Rivista Italiana di Genetica e Immunologia Pediatrica - Italian Journal of Genetic and Pediatric Immunology

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1 Rivista Italiana di Genetica e Immunologia Pediatrica - Italian Journal of Genetic and Pediatric Immunology Anno III numero 3 - luglio 2011 direttore scientifico: Carmelo Salpietro - direttore responsabile: Giuseppe Micali I test di funzionalità respiratoria nel bambino non collaborante Giovanna Vitaliti, Carla Cimino, Maria Papale, Valentina Costanzo, Salvatore Leonardi e Mario La Rosa Dipartimento di Pediatria UO Broncopneumologia, Allergologia e Fibrosi Cistica, Università degli Studi di Catania Introduzione La misurazione oggettiva della funzione polmonare ha rilevanza sia in ambito clinico che sperimentale nella medicina respiratoria. Tali misurazioni eseguite nei bambini in età prescolare permettono una diagnosi precoce di patologia, un monitoraggio adeguato della stessa ed una terapia mirata, considerando che lo sviluppo delle vie aeree è un fattore importante nel determinismo di malattie respiratorie complesse, tra cui l asma. La conoscenza delle interazioni tra lo sviluppo polmonare, la predisposizione genetica, l ambiente ed i fattori immunitari è essenziale nel progresso verso una diagnosi precoce di patologia respiratoria cronica e lo sviluppo di nuovi interventi atti a ridurre la morbilità a lungo-termine (1). Tale conoscenza implica la possibilità di misurare la funzionalità respiratoria sin dalla prima infanzia, ad oggi riproducibile grazie all analisi delle resistenze respiratorie. I bambini in età prescolare rappresentano una delle maggiori sfide nell ambito della valutazione della funzionalità respiratoria. La loro scarsa collaborazione nell eseguire le prove standard di funzionalità respiratoria (PFR) ha per molto tempo pesantemente limitato la valutazione di tale misurazione. D altra parte tale analisi in questa fascia d età è importante per lo studio delle modificazioni della meccanica respiratoria dovute alla considerevole crescita a cui il sistema respiratorio stesso va incontro. L obiettivo del seguente capitolo è la descrizione dei test di funzionalità respiratoria più comunemente utilizzati nei bambini non collaboranti, al fine di valutarne la loro riproducibilità ed efficacia nella diagnosi di patologie respiratorie croniche ostruttive. Patologie respiratorie infantili e morbidità a lungo termine Già nel 1977, Burrows e coll descrissero le patologie respiratorie tra i principali fattori di rischio responsabili del declino della funzionalità respiratoria a lungo termine (2). A tal proposito uno degli studi più famosi, condotto a Melbourne da Williams e McNicol (3), mostrò che l asma persistente è associato ad una precoce età di insorgenza (prima dei tre anni di vita), alla persistenza dei sintomi e delle alterazioni di funzionalità respiratoria. Nel 1988, uno studio di Martinez e coll (4) dimostrò una diminuzione della funzionalità polmonare associata a wheezing e a patologie delle basse vie respiratorie in bambini di età prescolare. Gli autori misurarono il tempo di picco espiratorio (Tpef) come frazione del tempo espiratorio (Te) durante il tidal breathing in pazienti in fase stabile di malattia, osservando che i pazienti di sesso maschile con valori di Tpef/Te al di sotto dei range di normalità sviluppavano successivamente episodi di wheezing con una frequenza 4 volte maggiore rispetto ai bambini con valori normali. Anche se tale dato non fu riscontrato nel sesso femminile, tutti i bambini che avevano valori di Tpef/Te minori rispetto ai range di normalità sviluppavano wheezing con una frequenza 3.5 volte maggiore rispetto ai soggetti con valori normali. Gli stessi autori riportarono i risultati della medesima coorte di pazienti sei anni dopo la prima valutazione (5), riscontrando che all età di 6 anni il 51.5% di pazienti non aveva mai avuto episodi di wheezing, il 19.9% aveva avuto episodi di wheezing solo prima dei 3 anni di età (transient wheezers), il 15% solo dopo i 3 anni (late wheezers) ed il 13.7% aveva avuto episodi di wheezing sia prima che dopo i 3 anni (persistent wheezers). In tale studio il fattore maggiormente rilevante nel determinismo della funzionalità respiratoria all età di 6 anni era proprio la