Il Metodo Di Bella ( MDB)

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1 Il Metodo Di Bella ( MDB) Giuseppe Di Bella Di Bella Foundation, Bologna, Italy. Correspondence to: Giuseppe Di Bella, MD. PhD. Via Marconi n 51, Bologna Italy tel: ; ; fax: posta@giuseppedibella.it Key words: metodo di bella, somatostatina, octreotide, melatonina, retinoidi, vitamine E, C, D 3, Bromocriptina, Cabergolina, Condroitinsolfato, calcio Abstract Obiettivi: scopo del MDB è superare l elevata tossicità e bassa efficacia delle attuali terapie mediche del cancro. Metodo: con MLT, Retinoidi,vitamine E, D 3, C, componenti della ECM, il MDB potenzia quei mezzi che la Fisiologia considera essenziali per la vita. Queste molecole esercitano sinergicamente, un ruolo differenziante e antiproliferativo. Con Somatostatina e/o analoghi il MDB inibisce l oncogenesi, regolando negativamente molecole mitogene come il GH e i fattori di crescita GH dipendenti. Con Cabergolina e/o Bromocriptina regola negativamente la Prolattina, ormone mitogeno ubiqitario. Il MDB prevede minimali dosaggi apoptotici, non citotossici e non mutageni di Ciclofosfamide o Oncocarbide, la cui tollerabilità è esaltata dalla MLT e dalle vitamine del MDB. 1

2 Risultati: sono riportati i risultati preliminari dello studio osservazionale retrospettivo su pazienti trattati con MDB, esaminati e certificati da tre medici nominati Consulenti Tecnici di Ufficio dalla Procura di Lecce, in Italia. Questi dati documentano che il MDB ha conseguito un evidente miglioramento della qualità di vita ed un sensibile incremento delle mediane di sopravvivenza per ogni patologia e stadio rispetto ai dati reperibili in letteratura relativi alla chemioterapia e/o anticorpi monoclonali.il risultato è stato conseguito in totale assenza dei noti e rilevanti effetti tossici della chemioterapia e anche se in misura minore rispetto alla chemio, degli anticorpi monoclonali. Sono anche documentate le cause invalidanti che hanno totalmente destituito di ogni credibilità scientifica la sperimentazione del MDB effettuata in Italia nel Conclusioni: ho ritenuto utile informare la comunità scientifica sul razionale, meccanismo d azione, basi scientifiche e riscontri clinici del MDB, per invitare ad un maggior interesse sulle prospettive aperte dal MDB mediante innovative formulazioni delle vitamine e della MLT e l impiego di molecole biologiche ad elevata efficacia antitumorale e bassa tossicità come la Somatostatina e analoghi. Abbreviazioni ATRA CCK C.M. CTU MDB EGF EGFR FGF G GF All Trans Retinoic Acid Cholecystokinin Chemiotassi dei Monociti GH indotta Consulente tecnico d ufficio Di Bella s Method Epidermal Growth Factor Epidermal Growth Factor Receptor Fibroblastic Growth Factor Gastrin Growth Factor 2

3 GH Growth Hormone GHR Growth Hormone Receptor HGF Hepatocyte Growth Factor, IGF1-2 Insulin-like Growth Factor 1-2 IGFR Insulin-like Growth Factor Receptor IL8 Interleuchin 8 MRI Magnetic Resonance Imaging MLT Melatonin NGF Nerve Growth Factor NHL Non-Hodgkin s Lymphoma NOSe Ossido-Nitrico-Sintasi endoteliale PDGF Platelet-Derived Growth Factor PET Positron Emission Tomography PG2 Prostaglandin 2 SSN Servizio Sanitario Nazionale SST Somatostatin SSTR Somatostatin Receptor TGF Transforming Growth Factor TRK Tyrosine-kinase VEGF Vascular Endothelial Growth Factor VIP Vasoactive Intestinal Peptide Introduzione Si descrivono il razionale del MDB, le finalità, i componenti, le basi biochimiche, fisiologiche e i meccanismi d azione di biologia molecolare. Si documentano la 3

4 tollerabilità, i riscontri clinici, la conferma in letteratura dell efficacia antitumorale di ogni singolo componente del MDB, esaltata dall effetto sinergico fattoriale. Si evidenziano le gravi e numerose anomalie che hanno totalmente delegittimato la sperimentazione del MDB del Si riportano i positivi risultati ottenuti dallo studio osservazionale retrospettivo su pazienti trattati con MDB. Gli attuali dati della letteratura sulla chemioterapia documentano un elevata tossicità e una percentuale di mortalità denunciata anche da un agenzia della Reuters Healt [Wesport,CT ]: Unexspected high mortality rated associated with chemoterapy regimen.... Il dato è confermato da uno studio sui protocolli chemioterapici delle malattie linfoproliferative (Atra et al, 1998) che riporta l undici per cento di decessi, non causati dal tumore ma unicamente da chemioterapia. Oggi la sopravvivenza dei malati di tumore, è essenzialmente dovuta alla chirurgia, molto meno alla radioterapia, ed è del 29% a 5 anni (Richards et al, 2000). Di questo 29% solo il 2,1%-2,5% è dovuto alla chemio, (Morgan et al, 2005). Questa fondamentale pubblicazione si basa su 14 anni di osservazione, pazienti, 22 varietà tumorali, per accertare il reale contributo della chemio al raggiungimento dei 5 anni di sopravvivenza. La sola chemioterapia, senza chirurgia, consente pertanto solo al 2,1% - 2,5% di raggiungere i 5 anni, dopo i quali è stato accertato che metà di questi pazienti sopravvissuti cinque anni, nel lungo termine muore per tumore (Lopez et al, 1998). Dai recenti congressi dell American Society of Clinical Oncology, emerge chiaramente il dato che nei tumori solidi gli anticorpi monoclonali consentono in media un incremento della sopravvivenza di circa due mesi, e solo in rari casi,con o senza abbinamento alla chemioterapia, si raggiungono o superano i quattro mesi. In base a questi dati riportati dalla letteratura, abbiamo ritenuto opportuno proporre i nuovi percorsi terapeutici biologici, fisiologici, razionali,del MDB di maggiore efficacia e minore tossicità,. 4

5 Metodo La terapia (componenti del MDB) Il MDB è così formulato: A) Un modulo fisso, che agisce sui denominatori comuni a tutti i tumori. B) Un modulo variabile, utilizzato in base alla peculiarità di specifiche neoplasie. MODULO FISSO Vede l utilizzo dei seguenti componenti : 1) Acido Tutto-Trans Retinoico Axeroftolo palmitato Betacarotene Alfatocoferile acetato Queste molecole sono miscelate sotto forma di soluzione, formulazione che consente la massima biodisponibiltà, in questi rapporti: Acido Tutto-Trans Retinoico 0, 5 gr Axeroftolo palmitato 0, 5 gr Betacarotene 1 gr Alfatocoferile acetato 1000 gr Si calcola la dose giornaliera in base ai decimali del peso corporeo, per cui un adulto di 70 Kg può assumere 7 grammi di Soluzione 3 volte al dì 2) Melatonina compresse, nella formulazione del Prof. Di Bella, chimicamente complessata nel seguente rapporto: Melatonina 12% 5

