Farmacogenetica tra ricerca e clinica

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1 Farmacogenetica tra ricerca e clinica Emilio Clementi U.O. Farmacologia Clinica A.O. Luigi Sacco, Università degli Studi di Milano

2 Il problema dell appropriatezza prescrittiva Gli ultimi rapporti OSMed dell ISS hanno rivelato che negli ultimi 10 anni il consumo di farmaci da parte degli italiani è aumentato del 60%, con un incremento annuo pari al 5%. Sempre negli stessi rapporti si legge che il mercato farmaceutico totale, comprensivo sia della prescrizione territoriale sia di quella erogata attraverso le strutture pubbliche, è stato di oltre 25 miliardi di euro, di cui il 75% a carico del SSN. La spesa per il farmaco in Italia incide in media per circa il 20 % sul costo totale della prestazione sanitaria

3 Il problema dell appropriatezza prescrittiva

4 Il problema della tossicità SERIOUS ADVERSE DRUG REACTIONS (ADRs) REPORTED TO THE FDA

5 Il costo medio di un ricovero ospedaliero causato da eventi avversi riconducibili alla terapia farmacologica è di oltre 5000 euro

6 tot ADR: 8983 ADR in PS REGIONE LOMBARDIA (2010/11) 45.9% gravi, di cui 14.9% richiedentiricovero, e 9.7% fatali costo totale: (92% correlato alla gestione delle ADR gravi) ADR evitabili (probabilmente/certamente): 41.7% (58% del costo totale)

7 Il problemadellaefficacia Categoria terapeutica Pillola anticoncezionale Antiinfiammatori Antiasmatici Antiaritmici Antidepressivi Antidiabetici Farmaci per l emicrania Antivirali Farmaci per l Alzheimer Antitumorali Efficacia 97% 80% 60% 60% 60% 55% 50% 50% 30% 30%

8 Una risposta inadeguata alla terapia (in termini di efficacia e/o tossicità) può essere causata da: Uso di farmaci con tossicità intrinseca Fenomeni di allergia/ipersensibilità Errori nell assunzione del farmaco Utilizzo di posologia non adeguata Interazioni farmacologiche inattese Corredo genetico

9 I passi della medicina Primo sulfamidico - Viene usato per la prima volta il Pentothal in anestesia - Si scopre che il fumo provoca il cancro - Watson e Crick scoprono la struttura del DNA - Primo trapianto - Primi vaccini - Primo tentativo di dialisi - Primi interventi a cuore aperto - Si scopre in Italia un farmaco anticancro - Isolato il virus HIV - Primo trapianto di geni - Conclusa la mappatura del genoma umano LA MEDICINA E CAMBIATA PIU NEGLI ULTIMI 70 ANNI CHE NEI PRECEDENTI 2000

10 Febbraio 2001 Maggio 2007 Fixed daily dose pharmacokinetics pharmacodynamics Pharmaco genetics Dall empirismo alla razionalizzazione.

11 La farmacogenetica studia le possibili relazioni esistenti tra caratteristiche dei geni e la risposta individuale ad una terapia farmacologica sia in termini di efficacia che di tollerabilità. Essa ha dunque come oggetto principale il farmaco, il che la rende concettualmente e sostanzialmente diversa dalla genetica che invece ha come oggetto la malattia

12 Come può la farmacogenetica migliorare la terapia? Aiutando ad identificare la dose di farmaco ottimale nel singolo paziente

13 I geni che influenzano la risposta ad un determinato trattamento farmacologico possono essere distinti in 2 classi: Geni codificanti per proteine coinvolte nell assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione del farmaco (farmacocinetica) geni codificanti per il bersaglio terapeutico primario, come per esempio recettori, enzimi, canali ionici (farmacodinamica)

14 Percentuale dei farmaci metabolizzati dagli enzimi appartenenti alla classe del citocromo P450 CYP2D6 (19%) CYP2C19 CYP3A4 (36%, secondo alcune stime potrebbero superare il 50%) CYP2C9 CYP1A2 CYP2E1 CYP2B6 CYP2A6

15 I geni che codificano per i diversi citocromi sono estremamente polimorfici

16 Il CYP2D6: un gene estremamente complesso Duplicazioni Delezioni 2 pseudogeni Oltre 80 polimorfismi

17 Il CYP2D6: un gene estremamente complesso Variante allelica Tipo di mutazione conseguenze

18 Farmacogenetica di Nortriptilina*

19 Dal genotipo al fenotipo

20 Pharmacogenetics of risperidone and haloperidol CYP2D6 genotype and plasma concentration of psychotropic drugs RISPERIDONE (Scordo, Psychopharmacology 1999;147: ) HALOPERIDOL (Bertilsson, Br J Clin Pharmacol 2002;53: ) 30 p< % EM PM

21 Non sono solo i citocromi ma anche Enzimi di fase II

22 Genotype-guided azathioprine dosing TPMT *2, *3A and *3C allele carriers have lower TPMT activity Allele frequencies are different among various ethnic populations *3A is the most common variant in Caucasian *3C is the most common variant in east and west African populations (Ghanaian), African Americans and in Asian FDA raccomanda il test farmacogenetico

23 Azathioprine-induced fatal myelosuppression in a renal transplant who carried TPMT mutations - Tassaneeyakul, Transplantation

24 L importanza di integrare il dato farmacogenetico con quello farmacocinetico per una intepretazione ottimaledeldatoclinico alcuniesempipratici.