stessa funzionalità rilevata nei primi anni di vita (dal primo al terzo anno di età). Tali dati evidenziarono dunque che se da un lato la riduzione della funzionalità respiratoria osservata nei wheezers precoci (early wheezers) tra i 3 ed i 6 anni non è da solo un fattore di rischio di cronicizzazione della patologia respiratoria, l acquisizione di carattere di persistenza costituisce un fattore di morbidità a lungo termine. Quindi la riduzione della funzionalità respiratoria che si osserva nei wheezers persistenti è acquisita sin dall infanzia, in un epoca in cui ancora i sintomi non sono manifesti e quando il fattore di rischio non riveste rilevanza clinica. Alla luce di tali dati si comprende che la valutazione della funzionalità respiratoria sin dai primi anni di vita acquisisce un ruolo fondamentale non solo dal punto di vista terapeutico, ma anche sotto un profilo prognostico, al fine di individuare i pazienti a maggior rischio di cronicizzazione. Lo studio della funzionalità respiratoria nei bambini in età prescolare I bambini in età prescolare rappresentano una delle maggiori sfide attuali nell ambito della valutazione della funzionalità respiratoria data la loro scarsa collaborazione nell eseguire tali prove I pazienti in questa fascia di età sono in genere troppo grandi per essere sedati, ed eseguire così le PFR usate nei lattanti, e troppo piccoli per riuscire a compiere volontariamente molte delle manovre necessarie all esecuzione dei test utilizzati nei bambini più grandi e negli adulti. D altra parte, la valutazione della funzionalità respiratoria in età prescolare è importante per motivi clinici, terapeutici e prognostici. Come negli adulti, la valutazione della funzionalità respiratoria può essere utilizzata (6) : 1. come ausilio diagnostico, per valutare la natura della patologia polmonare; 2. per quantificare la gravità della patologia polmonare; 3. per definire la prognosi e il rischio peri-operatorio; 4. per valutare l efficacia degli interventi terapeutici o dei test diagnostici (risposta agli stimoli broncodilatatori o broncostruttivi) ; 5. per valutare la risposta a nuovi farmaci che possano migliorare la prognosi, la qualità della vita e la funzionalità respiratoria; 6. per studiare la storia naturale della malattia; 7. per valutare la crescita e lo sviluppo del polmone e delle vie aeree. Il test ideale per la valutazione della funzionalità respiratoria in età prescolare è un test sicuro, semplice da eseguire e accettabile sia da parte dei piccoli pazienti che da parte dei genitori, applicabile a ogni fascia di età in modo da poter condurre studi longitudinali nel singolo individuo dall infanzia all età adulta, riproducibile e sufficientemente sensibile da individuare le variazioni legate alla crescita e da distinguere chiaramente fra presenza e assenza di malattia. Recentemente, molte tecniche che richiedono la respirazione a volume corrente e, di conseguenza, una minima cooperazione sono disponibili in commercio. Queste tecniche sono particolarmente adatte a valutare la funzionalità polmonare in bambini in età prescolare non sedati. Tra i vari test in commercio i più diffusi sono la misurazione della resistenza respiratoria con la tecnica dell interruzione di flusso (Rint), la tecnica delle oscillazioni forzate (FOT), la pletismografia corporea per la misurazione delle resistenze specifiche delle vie aeree (sraw), la misurazione della capacità funzionale residua con tecniche di diluizione dei gas e, più recentemente, gli indici di gas mixing per la dimostrazione di disomogeneità della ventilazione. Anche lo studio dei parametri misurabili durante la respirazione tranquilla a volume corrente rappresenta una possibilità allettante in età prescolare, anche se tuttora poco studiata in questa fascia di età. A differenza della situazione che si presentava quando furono sviluppati per la prima volta i test di funzionalità respiratoria per i lattanti, l apparecchiatura necessaria per molti dei test utilizzabili in età prescolare è disponibile in commercio, anche se spesso non specificamente disegnata per i bambini di tale fascia d età. Inoltre, alcuni di questi test sono attualmente utilizzati di routine in molti laboratori e la loro interpretazione clinica è stata recentemente facilitata dalla