6 Adenosina 51%, Glicina 37%,somministrata in compresse, in dosaggi dai 20 ai 60 mg al giorno 3) Bromocriptina compresse, 2,5 mg al giorno frazionata in ½ compressa mattino e sera 4) Cabergolina compresse da 0,5 mg. Può essere usata sia in sostituzione alla Bromocriptina, somministrando ½ compressa 2 volte la settimana 5) Diidrotachisterolo, Vit D 3 di sintesi, 10 gocce prima del pasto con la soluzione dei retinoidi 3 volte al dì 6) Condroitinsolfato, bustine da 800 mg una mattino e sera diluite in acqua 7) Ciclofosfamide compresse 50 mg, da una a due al dì 8) Idrossiurea compresse 500 mg, da una a due al dì in alternativa alla ciclofosfamide 9) Somatostatina, peptide di 14 aminoacidi, alla dose di 3 mg giornalieri, iniettata la sera dopo cena, lentamente sottocute oppure in vena, con siringa temporizzata regolata a 12 ore (è indispensabile la somministrazione serale in quanto coincidente col picco notturno dell increzione del GH e dei fattori di crescita GH-dipendenti) 10) Octreotide, peptide di 8 aminoacidi, in fiale da 1 mg/die con analoga modalità (diversamente si può usare la formulazione ritardo di Octreotide per via intramuscolo agli stessi dosaggi ) 6

7 11) Vit. C, alle dosi di 2-4 grammi al dì, per bocca 12) Calcio, alle dosi di 2 grammi al giorno, per bocca MODULO VARIABILE Prevede il possibile utilizzo dei seguenti componenti: - Inibitori degli androgeni nei tumori ormono-dipendenti dell uomo - Inibitori degli estrogeni nei tumori ormono-dipendenti della donna (ad esclusione del Tamoxifene per le possibili complicazioni tromboemboliche e di induzione neoplastica) - ACTH di sintesi, tetracosactide esacetato, polipeptide di 24 aminoacidi, con le stesse indicazioni dei cortisonici, in sostituzione di questi per il miglior rapporto tra tollerabilità ed efficacia. Nel dosaggio di 1 mg settimanale intramuscolo, compatibilmente con la pressione, la glicemia, l omeostasi elettrolitica. - Glifosina [N,N-bis(fosfometil)glicina] in capsule da 200 mg, 2 volte al dì, per bocca, nelle neoplasie primitive o secondarie del tessuto osteocartilagineo - Isoniazide, una capsula da 200 mg al giorno, nei carcinomi polmonari o della vescica. - Anidrometilencitrato-esametilentetramina, soluzione acquosa al 10%, un cucchiaio 3 volte al dì (ai pasti) negli epatocarcinomi HCV correlati - Dibromomannitolo nelle trombocitemie. Utilizzato in microdosi di circa mg, a giorni alterni - Albumina umana al 20-25% in 50 ml in vena nelle disprotidemie e nei versamenti pleurici e ascitici. 7

8 - Lenograstim, oppure Filgrastim, fattori di crescita dei globuli bianchi, nelle leucopenie, somministrati sottocute o in vena, fino al recupero dei valori fisiologici. - Eritropoietina negli stati anemici, associata, nelle anemie sideropeniche, a ferro per os o in vena, e folati. - Lisozima in compresse da 500 mg, alle dosi di 5-6 grammi al dì, nelle concomitanti patologie infettive, per l azione antivirale e antibatterica, antiprotozoaria atossica, e per il potenziamento immunitario. - Immunoglobuline, 5 ml intramuscolo al dì, (nelle patologie infettive concomitanti) per il potenziamento immunitario. - Acido Fenil Chinolin Carbonico in dosi di 1000 mg per bocca, mattino e sera il 1 giorno, un grammo una sola volta al dì il 2 e 3 giorno, accompagnati in questi 3 giorni da 2 litri di acqua oligominerale. L Acido Fenil Chinolin Carbonico, con questa posologia, normalizza rapidamente il tasso uricemico con profilo tossicità/vantaggi nettamente più favorevole degli inibitori delle monoamino-ossidasi comunemente impiegati in queste situazioni. Questi inibitori cronicamente somministrati, bloccando catene enzimatiche di alta dignità funzionale, possono indurre altre gravi patologie. - Taurina in capsule da 200 mg, due volte al dì, per attivare l effetto coleretico, colagogo e gli scambi emotissutali. - Seleniometionina in capsule da 40 microgrammi, due volte al dì, con azione antiossidante e antiradicali liberi. - Calciolevofolinato capsule 22 mg una al dì, sia in funzione differenziante che mieloprotettiva. Meccanismi d azione antitumorale dei componenti del MDB Retinoidi, Betacarotene 8

9 - Esercita effetto protettivo sulle membrane cellulari (Di Bella, 1998) - Diminuisce la perossidazione lipidica e aumenta il Glutatione (Basu et al., 2000) - Esercita un effetto antiproliferativo diretto(indipendentemente dalla conversione in ATRA), sulle cellule tumorali, ne sopprime in modo significativo sia la mobilità (misurata mediante tetrazolium MTT ), che la sintesi del DNA(controllata attraverso la captazione di -3H-timidina) e la proliferazione cellulare(misurata attraverso il conteggio delle cellule) (Onogi et al., 1998) Vit. A ( Axeroftolo o retinolo ) - Provoca la morte della cellula neoplastica per apoptosi, attraverso l attivazione di enzimi cellulari proteolitici, le Caspasi, e la degradazione del fattore della trascrizione generale Sp-1 [Piedrafita et al., 1997] Ac retinoico ( All Trans Retinoic Acid A.T.R.A.) - Agisce ridifferenziando i blasti e le cellule tumorali [Hassan et al., 1990] - Induce la sintesi di leucotriene C4 [Abe et al., 2003] - Sopprime la trascrizione genica di fattori oncogeni e promuove l effetto antiproliferativo [Arnold et al., 1994] - Esercita azione anti-angiogenetica [Majewski et al., 1994] - Diminusce la densità microvascolare del midollo osseo, nelle leucemie, e della densità del punto caldo. Interrompe la produzione di VEGF da parte delle cellule NB4, sopprimendo l angiogenesi [Kini et al., 2001] - Arresta lo sviluppo cellulare associato all aumento dei livelli d interferone 1 [IRF-1] con attivazione di p21waf1 [Arany et al., 2003]. - Attiva l apoptosi, col concorso di IRF-1 e STAT1, mediante la caspasi 1 [Arany et al., 2003]. - Arresta la progressione del ciclo cellulare [Wu et al., 2009]. - Induce l arresto del ciclo cellulare in G0/G1 [Wu et al., 2009]. - Induce l espressione di p21 WAF1/CIP 1, mediante percorsi sia dipendenti, che indipendenti da p 53 [Wu et al., 2009]. - Inibisce, nelle cellule tumorali, l attività della proteina-1 attivatrice [AP-1] mediante il suo recettore RAR-alfa e attiva la soppressione dell espressione di cjun e cfos [Wu et al., 2009]. 9

