclave v Filtrazione sterilizzante v Produzione asettica Scale-up v Skye Pharma AG v Vectorpharma

48 ARTICOLI SLN

49 SLN on the market Mucosolvan Retard

50 Cosmetici a base di NLC DR. RIMPLER Cutanova Cream NanoRepair Q 10 Intensive Serum NanoRepair Q 10 Cutanova Cream NanoVital Q 10 ISABELLE LANCRAY SURMER Crème Legère (Nano-Protection) SURMER Crème Riche (Nano-Restructurante) SURMER Elixir du Beauté (Nano-Vitalisant) SURMER Masque Crème (Nano-Hydratant) CHEMISCHES LABORATORIUM DR. KURT RICHTER NanoLipid Restore NanoLipid Q 10 NanoLipid Basic AMORE PACIFIC SUPERVITAL Cream Serum Extra moist softener Extra moist emulsion Eye-cream BEATE JOHNEN NLC Deep Effect Eye Serum NLC Deep Effect Repair Cream NLC Deep Effect Reconstruction Serum NLC Deep Effect Reconstructon Body Serum NLC Deep Effect Regeneration cream Intensive Scholl