disponibilità di valori di riferimento in età prescolare. Tuttavia l uso di metodi diversi nei vari laboratori rende difficile il confronto dei risultati ottenuti e sottolinea la necessità di standardizzare questi test. Il numero crescente di laboratori di funzionalità respiratoria che usano questi test per scopi clinici impone con urgenza che vengano stabilite delle raccomandazioni per il corretto uso e la corretta interpretazione di queste tecniche in età prescolare. Recentemente l European Respiratory Society/American Thoracic Society (ERS/ATS) Joint Group for Pulmonary Function Testing in Infants and Young Children ha pubblicato raccomandazioni internazionali per molte delle tecniche applicabili nei bambini in età prescolare (7, 8). La tecnica dell interruzione di flusso La tecnica dell interruzione del flusso è una metodica non invasiva per misurare la resistenza del sistema respiratorio. Alcune applicazioni hanno confermato come questa tecnica si sia dimostrata efficace e ripetibile nei bambini in età prescolare, con una buona correlazione con le altre tecniche gold standard e con un elevata capacità nell individuazione di variazioni di calibro delle vie aeree. La tecnica dell interruzione fu esposta per la prima volta nel 1927 (9) e fu migliorata tra gli anni 70 e 80 (10-17). Grazie alla disponibilità dei dispositivi in commercio la valutazione del Rint nei bambini in età prescolare è diventata di recente sempre più popolare. La misurazione delle resistenze con la tecnica dell interruzione è effettuata durante il respiro tranquillo a volume corrente, usando un sistema di interruzione (valvola) e misurando flusso e pressione alla bocca. Il presupposto principale è che durante l interruzione improvvisa del flusso a volume corrente, la pressione alveolare e la pressione alla bocca (Pmo) si equilibrino in pochi millisecondi (18). Basandosi su questo assunto, la pressione alveolare può essere calcolata misurando la Pmo durante l interruzione. Se il flusso è misurato immediatamente prima dell interruzione, il rapporto tra la variazione della pressione ed il flusso dà la resistenza (Rint). (19). È stato proposto anche un metodo alternativo (la tecnica opening ) nel quale Pmo è misurata subito dopo la riapertura della valvola (20). Nei bambini in età prescolare è consigliato l utilizzo di un interruzione non superiore ai 100 ms, perché questo intervallo non consente l inizio della respirazione volontaria attiva opposta alla valvola chiusa (21). Il tracciato Pmo che si ottiene durante un interruzione improvvisa di 100 ms in espirazione è riportato in figura 1. Schematicamente, quando il flusso alla bocca è improvvisamente interrotto si registra una rapida variazione iniziale della Pmo (Pinit) seguita da una variazione più

2 lenta (Pidif) fino al raggiungimento di un plateau (Pel) (18). La Pinit è istantanea e riflette la differenza di pressione dovuta alla resistenza delle vie aeree al momento dell interruzione (14) e la caduta di pressione attraverso tutta la resistenza del sistema respiratorio, incluse le vie aeree di conduzione, il tessuto polmonare e la parete toracica (12). La Pidif è dovuta alle proprietà visco-elastiche dei tessuti polmonari e riflette l adattamento allo stress del polmone e della parete toracica e la ridistribuzione del gas (pendelluft= intrappolamento dell aria) tra le unità polmonari con pressioni diverse al momento dell interruzione (14-15, 18). Il plateau finale rappresenta la pressione dovuta al ritorno elastico del sistema respiratorio, che può necessitare di alcuni secondi per essere raggiunto (18). In realtà, tra la fase di variazione rapida della Pmo e quella lenta dopo l interruzione del flusso d aria, si registra una serie di rapide oscillazioni della pressione, mostrate in figura 2, dovute all inerzia ed alla compressibilità della colonna d aria nelle vie aeree. Figg 1 e 2 Queste oscillazioni sono ammortizzate in base alla costante di tempo del sistema (parete toracica-polmoni-vie aeree superiori-strumentazione) (14). La presenza di oscillazioni rapide nella Pmo rende difficile individuare il Pinit. Sono stati quindi proposti alcuni metodi di estrapolazione di Pinit, ed è stato anche suggerito di utilizzare, piuttosto, la pressione misurata alla fine dell interruzione. E