10 - Sinergizza l effetto di Bcl-2, sia sull arresto della crescita, che sull espressione del gene p21 [Chou et al., 2000]. - Impedisce l invasione delle cellule del cancro del colon e diminuisce l espressione del matrilysin [Adachi et al., 2001]. - Provoca, nelle cellule neoplastiche, cambiamenti morfologici e biochimici come il restringimento della membrana, la condensazione della cromatina e la spaccatura del DNA, caratteristiche tipiche delle cellule in corso di apoptosi [Lee et al., 2008]. - Attiva tramite RAR-beta un netto incremento di proteine c-myc e Bax, che portano maggiore suscettibilità all apoptosi [Lee et al., 2008]. - Diminuisce il potenziale di proliferazione neoplastica e ha un ruolo importante nella differenziazione, apoptosi e adesione cellulare [Voigt et al., 2000]. - Rende le cellule neoplastiche particolarmente sensibili ai chemioterapici, inducendo anche un aumento della comunicazione intercellulare negli spazi di giunzione [Carystinos et al., 2001]. - Riduce il livello della proteina silicea fibrillare gliale e la sintesi del DNA, e induce percorsi apoptotici, dimostrando un notevole sinergismo e potenziamento dell efficacia col TNF-alfa mediante aumento dei recettori di p55 TNF [Chambaut-Guerin et al., 2000]. - Induce un gene, l autotaxin [ATX], che decodifica un fattore di stimolazione della motilità del tumore [Duffner Beattie et al., 2001]. - Induce differenziazione neurotica con estesa crescita dei neuriti, diminuzione dell oncoproteina n-myc e del mrna di Gap-43. Esercita l effetto antiproliferativo attraverso l incremento della chinasi A della proteina di tipo II/RII beta e chinasi A della proteina W [Kim et al., 2009]. - Differenzia le cellule neoplastiche attraverso il suo effetto sulle fosfolipasi A2, Ca2+-dipendenti [Antony et al., 2009]. - Riduce l espressione di VnR, correlata all organizzazione della fibronectina e all adesione ed espansione cellulare [Baroni et al., 2003]. - Riduce l inibizione chimicamente indotta di RAR Beta bloccando il ciclo cellulare in fase G1 [Song et al., 2001]. Vitamina E - Inibisce la crescita di varie linee cellulari tumorali, come: - Cellule di carcinoma della prostata [Israel et al.,2000; Yu et al,.2002; Zhang et al., 2002] - Cellule di carcinoma del seno [Yu et al., 1999; Pussinen et al. 2000; Yu et al.,1999] - Cellule di carcinoma del polmone [Neuzil et al. 2001] - Cellule di carcinoma della parotide [Prasad et al., 1996] - Cellule di carcinoma dello stomaco [Rose et al., 2001; Wu et al. 2002] 10

11 - Cellule di carcinoma del colon [Neuzil et al., 2001] - Cellule di carcinoma del pancreas [Heisler et al., 2000] - Cellule di carcinoma squamoso orale [ Elattar et al.,1999] - Cellule di melanoma [Prasad et al., 1990] - Cellule di neuroblastoma [Prasad et al., 2003] - Cellule di glioma [Prasad et al. 2003] - Cellule leucemiche [Yamamoto et al., 2000] - Cellule di linfoma [Turley et al., 1995; Yu et al., 1997; Dalen et al., 2003] - A basse dosi induce differenziazione e inibizione della proliferazione tumorale; a concentrazioni maggiori induce apoptosi [Prasad et al., 2003] - Soppressione della crescita tumorale [Prasad 2003] - Attività apoptotica e/o citostatica di cellule del carcinoma del seno [Malafa et al., 2000] - Cellule di carcinoma del colon [Prasad et al., 2003] - Cellule di melanoma [Malafa et al., 2002] - Cellule di neuroblastoma [Prasad et al., 2003] - Cellule di linfoma [Sarna et al., 2000] - Potenzia l azione antitumorale di diversi chemioterapici come l adriamicina, il cisplatino e il tamoxifene [Ripoll et al., 1986; Prasad et al., 1994] - Protegge le cellule del midollo dagli effetti letali della doxorubicina [Fariss et al., 1994]. - Potenzia l effetto antitumorale di agenti chemioterapici, proteggendo le cellule sane dagli effetti tossici [Prasad et al., 2003] - Attività antiangiogenetica [Shklar et al., 1996; Tang et al., 2001; Neuzil et al., 2002; Inokuchi et al., 2003; Miyazawa et al., 2004]. MLT - Azione antiaggregante piastrinica [Di Bella et al., 1969; Di Bella et al., 1979; Di Bella et al., 1980] - Diminuisce la trascrizione del recettore dell estrogeno, blocca l azione mitogena della prolattina e l effetto blastico indotto dal fattore di crescita epidermico (EGF) [Bartsch et al., 2001]. - Concorre alla sintesi della NO-sintasi, potenziandone la complessa attività anche antitumorale, probabilmente in sinergismo con Ca-modulina, tirosinkinasi, TNF. In questa serie di reazioni che portano sia alla produzione di NO, che alle poliamine, la MLT può esercitare un ruolo fondamentale [Di Bella 1998]. 11

12 - Modula l attività ipofiso-gonadica, immunitaria, e l azione scavenger antitumorale [Di Bella 1998]. - Interagisce con modalità, tempi e meccanismi molteplici con la biologia neoplastica [Di Bella 1997]. - Dispone ubiquitariamente gli esteri fosforici dell AMP, ADP, ATP [Di Bella 1998]. - nell ambito del DNES (Sistema Neuroendocrino Diffuso) esercita un ruolo insostituibile stimolando l apparato sistemico, di risposta e controllo, per la protezione dell organismo, agendo in tutti i sistemi d organi. [Kvetnoi et al., 2002] - Rappresenta la molecola chiave del sistema paracrino per la coordinazione locale delle reazioni intercellulari [Kvetnoi et al., 1994]. - In forma fisiologica, omeostatica, l organismo tende a normalizzare o contenere i processi proliferativi patologici attraverso la MLT [Kvetnoi et al., 1997]. - La produzione di MLT e dei relativi peptidi APUD, in sito, nei carcinomi non endocrini, svolge un ruolo determinante nei meccanismi autocrini di omeostasi antitumorale [Kvetnoi et al., 1986] - Riduce l incidenza di noduli alveolari iperplastici, e la presenza della proteina N-ras, nelle lesioni iperplastiche focali, inoltre previene efficacemente anche l atipia delle cellule epiteliali e gli adenocarcinomi della mammella, in cui riduce anche l iperplasia del tessuto linfoide [Mediavilla et al., 1999]. - Rappresenta la molecola chiave del sistema paracrino per la coordinazione distrettuale delle relazioni intercellulari [Maestroni et al., 1988]. - Il tasso plasmatico di MLT è inversamente proporzionale all indice proliferativo dei tumori, immunoistochimicamente determinato attraverso la presenza dell antigene nucleare delle cellule proliferanti [Bartsc et al., 2001]. - Effetto antagonizzante sulla crescita prolattino-dipendente del carcinoma umano del seno [Lemus-Wilson et al., 1995]. - Effetto inibente in dosi fisiologiche sulla sintesi di DNA in cellule neoplastiche [Cos et al., 1996]. - Esercita la sua funzione antitumorale anche sugli spazi di giunzione intercellulare inducendo la proteina dello spazio di giunzione CX32 [Kojma et al., 1997] - Attiva a livello intercellulare il processo di polimerizzazione del tubulin. A concentrazioni fisiologiche induce un aumento di microtubuli nelle cellule tumorali [Melendez et al., 1996]. - Aumenta la radiosensibilità ed esercita effetti stabilizzanti sui disordini metabolici che si sviluppano durante il processo oncologico, esercita capacità immunomodulante, attiva la funzione citotossica dei linfociti natural-killer e la produzione di interferone. [Kvetnoi et al., 1986] - Esercita azione radioprotettiva e dimostra di possedere proprietà radiomodificanti e radiosensibilizzanti [Lissoni et al., 1996]. 12