25 Per il clinico.. qualeèladosegiusta? ogniquantovasomministrata?

26 Applicazione del TDM nella terapia antiretrovirale per HIV 108 pazienti HIV in trattamento con atazanavir (ATV) % Pz con iperbilirubinemia 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 60%** 30% 0 ATV C trough >800 ng/ml ATV C trough <800 ng/ml - Cleijsen et al JAC

27 Atazanavir/ritonavir (ATV/r) has shown good tolerability and scarce impact on lipid and glucose metabolism. For these reasons ATV/r has been often chosen in simplification strategies in the HIV therapeutics.

28 Hyperbilirubinemia may arise due to inadequate clearence of bilirubin Bilirubin is extensively glucuronidated by UGT1A1 in hepatocytes

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31 February 2010: Request of ATV trough for suspected drug toxicity (hyperbilirubinemia, itching) in an HIV patientgivenatv300qd [ATV] < 20 ng/ml Actions taken -check for patient compliance - collection of a second sample -use of LC-MS/MS [ATV]=18ng/mL - Cattaneo, Fundam Clin Pharmacol

32 Atazanavir, ng/ml ATV 300 mg qd ATV 200 mg bid Time, min T 1/2 of ATV usually ranged from 430 to 530 min... - Cattaneo, Fundam Clin Pharmacol

33 Virologic failure in an HIV-infected woman given desogestrel for excessive menstrual bleeding colecalciferol U/month LPV/RTV 133 mg /33 mg b.i.d TDF/FTC 300 mg / 200 mg q.d. desogestrel 75 µg/day HIV viral load (copies/ml) CD4 count (cells/mm 3 ) Jan 08 Jul 09 Oct 09 Jan 10 April 10 Jul 10 Sep 10 Cattaneo, Eur J Clin Pharmacol

34 Marzo 2010 Il servizio di farmacovigilanza riceve una segnalazione per un episodio improvviso di peggioramento virologico in una paziente HIV-positiva che aveva iniziato una terapia con desogestrel da qualche giorno per il trattamento di episodi di metrorragia e menorragia I step: applicazione del TDM C trough lopinavir: 4304 (range terapeutico ng/ml) C trough tenofovir: 31.5 (range terapeutico >15 ng/ml) Hp: Il peggioramento virologico non dipende da sottoesposizione ad HAART!

35 Marzo 2010 Il servizio di farmacovigilanza riceve una segnalazione per un episodio improvviso di peggioramento virologico in una paziente HIV-positiva che aveva iniziato una terapia con desogestrel da qualche giorno per il trattamento di episodi di metrorragia e menorragia I step: applicazione del TDM C trough lopinavir: 4304 (range terapeutico ng/ml) C trough tenofovir: 31.5 (range terapeutico >15 ng/ml) Hp: Il peggioramento virologico non dipende da sottoesposizione ad HAART! II step: monitoraggio farmacogenetico Screening per la ricerca di SNPs per: CYP2C9, CYP3A4, CYP3A5. La paziente è risultata omozigote mutata per le varianti alleliche CYP3A4*1B e CYP3A5*3 (associate ad una ridotta/assente attività metabolizzante). Hp: la paziente potrebbe essere stata sovraesposta al progestinico!

36 Monitoring of antidepressant plasma concentrations in newborns with third trimester drug exposure SSRI Neonate outcome Conc. (ng(ml) Ther. ranges adults Fluoxetine tachypnea Olanzapine withdrawal syndr.* Citalopram Neo Puff Paroxetine SGA** < Paroxetine SGA ** < Olanzapine Paroxetine < * Poor neonatal adaptation, respiratory distress, tachypnea, increased tonus, irritability and tremors. **Small for Gestational Age Pogliani, Cattaneo, Baldelli, Clementi, Zuccotti

37 Come mai ci sono differenze così marcate nell esposizione dei neonati ad SSRI?

38 Conc. dosi normalizzate EM: extensive metabolizers IM: intermediate metabolizers PM: poor metabolizers - Verves, Clin Pharmacokinet