stata inoltre proposta un analisi delle rapide oscillazioni post occlusione (22-23) che può fornire ulteriori informazioni sulle proprietà inerti ed elastiche del sistema toraco-polmonare. Disomogeneità della ventilazione o gravi ostruzioni bronchiali, così come la compliance delle vie aeree superiori (principalmente guance) possono far aumentare il tempo necessario alla Pmo per equilibrarsi con la pressione alveolare. Alcuni studi suggeriscono che, in caso di ostruzione bronchiale lieve o moderata, la resistenza delle vie aeree può essere stimata con sufficiente accuratezza dalla tecnica dell interruzione se le vie aeree superiori sono sostenute durante le misurazioni (14, 23). In caso di ostruzione bronchiale severa (resistenza delle vie aeree aumentata 10 volte più del normale) il tempo necessario per equilibrare Pmo e pressione alveolare può essere estremamente lungo ed il Rint può quindi sottostimare le reali resistenze respiratorie (24). Gli accorgimenti che devono essere utilizzate per la misurazione delle resistenze sono i seguenti: - prima di iniziare il test, il bambino deve ambientarsi con i luoghi e con l operatore e superare ogni paura o preoccupazione iniziale. Alcuni bambini si spaventano del rumore della valvola che si chiude e potrebbe essere utile lasciarli familiarizzare con l apparecchiatura. Il test dovrebbe essere eseguito con il bambino in posizione assisa. - Viene applicata una molletta sul naso e il bambino viene invitato a respirare normalmente attraverso un boccaglio che presenta un filtro batterico usa e getta. Il boccaglio deve essere tenuto tra i denti e le labbra devono stare sigillate attorno alla sua circonferenza. Il collo del bambino dovrebbe essere leggermente esteso all indietro, con le guance sostenute dalle mani dell operatore per diminuire la compliance delle vie aeree superiori. Mentre il bambino respira normalmente, la valvola automaticamente si chiude in risposta ad un trigger preimpostato (flusso o volume) e rimane chiusa per circa 100 millisecondi. Il bambino non può prevedere la chiusura della valvola ma può sentirne il rumore. - Un boccaglio ( cm di diametro) e una molletta stringi naso dovrebbero essere utilizzati per le misurazioni del Rint nei bambini in età prescolare. Le maschere oro-nasali tradizionali dovrebbero essere evitate perché aggiungono un ulteriore compartimento compliante e non consentono di eseguire alcuna valutazione dei rispettivi contributi delle vie nasali ed orali (25). - Alcuni studi condotti sui bambini in età prescolare utilizzano il flusso come trigger d interruzione e la maggior parte dei dispositivi commerciali consentono solo tale tipo di stimolo. - Nella maggior parte degli studi le misurazioni sono state eseguite durante l inspirazione per evitare il collasso delle vie aeree (26). Sebbene vengano riferiti da alcuni studi valori di Rint in inspirazione significativamente più bassi di quelli in espirazione (27), altri trovano che non ci sia una differenza significativa fra Rint espiratorio e Rint inspiratorio. E stato suggerito che il Rint espiratorio è più sensibile del Rint inspiratorio alle variazioni nel calibro intratoracico delle vie aeree (28). E comunque estremamente importante che gli autori riferiscano in quale fase della respirazione vengano effettuate le occlusioni e che le misurazioni eseguite durante l inspirazione non vengano utilizzate in maniera interscambiabile con quelle fatte durante l espirazione. - L ATS raccomanda che debbano essere misurate almeno 10 interruzioni del flusso con l obiettivo di ottenere un minimo di 5 interruzioni tecnicamente accettabili. La resistenza sarà calcolata come mediana dei valori ottenuti. La fattibilità della tecnica è stata calcolata tra il 79 ed il 98% (8). Recentemente sono stati pubblicati diversi valori di riferimento per la tecnica dell interruzione in età prescolare (28, 30-35). Tali studi hanno per lo più utilizzato la tecnica classica dell interruzione, mentre un lavoro mostra i valori di riferimento della tecnica opening (36). Quest ultima prevede la misurazione della pressione alla fine dell interruzione, il flusso è registrato dopo l apertura della valvola occlusa. Il razionale di tale analisi di pressione alla bocca durante l occlusione è la disponibilità di un tempo