13 - Se somministrata prima della radioterapia, riduce i danni epatici delle radiazioni ionizzanti. La sua azione radioprotettiva viene attuata attraverso l inattivazione dei radicali liberi prodotti dalle radiazioni ionizzanti [Taysi et al., 2003]. - Protegge le cellule nervose dallo stress ossidativo indotto dal cobalto, dalla neurotossicità, ed aumenta la secrezione di beta amiloide [Olivieri et al., 2003]. - Previene e ritarda la carcinogenesi chimica [Hrushesky et al., 2009]. - Inibisce, nei pazienti neoplastici, simultaneamente e velocemente sia il rilascio di acido grasso dai corpi adiposi, sia l assorbimento dell acido grasso da parte dei tumori [Sauer et al., 2001]. - Esercita effetto antiradicalico sinergico a quello della Vit. E, protegge l intera cellula dallo stress ossidativo con vari mezzi, tra cui il potenziamento di sistemi enzimatici quali la glutatione perossidasi, l aumento della sintesi del mrna e conseguentemente la superossidodismutasi. Inibisce la perossidazione lipidica, con effetto sinergico ai retinoidi. Riduce l incidenza di mutazioni e pertanto le probabilità di cancro [Reiter et al.2000]. - Inibisce l increzione di fattori mitogeni come la prolattina [Lemus-Wilson et al., 1995]. - Esercita attraverso i recettori mel1 azione antiproliferativa diretta sulle cellule di cancro umano alla prostata LNCaP androgeno sensibili [Xi et al., 2000]. - Regola diversi messaggeri secondari: camp, cgmp, diacilglicerolo, inositolo, ac. Arachidonico e la concentrazione intracellulare di Ca2+. Regola anche i fattori di trascrizione, cioè la fosforilazione della proteina legante, elemento che risponde al camp e l espressione del c-fos. Esercita meccanismi inibenti l adenilciclasi, e modulante il metabolismo del fosfolipide e [Ca2+O] [Vanecek 1998]. - Nei talassemici migliora la sintesi di Hb e ne rallenta la degradazione, aumentando anche la resistenza globulare [Di Bella 1998, Di Bella, 1980]. - Effetto antiproliferativo sinergico della MLT e Vit. D 3 con capacità delle due molecole di inibire con modaltà dose-dipendente la proliferazione cellulare esprimendo un reciproco e altamente significativo potenziamento anche nell aumento dell espressione di TGF-beta che concorre al blocco proliferativo [Bizzarri et al., 2003]. - Mobilizza AR (recettore dell androgeno) dal cariosol al citosol e ne limita l espressione, limitando così le risposte epiteliali all androgeno [Rimler et al., 2002]. - Agisce da agente oncostatico cronobiologico in grado di controllare la proliferazione cellulare e attivare l apoptosi [Blask et al., 2002]. - Inibisce i tumori estrogeno-dipendenti riducendo l espressione e la trascrizione del recettore dell estrogeno, la pervietà dei canali ionici delle membrane cellulari al calcio, l attività delle proteinchinasi, l architettura e la funzionalità citoscheletrica, la veicolazione, la metabolizzazione e l utilizzazione dell acido linoleico e altri acidi grassi da parte delle cellule neoplastiche. Sopprime EGFR (recettore del fattore di crescita epidermico) [Blask et al., 2002]. 13

14 - Inibisce reversibilmente la proliferazione neoplastica, mentre aumenta l espressione delle proteine P53 e P21 WAF 1, regola il ciclo cellulare e l incidenza di metastasi mediante espressione delle proteine di adesione cellulare E-caderina e di beta-1 integrina; riduce inoltre l espressione di ER e la risposta del DNA al complesso ER [Pawlikowski et al ]. - Inibisce la diffusione metastatica delle cellule tumorali. L azione si realizza attraverso una ridotta attrazione per la fibronectina [Mediavilla et al.,1999]. - Incrementa sensibilmente nei pazienti neoplastici l aspettativa di vita migliorandone la qualità [ Lissoni et al., 1999] - Contiene decisamente i processi che portano alla cachessia neoplastica [Lissoni et al., 1999] - Riduce la tossicità della chemioterapia [ Lissoni et al., 1999] - La quantità di cellule neoplastiche che i tessuti possono elaborare, e liberare, è condizionata dalla funzione inibente antitumorale della MLT e dalla sua concentrazione nel sangue e nei tessuti [Di Bella 1997]. Somatostatina e analoghi - Aumenta l espressione della topo isomerasi, inibendo il ciclo proliferativo di cellule neoplastiche [Brevini et al., 2001]. - Inibizione dei percorsi non ossidativi del pentosio fosfato [Boros et al., 1998]. - Inibizione del riciclo del carbonio tramite il PC del 5,7%, con aumento al 19,8% in combinazione con l ossitiamina [Boros et al.1998]. - Regolazione dei canali ionici, inibizione dell adenilciclasi, della chinasi e della serina/treonina fosfatasi e tiroxina fosfatasi [Bousquet et al., 2001]. - Forte aumento dell attività della adenilato ciclasi [Giannetti et al., 2000]. - Inibizione della sintesi del DNA [Charland et al., 2001]. - Effetto antiproliferativo attraverso la soppressione della riduzione di p27 [Baradari et al., 2006] - Induzione dell espressione di p21 Cip, inibizione del percorso del fosfoditilinositolo chinasi -3, e una maggior espressione di p21 Cip e p27 Kip1, che porta alla repressione della fosforilazione del prb e della complessa attività di cyclin E-cdk2 [Charland et al., 2001]. - Inibizione dell incorporazione della 3H-timidina nel DNA delle cellule tumorali [Yano et al., 2000; Feind et al., Damge et al., 1998]. - Riduzione significativa di IGF-1 [Ingle et al., 1999]. - Inibizione, con modalità dose-dipendente della fosforilazione tirosinica, da parte di EGFR (attivato dal EGF) [Mischima et al., 1999]. - Induzione della traslocazione del PTP1C intracellulare, alle membrane di cellule neoplastiche [Srikant et al., 1996]. - Induzione mediata dagli SSTR, dell attività della tirosin-fosfatasi di membrana (PTP), implicata nella segnalazione antiproliferativa per la sua capacità di defosforilare e inattivare le chinasi del recettore del fattore di crescita [Srikant et al., 1996]. 14