39 The mother was given paroxetine 30 mg/day in the 3 rd trimester -Laine et al, Ther Drug Monit

40 Come può la farmacogenetica migliorare la terapia? Aiutando ad identificare la dose di farmaco ottimale nel singolo paziente Aiutando ad identificare a priori i pazienti che non potranno rispondere adeguatamente alla terapia o essere suscettibili di una seria ADR

41 Ziagen R (Abacavir) Abacavir is a commonly used nucleoside analogue with potent antiviral activity against HIV-1. About 5% of patients treated with abacavir develop a hypersensitivity reaction characterized by multisystem involvement than can be fatal in some cases

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43 The identification of subjects carrying the HLA- B*1502 allele and the avoidance of carbamazepine therapy in these subjects was strongly associated with a decrease in the incidence of carbamazepine-induced SJS-TEN The HLA-A*3101 allele, which has a prevalence of 2to 5%inNorthern European populations The presence of the HLA-A*3101 allele was associated with carbamazepine-induced hypersensitivity reactions among subjects of Northern European ancestry. The presence of the allele increased the risk from 5.0% to 26.0%, whereas its absence reduced the risk from5.0%to3.8%

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48 L'80% delle reazioni avverse insorte in seguito alla somministrazione terapeutica di allopurinolo, hanno interessato il tessuto cutaneo e sottocutaneo e, il 30% sono risultate reazioni gravi. La terapia con allopurinolo (in termini di dosaggio e indicazione) è risultata non del tutto adeguata nel 90% dei pazienti.

49 Come può la farmacogenetica migliorare la terapia? Aiutando ad identificare la dose di farmaco ottimale nel singolo paziente Aiutando ad identificare a priori i pazienti che non potranno rispondere adeguatamente alla terapia Favorendo lo sviluppo di una medicina realmente personalizzata, già dalle prime fasi di sviluppo di una nuova molecola

50 Il possibile ruolo della farmacogenetica nello sviluppo del farmaco: l esempio di un nuovo farmaco per l Alzheimer No effect: negative study! Highly significant Efficacy effect!! - Risner et al, Pharmacogenomics J

51 Il possibile ruolo della farmacogenetica nello sviluppo del farmaco: l esempio di un nuovo farmaco per l Alzheimer No effect: negative study! Highly significant Efficacy effect!! - Risner et al, Pharmacogenomics J

52 Questidatihannofornitoilrazionale perildisegnodiunostudiodifaseiii in cui il nuovo farmaco verrà studiato solo nei pazienti con un determinatogenotipo

53 Dal 1990 ad oggi sono stati ritirati dal commercio più di 30 farmaci Adderall (death and stroke) Alosetron (ischemic colitis) Alpidem (hepatotoxicity) Astemizole (QT prolongation) Bendazac (hepatotoxicity) Bromfenac (hepatotoxicity) Cerivastatin (rhabdomyolysis) Chlormezanone (hepatotoxicity) Cisapride (QT prolongation) Dexfenfluramine (pulmonary hypertension) Dilevalol (hepatotoxicity) Droperidol (QT prolongation) Ebrotidine (hepatotoxicity Fipexide (hepatotoxicity) Flosequinan (death) Grepafloxacin (QT prolongation) Mibefradil (rhabdomyolysis) Natalizumab (leukoencephalopathy) Nefazodone (hepatotoxicity) Pemoline (hepatotoxicity Rapacuronium (bronchospasm) Remoxipride (aplastic anemia) Rofecoxib (CV events) Sertindole (QT prolongation) Sorivudine (myelotoxicity) Temafloxacin (renal failure) Terfenadine (QT prolongation) Terodiline (TdP) Tolcapone (hepatotoxicity) Tolrestat (hepatotoxicity) Triazolam (psychiatric effects) Troglitazone (hepatotoxicity) Trovafloxacin (hepatotoxicity) Valdecoxib (CV events) - Need, Nat Gen

54 - Zhang, Pharmacogenomics

55 Duringthe first yearof ART, 33% (190 di 577 pazienti) stopped1 or more drugs Drug Individuals with genetic risk markers Individuals without genetic risk markers Efavirenz 71.15% 28.1% Atazanavir 62.5% 14.6% -Lubomirov, J Infect Dis

56 Pharmacogenomic evaluations may be particularly valuable for drugs that exhibit highly variable efficacy, safety, or pharmacokinetic(pk) profiles Clinical pharmacology & Therapeutics, 2014

57 EMA proposed guidelines Adpted from Maliepaard et al., 2013 Phase III If Phase II studies indicate a difference in the exposure to the drug within the genetically or phenotypically defined subpopulation Phase IV Duringclinicaltrials and uponthe occurrenceof seriousadrs, lackof effectivenesspost authorisation or unexpected worsening of the condition

58 The right medicine to the right person at the right dosage at the right time

59 Farmacologia Clinica A.O. Sacco: test PG