maggiore per l equilibrio delle pressioni alla bocca e agli alveoli, specialmente in bambini occlusi (37). Alcuni valori di riferimento sono stati raccolti come parte di studi multicentrici (35, 38) e la maggior parte di essi è stata raccolta sul campo (ad es. scuole materne) (8, 28, 32, 34-35), dimostrando che la tecnica dell interruzione è adatta all attuazione di studi epidemiologici (39). Un recente studio pubblicato nel 2010 da Oswald-Mammosser e coll. (10) ha posto a paragone i valori delle resistenze respiratorie stimate con il Rint tradizionale e con la tecnica opening e con la pletismografia. Gli autori trovarono che i valori misurati con la tecnica opening in 43 bambini affetti da patologie croniche respiratorie (32 asmatici e 11 fibrocistici in fase stabile di malattia) erano significativamente più elevati dei valori misurati con il Rint tradizionale (1.04±0.34 KPa *s/l vs 0.63±0.18 KPa *s/l; p<0.001) e che i valori riscontrati con la pletismografia erano inferiori rispetto a quelli descritti per entrambe le tecniche Rint (0.48±0.20 KPa *s/l). Gli autori conclusero che la misurazione del Rint tramite l opening interrupter technique probabilmente include una componente tissutale maggiormente estesa rispetto quella inclusa dal Rint tradizionale, spiegando in tal modo perché le misurazioni tramite la prima tecnica erano più elevate rispetto alle altre due metodiche e tale rilevazione è stata riscontrata maggiormente in bambini più piccoli rispetto a quelli più grandi (10). Tuttavia ulteriori studi con la tecnica opening sono necessari per stilare dei valori di riferimento standard. Sono stati effettuati studi anche su bambini affetti da patologie respiratorie croniche quali fibrosi cistica. L efficacia della tecnica nell individuare alterazioni respiratorie precoci in bambini in età prescolare con fibrosi cistica è stata documentata dallo studio di Beydon e coll (38), i quali effettuarono un analisi comparativa delle resistenze respiratorie tra un gruppo di 39 bambini affetti da fibrosi cistica ed uno di controllo, riscontrando valori di resistenza nei bambini con fibrosi cistica significativamente più alti rispetto al gruppo controllo (1.05±0.6 vs 0.80±0.20 KPa *s/l, p<0.01). Al contrario Terheggen-Lagro e coll (40) non hanno riscontrato alterazioni significative dei valori di resistenza, adottando la stessa tecnica, in bambini con fibrosi cistica di età compresa tra i 2 ed i 3 anni. I risultati discordanti mettono in evidenza l esigenza di adottare criteri standard per le varie misurazioni, anche se possiamo comunque ritenere che la buona ripetibilità e fattibilità del Rint, rendono la tecnica un utile mezzo per il follow up dei bambini in età prescolare affetti da patologie respiratorie ostruttive. La tecnica delle oscillazioni forzate La tecnica delle oscillazioni forzate (FOT) è una metodica non invasiva per lo studio e la misurazione delle resistenze respiratorie. Come la tecnica dell interruzione, la FOT è valutata durante la respirazione con una durata di misurazione di circa secondi. Il primo a eseguire tale metodica fu, nel 1956, Dubois (41), che descrisse un metodo oscillatorio per la misurazione delle proprietà meccaniche del polmone e del torace. Recentemente sono state pubblicate, a cura di una specifica Task Force della European Respiratory Society, raccomandazioni riguardo al suo utilizzo (42). Il principio fisico su cui si basa è legato alla possibilità di inviare all apparato respiratorio, durante la respirazione a volume corrente, una pressione esterna (la forcing function, un onda sonora con uno spettro di frequenze predeterminato) che causerà una risposta meccanica del sistema respiratorio con variazioni del flusso (V ) e pressione (P). Il rapporto tra P e V permette di calcolare l impedenza del sistema respiratorio (Zrs). La Zrs verrà inoltre scissa, attraverso un complesso calcolato matematico effettuato dal computer, nelle sue due componenti: resistenza (Rrs) e reattanza (Xrs), la prima rappresenta la capacità di consumare energia e la seconda la capacità di accumularla. Le misurazioni del flusso e della pressione alla bocca contemporaneamente alla sovrapposizione del segnale sonoro consentono, grazie ad una formula definita trasformata di Fourier, di mettere in relazione i singoli