15 - Inibizione PTPase e PTP1C, e dell attività di tirosina chinasi della membrana e di p 42MAP chinasi [Douziech et al., 1999]. - Riduzione nelle cellule tumorali dei recettori del fattore di crescita epidermico EGFR [Szepeshazi et al., 1999]. - Effetto positivo e stimolante sulle cellule di Kupfer, con meccanismo antitumorale, potenziato da una decisa inibizione della perossidazione lipidica epatica [Kouroumanlis et al., 2001]. - Effetto apoptotico con condensazione nucleare della cromatina e frammentazione, restringimento cellulare, e formazione di corpi apoptotici, con una correlazione direttamente proporzionale, dose-dipendente, tra concentrazione di somatostatina e tasso apoptotico [Che et al., 2009]. - Inibizione della fase S del ciclo cellulare con induzione dell apoptosi dosedipendente, aumento della perossidazione lipidica intrametastatica, con perdita dell integrità delle cellule tumorali [Raderer et al.2000]. - Abbattimento della concentrazione plasmatica di fattori di crescita tumorale come l IGF-1 e l EGF con netta diminuzione della percentuale della fase S statisticamente significativa [Cascinu et al., 1997]. - Aumento dell attività del gene soppressore p53, con la capacità inibente sulle linee di tumori, del tutto indipendentemente dallo stato del loro p53 [Szepeshasi et al., 2002]. - Potenziamento dell attività dei chemioterapici nei tumori [Tesei et al., 2000]. - Inibizione dell attività di chinasi della proteina mitogeno attivata MAB [Cattaneo et al., 2000]. - Intensa attività fosfatasica [Cattaneo et al., 1996]. - Soppressione dell attivazione del Ras indotto da PDGF [Cattaneo et al., 1999]. - Induzione non solo all apoptosi ma alla CA (aberrazione cromosomica), cioè rottura cromosomica con deciso effetto antiblastico [Tompa et al., 2000]. - Induzione della migrazione delle cellule della AML mediante l attivazione di SSTR-2 ed attrazione sulle normali cellule progenitrici emopoietiche, proprietà chemiotattiche, con implicazioni nella distribuzione delle cellule AML nel corpo, con applicazioni cliniche nella leucemia mieloide acuta [Oomen et al., 2001]. - Attivazione delle fosfatasi della tiroxina, della proteina SHP2 e inibizione delle chinasi della proteina mitogeno-attivata [Held Feind et al., 2000]. - Inibizione in maniera significativa, dose-dipendente, della proliferazione di cellule leucemiche con riduzione dell espressione del gene c-fos [Ishihara et al., 1999]. - Induzione di una forte espressione della proteina bcl-2 con relativo effetto apoptotico [Zalatnai et al., 1999]. - Diminuzione delle cellule in fase S e dell indice proliferativo dose dipendente [Raderer et al., 2000]. - Diminuzione dei livelli sierici di AFP negli epatocarcinomi [Raderer et al., 2000]. 15

16 - Defosforilazione delle chinasi della proteina mitogeno attivata ERK 1-2 [Held Field et al., 2001]. - Riduzione dell espressione di EGF stimolata dal complesso AP1 a livello trascrizionale e traslazionale [Held Field et al., 2001]. - Effetto proapoptotico e antiproliferativo sinergico con MLT [Melen-Mucha et al., 1998]. Vit. D 3 e analoghi - Induzione di differenziazione, apoptosi, blocco proliferativo di progressione alla fase S per l apparire della forma ipofosforilata della proteina del retinoblastoma [prb] inibente crescita e attività di modulazione delle chinasi ciclino-dipendenti [cdk] [Jensen et al., 2001]. - La D 3 impedisce l attivazione della ciclina D1cdk-4, e la perdita della ciclina D3, che insieme portano alla perdita dei fattori di trascrizione di E2F, inibendo l espressione della proteina A della ciclina. Insieme a una rapido decremento dell oncoproteina c-myc in risposta alla D 3, questi risultati dimostrano che D 3 intervenendo su regolatori chiave della transizione G1-S, blocca la proliferazione [ Jensen et al., 2001]. - Attività pro-differenziante della D 3, che si realizza non solo interagendo col recettore, ma anche con meccanismi extrarecettoriali mediati dalla membrana [Marcinkowska 2001]. - Inibizione sia dell espressione di PTHR nell osso diminuendone la trascrizione mediante P2, che della trascrizione del gene di PTHrP. Il dato è clinicamente rilevante, per evitare i gravi danni prodotti dall ipercalcemia indotta da sovraproduzione di PTHrP nelle cellule tumorali [Goltzman 2001]. - Inibizione dell angiogenesi, dello sviluppo e crescita indotti dal fattore di crescita endoteliale vascolare VEGF delle cellule endoteliali, in modo dipendente dalla dose, inibizione della formazione di cellule endoteliali allungate all interno dei gel di collageno3d, con regressione dovuta all induzione all apoptosi [Mantell et al.,2000]. - Attivazione di un recettore nucleare specifico per inibire la proliferazione e promuovere la differenziazione di numerosi tipi di cellule tumorali, inibizione inoltre dell adesione e migrazione delle cellule dalla membrana basale, dovuta ad una diminuzione dell espressione degli integrins alpha-6 e beta-4, che sono recettori della laminina associati ad una maggiore migrazione ed invasione delle cellule di cancro alla prostata in vivo [Sung et al.,2000]. - Induzione dell espressione di mrna della proteina di BRCA1, e dell attivazione trascrizionale da parte del promotore di BRCA1. Infatti la sensibilità agli effetti antiproliferativi della Vit. D 3, è intimamente collegata alla 16