valori delle Rrs (figura 4) e della Xrs (figura 5) con lo spettro di frequenze dell onda sonora, ottenendo due curve distinte. Le variazioni di comportamento rispetto alla norma consentono di individuare se un aumento delle Rrs è determinato dalle vie aeree centrali o da quelle periferiche e se vi è un anomalia della compliance polmonare (alterazione della Xrs) (8). Figg 3, 4 e 5 L impulso sonoro è inviato da un altoparlante ed ha uno spettro di frequenza solitamente compreso tra 4 e 35 Hz. Le Rrs misurate a basse frequenze (4-12 Hz) sono riferibili alle Rrs totali, mentre quelle misurate ad alte frequenze (20-35 Hz) rappresentano le Rrs centrali. Un aumento isolato delle Rrs misurate a bassa frequenza indicherà una prevalenza della resistenza alla periferia del polmone, mentre un aumento delle Rrs sia a basse frequenze che ad alte frequenze sarà espressione di un anomalia delle vie aeree centrali (43, 44). Nei bambini i valori di Rrs sono normalmente più elevati alle frequenze più basse (42, 45). La fattibilità della FOT in età prescolare varia tra il 79% ed il 95% (36, 46). Sono stati anche riportati dati su valori di riferimento (36, 46-49) e sulla risposta ai broncodilatatori in soggetti sani e soggetti asmatici (47, 50) per bambini in età prescolare. Rrs e Xrs sono inoltre indici utili al fine di dimostrare una reazione positiva alle prove di stimolazione bronchiale (49, 51). Studi clinici dimostrano che la valutazione delle Rrs a frequenze più basse permette di distinguere meglio tra soggetti sani e varie condizioni ostruttive (51). Klug e coll. hanno pubblicato dei valori di riferimento ottenuti dalla valutazione di 121 bambini di età compresa tra i 2 e i 7 anni, reclutati in seguito alla somministrazione di un questionario inviato per posta a random tra i bambini di Copenaghen appartenenti a questa fascia di età. Gli autori hanno misurato le resistenze respiratorie con la tecnica dell interruzione, la reattanza e l impedenza con la tecnica delle oscillazioni forzate, la resistenza specifica delle vie aeree mediante la tecnica della pletismpografia corporea. I valori di Rint, Rrs a 5 Hz e sraw rispettivamente riscontrati erano i seguenti: 1.04 e 1.38 KPa *s/l e 1.09 KPa *s nei bambini di età inferiore ai 5 anni e di 0.9 e 1.18 KPa *s/l e 1.13 KPa *s nei bambini di età superiore ai 5 anni. Uno dei più grandi vantaggi della FOT è l essere sforzo-indipendente, cosa che ne rende attuabile la misurazione anche in soggetti poco collaboranti, come in bambini in età prescolare (52). Komarrow e coll. hanno infatti dimostrato che la FOT è una tecnica rapida e non invasiva che ci permette di misurare le resistenze respiratorie nei bambini e di eseguire un corretto follow up del paziente affetto da patologie croniche ostruttive quali asma e fibrosi cistica (53). Gangell CL e coll hanno analizzato le alterazioni della funzione respiratoria in un gruppo di bambini di età compresa tra i 2 ed i 7 anni con fibrosi cistica, utilizzando la FOT. Essi hanno riscontrato una funzionalità polmonare anomala nel 13% dei bambini per la resistenza (Rrs) e nel 17% per la reattanza (Xrs), dimostrando la sensibilità del test nel valutare alterazioni polmonari precoci (54). Ren CI e coll hanno invece esaminato un gruppo di 14 bambini più grandi affetti da fibrosi cistica. La misurazione della funzione polmonare è stata effettuata mediante test spirometrico e

3 tecnica delle oscillazioni forzate. E stata dimostrata una buona correlazione tra la riduzione del FEV1 e la riduzione dei valori di reattanza, dimostrando che la FOT può essere utilizzata come un metodo alternativo per la misurazione delle alterazioni della funzione polmonare nei bambini con fibrosi cistica che non riescono a riprodurre una manovra spirometrica valida per la misurazione del FEV1 (55). Appare comunque riduttivo pensare che il vantaggio della FOT sia legato solo all utilizzo nel non collaborante. In realtà, la possibilità che la metodica offre di avere un parametro del comportamento elastico del polmone, anche del bambino in età scolare, è senz altro un aspetto da non trascurare (8). Pletismografia corporea La pletismografia corporea è considerata il gold standard tra le tecniche non invasive per la misurazione delle resistenze delle vie aeree (Raw) negli adulti e nei bambini collaboranti ed è stata inoltre standardizzata per effettuare misurazioni nei bambini sedati (56). La necessità di respirare contro una valvola chiusa per misurare il volume del gas toracico (TGV) la rende però una tecnica inadatta alla maggior parte dei bambini in età prescolare (8). Nel 1976 Dab e Alexander proposero un metodo semplificato per misurare la resistenza specifica delle vie aeree usando la pletismografia corporea (57-58). Questo metodo ha il vantaggio di non richiedere la misura del TGV evitando così la necessità di respirare contro una valvola chiusa. Recentemente Bisgaard e colleghi hanno ulteriormente adattato questa tecnica rendendola più adeguata ai bambini in età prescolare (25, 36, 59). Durante il respiro a riposo del paziente sono misurate e rappresentate come curve di resistenza le variazioni di volume, cioè onde di compressione/decompressione determinate dalla ventilazione. La rappresentazione grafica mette in relazione le variazioni di pressione nella cabina (asse delle x) e le variazioni del flusso (asse delle y) ed analizzando la pendenza di queste relazioni si possono definire la resistenza delle vie aeree (variazioni di pressione necessarie a determinare modificazioni di flusso). Inoltre la disomogeneità delle resistenze nelle vie aeree è evidenziata dal tipo di comportamento delle curve (8). La misurazione del volume toracico è ottenuta utilizzando la legge fisica di Boyle e Mariott, secondo la quale il prodotto della pressione (P) per il volume (V) si mantiene costante, cioè PxV=K. Rimanendo noto il volume della cabina, viene rilevata la pressione nella cabina ed alla bocca del paziente, in questo modo si può calcolare il volume polmonare in ogni momento del ciclo respiratorio. Per tale motivo, al termine di un espirazione tranquilla, viene automaticamente occlusa per un breve tempo l apertura delle vie aeree. Durante gli sforzi respiratori contro l occlusione vengono misurate le relazioni tra le pressioni (8). Sebbene l apparecchiatura per la misurazione pletismografica della sraw sia costosa, molti studi clinici (33, 60-62), per la maggior parte del gruppo di Bisgaard e colleghi, così come la disponibilità di valori di riferimento (33), mostrano la sua potenziale utilità dal punto di vista clinico e di ricerca (59). Gas mixing La tecnica del multiple breath wash-out (MBW) è stata descritta nel 1953 per stabilire il volume polmonare e la disomogeneità della ventilazione polmonare durante la respirazione a volume corrente (63). La tecnica usata nella prima descrizione era il wash-out dell ossido nitrico usando ossigeno al 100%. In anni recenti sono stati introdotti altri gas inerti non residenti (elio, esafloruro di zolfo) e sono stati riportati i valori di riferimento per la capacità funzionale residua usando il metodo della diluizione dell elio in bambini in età prescolare (64). Recentemente l analisi della disomogeneità della ventilazione è stata migliorata e sono stati descritti molti indici che riflettono la disomogeneità della ventilazione totale e quindi la patologia delle vie aeree periferiche. Quelli più comunemente usati sono l indice di clearance (LCI, numero di volumi polmonari richiesti per completare il wash-out) e il mixing ratio (MR, rapporto tra il numero di respiri attuali e ideali necessari per completare il wash-out) (65). Un analisi più sofisticata è rappresentata dall analisi del quoziente di momento ( moment ratio analysis ) della curva di wash-out (66). Due recenti lavori hanno messo a confronto i valori ottenuti con la pletismografia e la spirometria con quelli di LCI e MR usando MBW con il 4% di elio ed il 4% di esafloruro di zolfo in bambini in età scolare e prescolare con fibrosi cistica ed in soggetti sani (65, 67). Una distribuzione alterata della ventilazione era presente nella maggior parte dei bambini con fibrosi cistica, includendo i bambini con valori normali alla spirometria e alla pletismografia (65, 67). Questi risultati suggeriscono che la tecnica MBW sia più sensibile rispetto ad altre tecniche nell individuare le alterazioni polmonari più precoci nei bambini con fibrosi cistica. Sebbene ancora molti studi dovrebbero essere fatti prima che tale tecnica possa entrare nella pratica clinica, i risultati della letteratura