17 capacità di modulare la proteina di BRCA1 mediante attivazione trascrizionale dei fattori indotti da VDR [Campbell et al., 2000] - L attivazione del VDR, oltre all effetto antiproliferativo, aumenta l espressione della proteina legante il fattore di crescita simil-insulinico IGF [Chokkalingam et al 2001]. - Incrementa l espressione della proteina 3 legante l IGF (IGFBP3), la cui presenza è indispensabile per attivare l effetto antiproliferativo della D 3. Sia la D 3 che IGFBP3 attivano la proteina inibitoria della chinasi ciclin-dipendente p21/waf 1, che media il loro effetto antiproliferativo [Boyle et al., 2001]. - Inibisce la segnalazione del fattore di crescita dei cheratinociti e induce apoptosi nelle cellule di cancro umano della prostata, induce la diminuzione dell espressione basale di bcl 2, con relativo effetto [Crescioli et al., 2006 ]. - Riduce l effetto di stimolazione della crescita del DHT, e incrementa l espressione di VDR [Ahnonen et al., 2000]. - Influenza la comunicazione intercellulare degli spazi di giunzione (GJIC) durante la carcinogenesi aumenta la funzione di GJIC dei HRPTC [Fujioka et al., 2000]. - Induce la maturazione fenotipica delle cellule tumorali in cellule funzionalmente mature, differenziate, fisiologicamente normali, attiva parallelamente un inibizione della proliferazione cellulare neoplastica potenziando l effetto antiproliferativo dell ac. Trans-retinoico [Barroga et al., 2000]. - Inibisce l invasività della matrice extracellulare e le metastasi attraverso il blocco della degradazione delle barriere della matrice extracellulare (ECM) da parte delle cellule tumorali mediante la collagenolisi [Yudoh et al., 1999]. - Inibisce irreversibilmente la crescita e blocca in G0-G1 la mitosi cellulare neoplastica con forte inibizione della clono-proliferazione e invasività [Hisatake et al., 2001]. - Determina un accumulo di cellule in G0-G1, e la successiva apoptosi [Blutt et al., 2000]. - Inibisce l angiogenesi tumorale, oltre ad esercitare effetti antiproliferativi, prodifferenzianti, proapoptotici, fortemente potenziati dal sinergismo con i retinoidi [Majewski et al., 1994]. - Blocca in fase G1 il ciclo cellulare neoplastico, impedendo la proliferazione cellulare, e abbattendo le concentrazioni di cyclin C e D1, noti attivatori della riproduzione cellulare [Verlinden et al., 2000]. - Promuove selettivamente l espressione delle molecole di adesione ICAM-3, in modo dipendente dal tempo e dalla dose [Babina et al., 2000]. - Inibisce l espressione della proteina anti-apoptotica Bcl-2, favorendo conseguentemente l apoptosi [Larsen et al., 2001]. - Induce all apoptosi, attraverso il coinvolgimento della fosfolipasi A2 citosolica, inducendo frammentazione di DNA e perdita di vitalità delle cellule neoplastiche [Pirianov et al., 1999]. - Rafforza la risposta delle cellule tumorali al TNF-alfa [Pirianov et al., 1999 ]. 17

18 - Disattiva l effetto antiapoptotico dell inibitore delle caspasi ad ampio spettro Z VADFMK [Pirianov et al., 2001]. - Attiva un altra via apoptotica caspasi indipendente, mediata dal coinvolgimento della cerammide e fosfolipasi A-2 (cpla2) [Pirianov et al., 1999]. - Esercita attività antiproliferativa attraverso l induzione del gene l amphiregulin e l aumento del suo mrna. Inibisce così l EGF, su cui agisce l amphiregulin [Akutsu et al., 2001]. - Esprime attività antimitotica direttamente proporzionale alla concentrazione di 1 alpha OH-ase e inversamente a quella di 24OH-ase [Bareis et al., 2001]. - Induce E-caderina e altre molecole di adesione, con effetto proapoptotico [Palmer et al., 2001]. - Inibisce significativamente la perossidazione epatica dei lipidi citosolici e protegge le membrane cellulari dai radicali liberi. Esercita un effetto protettivo massimo sulla normale architettura cellulare degli epatociti e mantiene la concentrazione del citocromo epatico P 450 a livello fisiologico [Basak et al., 2001]. - Esercita, anche mediante meccanismi non recettoriali, una potente azione antiproliferativa e prodifferenziante [Consolini et al., 2001]. - Esercita effetti antiproliferativi sinergicamente potenziati dall acido retinoico con abbattimento dei livelli della proteina c-myc [Stio et al., 2001]. - Induce una maggior espressione nucleare della proteina dell inibitore della chinasi dipendente dalla ciclina P27 (kip 1 ) [Liu et al., 2002]. - Induce un elevata espressione di P21 e P27, regolatori del ciclo cellulare. [Johnson CS 2006]. - Incrementa l espressione di p27, codificatore degli inibitori delle chinasi cyclin-dipendenti e di gadd4alfa, gene dell arresto della crescita e dei danni al DNA [Prudencio et al., 2001]. - Blocca l espressione del recettore EGF attraverso l inibizione della sua fosforilazione, con defosforilazione dei polipeptidi 17 e 66-kDa, recettori di EGF [Lee et al., 2001]. - Riduce la presenza di cellule CD34(+) con effetto immunostimolante [Lathers et al., 2001]. - Promuove il clivaggio della molecola che segnala la promozione della sopravvivenza e della crescita attivata dal mitogeno (protein Kinase) con meccanismo caspasi dipendente. L apoptosi avviene attraverso il clivaggio selettivo caspasi dipendente del MEK-1 ed è mediata dal p38 MAPK [Mc Guire et al., 2001]. - Abbatte le concentrazioni di cyclin C e D1 noti attivatori della riproduzione cellulare [Verlinden et al., 2000]. - Promuove l espressione di molecole di adesione ICAM 3, agisce sui mastocidi di leucemia [Babina et al., 2000]. 18

19 Vitamina C - L acido ascorbico è uno dei più importanti agenti riducenti presenti nei tessuti viventi, è un forte agente anti-ossidante, che reagisce direttamente con atomi di ossigeno singoli, idrossidi e radicali superossidi [Sauberlich 1994]. - I linfociti umani normali hanno la capacità di concentrare intracellularmente la Vit.C, che aiuta a proteggere tali cellule dai danni ossidativi [Levine et al. 1996; Ozturk et al. 2001]. - Previene i danni cellulari indotti da prodotti ossidativi, inclusi i radicali liberi [Padh 1991] - E documentata una relazione inversa statisticamente significativa tra la quantità di Vit.C, caroteni, verdure ed agrumi consumati e l incidenza di linfoma non-hodgkin [Ward et al. 1994]. - Può avere un ruolo preventivo e terapeutico nel cancro [Bendich and Langseth 1995]. - Inibisce e gli effetti carcinogenici prodotti da sostanze mutagene [Aidoo et al. 1994; Lee et al. 2002]. - Preserva l integrità del tessuto connettivo inn funzione antiblastica [Bendich and Langseth 1995]. - Esercita attività angiostatica sulla proliferazione delle cellule endoteliali [Ashino et al. 2003]. - Cellule-T di linfoma NH, sono sensibili alla Vit.C. Concentrazioni minori di 50 micromol/l uccidono le cellule nel giro di poche ore [Helgestad et al. 1990]. - Linee cellulari di tumori linfoblastici, sono inibite dalla Vit.C [Kao et al. 1993]. - Esercita attività antineoplastica con diversi meccanismi d azione [Cameron et al., 1979; Head 1998]. - Esercita attività antimetastatica mediante la sintesi di collagene [Pinnel et al. 1987; Peterkofsky 1991] - Esercita attività antimetastatica attraverso linibizione della ialuronidasi [Cameron et al., 1973]. - Esercita attività antimetastatica diminuendo la permeabilità di cellule endoteliali alle popolazioni cellulari neoplastiche [Utoguchi et al. 1995]. - Migliora il performance status nei pazienti neoplastici [Head 1998]. - Incrementa la sopravvivenza dei pazienti neoplastici terminali [Cameron et al., 1974; Cameron et al., 1976; Cameron et al., 1978; Cameron 1991]. - Potenzia l efficacia di farmaci antineoplastici in cellule di linfoma [Michel et al. 2003; Nagy et al. 2003; Lee et al., 1994; Prasad et al. 1994; Kurbacher et al. 1996; Nagy et al., 2003; Prasad et al. 1992; Sarna et al.,1993]. - Riduce della tossicità di agenti chemioterapici come l adriamicina [Fujita et al. 1982; Shimpo et al. 1991] 19

20 Bromocriptina e/o Cabergolina Inibitori della Prolattina, di cui sono documentate le seguenti attività mitogeniche : - forte induzione mitogena [Ben-Jonathan et al. 2002]. - aumento dell aggressività dei carcinomi colonrettale [Bhatavdekar et al. 1994; Bhatavdekar et al. 1995] - induzione della proliferazione di diverse linee di cancro del seno umano [Vonderhaar 1998; Vonderhaar 1999] - Stimola la proliferazione di cellule di cancro della prostata [Janssen et al. 1996] - Attiva la proliferazione di cellule di leucemia acuta mieloide [Nishiguchi et al. 1993] - Regola positivamente la proliferazione di cellule di leucemia acuta linfoide [Matera et al. 1997] - Incrementa la proliferazione di linfociti B maligni [Walker et al. 1994] - Eleva l indice proliferativo di cellule di linfoma [Gout et al.1980; Yu-Lee 1990] - Nelle cellule maligne del sistema immunitario, inibisce il processo apoptotico [Krumenacker et al. 1998; Buckley and Buckley 2000]. - Il recettore della prolattina è espresso dalla maggior parte delle cellule del sistema immunitario, [O'Neal et al.1991; Dardenne et al. 1994; Matera et al. 2000] - Favorisce il processo di epatocarcinogenesi [Buckley et al. 1988] - I leiomiomi producono più prolattina rispetto al normale miometrio, esercitando atttreverso la prolattina prodotta localmente un azione mitogenica [Nowak et al. 1993]. - Azione autocrina/paracrina della prolattina nelle cellule emopoietiche [Matera 1996; Ben-Jonathan et al. 2002]. - Il recettore della prolattina è espresso dalla maggior parte delle cellule maligne del sistema immunitario, [O'Neal et al. 1991; Dardenne et al. 1994; Matera et al. 2000]. - Le cellule emopoietiche maligne possono produrre prolattina. È stato riportato che cellule leucemiche mieloidi, così come mieloblasti isolati da pazienti con leucemia acuta producono la prolattina [Kooijman et al. 2000]. - Diverse linee cellulari di linfoma non-hodgkin producono la prolattina [Matera et al. 2000]. - La linea cellulare di linfoma di ratto, Nb2, dipende dalla prolattina per la crescita. [Davis et al., 1988; LaVoie et al.,1995; Ganguli et al. 1996; Camarillo et al. 1997; Camarillo et al., 1998; Krumenacker et al. 1998; Al- Sakkaf et al. 2000; Yu et al., 2000]. 20

21 - Partecipa allo sviluppo e/o alla progressione di neoplasie ematologiche [Hooghe et al. 1998]. Obiettivi del MDB il MDB persegue 3 obiettivi essenziali: a) La difesa dall aggressione neoplastica b) L inibizione della proliferazione neoplastica c) Il contrasto della spiccata tendenza mutagena del fenotipo neoplastico. DIFESA Il MDB asseconda ed esalta le reazioni vitali e l omeostasi antitumorale per metterle in condizione di contrapporsi alla insorgenza e progressione neoplastica. Il tumore è deviazione dalla vita normale, per cui occorre riportare le reazioni deviate verso la norma, attraverso il potenziamento di tutti quei mezzi che la Fisiologia considera essenziali per la vita [Di Bella et al., 1969; Di Bella et al.,1971; Di Bella et al., 1974; Di Bella et al.,1976; Di Bella et al., 1977; Di Bella et al., 1979; Di Bella et al., 1980; Di Bella et al., 1981; Di Bella et al., 1984; Di Bella et al., 1985; Di Bella et al., 1986; Di Bella et al., 1987; Di Bella et al., 1988; Di Bella et al., 1994; Di Bella 1997; Di Bella et al., 1998; Di Bella et al., 2002; Di Bella et al., 2006]. Il MDB persegue questo obiettivo attraverso innovative formulazioni e criteri d impiego della MLT (complessata con Adenosina e Glicina), di retinoidi solubilizzati in Vit E, oltre a Vitamine C, D 3, e componenti della ECM. Inserendo componenti apolari come il Betacarotene e la vit.e tra i fosfolipidi di una membrana cellulare, la si stabilizza preservandola da danni ossidativi e dai radicali liberi [Shklar et al., 1996; Israel et al., 2000; Khuri et al., 2001; Di Bella, 2005; Dong et al., 2008; Lubin et al., 2008; Nesaretnam et al., 2008; Watters et al., 2009]. 21

22 Sia nelle situazioni che predispongono al tumore, che nel corso della malattia neoplastica, possono essere sovvertiti struttura e potenziali della membrana cellulare e conseguentemente, l espressione e le funzionalità recettoriali, mediante l esasperazione dei processi ossidativi e il conseguente picco nella produzione di radicali liberi. Le dosi, previste dal MDB, di retinoidi e vit. E, permettono di conseguire sia un effetto preventivo, che terapeutico, azzerando le possibilità che i radicali liberi possano provocare danni, [Odeleye et al., 1992; Launoy et al., 1998; Shimizu et al., 2004; Di Bella, 2005; Elangovan et al., 2008; Neuzil et al., 2002; Frei et al., 2008]. L obiettivo di ottimizzare le reazioni vitali difendendole dall aggressione neoplastica si realizza con: Retinoidi [Kapil et al., 1993; Lotan et al., 1997; Muller et al., 1997; Roth et al., 1999; Khuri et al., 2001; Hashimoto et al., 2003; Di Bella G. 2005; Barroga et al., 2000; Dong et al., 2008; Bonofiglio et al., 2009] Vit. E [Israel et al., 2000; Jatoi et al., 2002; Neuzil et al., 2002; Di Bella, 2005; Lubin et al., 2008; Elangovan et al., 2008; Nesaretnam et al., 2008]; Vit. D 3 [Meggouh et al., 1990; Di Bella, 2005; Giovannucci et al., 2006; Amir et al., 2009; Chiang et al., 2009; Chung et al., 2009; Reicharth et al., 2009; Schwartz et al., 2009; Fernandez et al., 2009; Goodwin et al., 2009] Vit. C [Cameron et al., 1979; Murata et al., 1982; Di Bella, 2005; Frei et al., 2008; Ha et al., 2009;] MLT [Di Bella et al. 1971; Di Bella et al., 1974; Di Bella et al.,1976; Di Bella et al., 1977; Di Bella et al., 1979; Di Bella et al., 1980; Di Bella et al., 1981; Di Bella et al., 1984; Kvetnoĭ et al., 1986; Di Bella et al., 1988; Maestroni et al., 1996; Di Bella et al., 1997; Di Bella et al., 1998; Cos et al., 2000; Bartsch et al., 2001; Di Bella et al., 2002; Di Bella 2005; Di Bella et al., 2006; Joo et al., 2009; Di Bella et al., 2009; Grant et al., 2009; Di Bella et al., 2009; Di Bella et al., 2009] 22

23 Componenti della Matrice Extracellulare (ECM) [Batra et al., 1997; Kidd et al., 2000; Mikami et al., 2001; Di Bella 2005; Asimakopoulou et al., 2008; Yamada et al., 2008]. I Retinoidi e la Melatonina hanno la capacità di preservare ed esaltare il trofismo, la vitalità e l efficienza delle cellule sane, nello stesso momento in cui deprimono la progressione, la vitalità e la spiccata attitudine mutagena del fenotipo neoplastico [Di Bella et al., 1979; Di Bella et al., 1997; Onogi et al., 1998; Mediavilla et al., 1999; Bartsch et al., 1999; Wang et al., 1999; Khuri et al., 2001; Di Bella 2005; Di Bella et al., 2006; Garcia-Santos et al., 2006; Bogos et al., 2008; Martín-Renedo et al., 2008; Yap et al., 2008; Watters et al., 2009; Williams et al., 2009; Wu et al., 2009; Ginestier et al., 2009; Di Bella et al., 2009;Yin et al., 2009; Kim et al., 2009; Di Bella et al., 2009]. Questa apparente contraddizione deriva dal fatto che i retinoidi sono i più potenti attivatori, non ormonali, unicamente della crescita ordinata, funzionale e finalizzata all equilibrio biologico ottimale, mentre allo stesso tempo inibiscono decisamente l afinalistica e disordinata crescita neoplastica, avviando la cellula tumorale all apoptosi. Le vitamine sono catalizzatori fisiologici fra energia e materia. Ogni cambiamento della materia vivente non può prescindere da un adeguamento dello stato energetico. Solo minime variazioni quantitative di produzione, assorbimento, cioè elaborazione del terreno biologico e del suo corrispettivo energetico, sono compatibili con la vita, e quindi le reazioni devono procedere per passaggi graduali di entità minima materiali-energetiche, reciprocamente compensati nel tempo. Queste reazioni realizzano, con estrema gradualità, la produzione e l assorbimento di energia e materia con equivalenza materiale/energetica. Questo continuo divenire, per le eccezionali finalità cui tende, deve essere gradualmente modulato e finemente regolato, e nelle sue linee essenziali sarebbe impossibile senza le vitamine, il cui fine è il condizionamento e la regolazione dell equilibrio materia/energia su cui poggia la vita [Di Bella 2005] 23

24 La piena conoscenza delle vitamine equivale alla conoscenza dei più fini equilibri e dei rapporti energia/materia e di tutti i riflessi sull attività vitale. La conoscenza della composizione chimica, della formazione, della localizzazione all interno della cellula, del momento del loro intervento, della regolazione e dell entità della loro attività, consente di cogliere l essenza della vita fisiologica e di correggere le sue deviazioni patologiche. Perciò, dal suo ruolo originario biochimico-vitale, la vitaminologia è elevata, nel MDB, a quello terapeutico razionale, essenziale, sia nella prevenzione, che nella cura di varie patologie. Pertanto la conoscenza approfondita dei meccanismi regolatori della vita normale, fisiologica, consente la predisposizione di contromisure efficaci per evitare deviazioni degenerative o neoplastiche [Di Bella 2005]. Betacarotene: stabilizzazione e funzionalità membrana cellulare MLT modulazione potenziale di membrana e canali ionici Recettori di membrana MLT(ml 1-2), Retinoidi, (RAR α, β, γ); Vit E: protezione delle membrane cellulari da radicali liberi e ossidazione MLT nel citosol inibizione radicali liberi ossidazione legame con Calmodulina Recettori nucleari: Retinoidi (RXR) Vit D3 (VDR) MLT, (RZR, ROR) Copyright Fondazione Di Bella La membrana cellulare (in azzurro, contenente lo strato fosfolipidico in rosso ) è una difesa, un filtro vitale attraverso cui tutto transita, dall interno della cellula all esterno, dove vengono recepiti e analizzati gli stimoli e i condizionamenti, dall esterno all interno e viceversa, in cui avviene la comunicazione, vengono emessi e ricevuti impulsi e segnali. Ottimizzarla, renderla efficiente, vuol dire rendere la cellula capace di difendersi in condizioni ottimali, potenziarla: la Vit.E ed il Betacarotene proteggono e stabilizzano la membrana, la MLT ne modula fisiologicamente i potenziali, regolando i canali ionici e tutta la dinamica ed espressione recettoriale. 24

25 Per comprendere l enorme valenza dei retinoidi nell ambito dell economia biologica, basta considerare che essi forniscono l alto costo energetico sia della crescita, che dell ordine fisiologico della crescita stessa, concorrendo all omeostasi antitumorale. La crescita della sostanza vivente comporta un altissimo dispendio energetico, ma l ordine fisiologico della crescita comporta un pari, ed ugualmente elevato, fabbisogno di energia. INIBIZIONE DELLA PROLIFERAZIONE NEOPLASTICA L espressione recettoriale ubiquitaria della Prolattina e del GH [De Souza et al., l974; Di Bella et al., 1979; Di Bella et al., 1981; Di Bella et al., 1997; Hooghe et al., 1998; Di Bella et al., 1998; Ben-Jonathan et al., 2002; Di Bella 2005; Di Bella 2009] rappresenta uno degli aspetti del ruolo mitogeno, diretto e generalizzato, di queste molecole. La proliferazione cellulare è strettamente dipendente dalla Prolattina [Bonneterre et al., 1990; Di Bella et al., 1997; Di Bella et al., 1998;Tada et al., 1999; Gruszka et al., 2001; Di Bella 2005; Florio et al., 2008; Mouton 2008; Di Bella 2009;] dal GH, massimo fattore di crescita [De Souza et al., l974; Di Bella et al., 1979; Di Bella et al., 1997; Di Bella L et al., 1998; Lincoln et al., 1998; Friend et al., 2000; Barnett et al., 2003; Anthony et al., 2009;] e da molecole mitogene GH dipendenti, da esso positivamente regolate, come EGF, FGF, HGF, IGF1-2, NGF, PDGF, TGF, VEGF [Szepesházi et al., 1999; Murray et al., 2004; Sall et al., 2004; Di Bella 2009; Hagemeister et al., 2008; Di Bella et al., 2009; Taslipinar et al., 2009] oltre che da fattori di crescita prodotti dall apparato gastrointestinale, come VIP, CCK, G [Kath et al., 2000]. Sia la proliferazione cellulare fisiologica, che quella neoplastica, avvengono per mezzo di queste stesse molecole, che la cellula neoplastica utilizza, però, in rapporto 25