suggeriscono che la MBW sia una tecnica molto promettente nell individuare le alterazioni polmonari precoci soprattutto in bambini in età prescolare. Interpretazione delle misure Gran parte della recente letteratura ha posto la propria attenzione sulla misurazione della funzionalità respiratoria in bambini non collaboranti, soprattutto tramite misurazioni effettuate con tecnica dell interruzione di flusso, dell oscillazione forzata e la pletismografia. Nonostante non vi siano valori standard tali da poter acquisire carattere di riferimento per le varie metodiche, i dati della letteratura hanno riportato che le misure rilevate tramite Rint, FOT e sraw presentano valori medi maggiori in bambini affetti da patologie respiratorie croniche rispetto a soggetti sani, anche se vi sono delle discordanze sui valori definiti entro la norma. Quando le resistenze vengono misurate in uno stesso paziente si ha uno stesso ordine di magnitudine se le misurazioni sono effettuate tramite Rint o FOT (36). C è inoltre una crescente evidenza che le tre tecniche sono adeguate alla misurazione delle resistenze come risposta ai broncodilatatori in bambini in età prescolare (47, 50, 68, ). Risposte significative sono state anche descritte in bambini sani dopo test di broncoreversibilità (38, 47, 50, ). Sono stati suggeriti i seguenti valori, in risposta al broncodilatatore, per discriminare soggetti asmatici da soggetti sani: decremento del 25% dei valori di sraw rispetto al valore iniziale (50), decremento del 35% rispetto ai valori basali misurati tramite Rint (68), decremento delle resistenze misurate tramite FOT di almeno 1 DS rispetto ai valori basali, con una sensibilità maggiore per le misurazioni effettuate tramite FOT e Rint (60, 69). Non è emersa nei vari studi alcuna consistente indicazione sulla comparazione delle diverse metodiche nella risposta bronchiale alla metacolina (25, 33, 50, 60, 70-71) o all esercizio fisico (72) in bambini in età prescolare. I metodi sopra descritti hanno il potenziale di identificare con maggiore precisione alcuni rilevanti meccanismi dell asma infantile. Ovviamente tale analisi richiede un accurata correzione delle insidie inerenti le tecniche sopra descritte e particolarmente rilevanti sono gli artefatti legati alle misurazioni delle resistenze. È stato infatti osservato un più elevato valore di Rrs in fase espiratoria che inspiratoria (29, 73) e sembra che le vie respiratorie superiori diano un significativo contributo a tali differenze. Durante il respiro corrente i muscoli laringei sono in progressiva chiusura in espirazione, inducendo un significativo incremento del Raw nell ultima parte dell espirazione, con improvviso rilasciamento prima dell inizio dell inspirazione (74). Durante un attacco d asma o in fase d iperreattività bronchiale, i muscoli laringei e faringei potrebbero presentare una contrazione riflessa addizionale che contribuisce all aumento delle resistenze, meccanismo più evidente in espirazione (75-76). Un ulteriore componente rilevante nella misurazione delle resistenze è rappresentata dall elasticità della parete intra-toracica, importante per spiegare i cambiamenti significativi di diametro delle vie aeree durante la respirazione. Quando il tessuto polmonare è in fase di massima estensione, la distensione delle vie aeree intra-parenchimali potrebbe essere identificata da un decremento delle resistenze corrispondente all incremento del volume polmonare (41). Una stretta correlazione è stata riportata tra Rrsrint e Rrsfot a 10 Hz nei cani paralizzati e tracheostomizzati. Entrambe le stime delle resistenze sembrano infatti riflettere le proprietà resistive delle vie aeree in alberi bronchiali sani. Durante la broncocostrizione indotta, la variazione significativa delle resistenze può essere identificata dal rapporto tra Rrsfot ed il volume corrente (77). Inoltre quando le vie aeree inferiori sono costrette a tempo basale ed in seguito improvvisamente estese da una profonda inspirazione, le vie aeree superiori possono restare dilatate oltre la manovra per un periodo variabile. Vi sono indicazioni di uno studio eseguito tramite FOT sull effetto broncodilatatore di un inspirazione profonda nei bambini in età prescolare dopo stimolazione con metacolina (78). Il decremento delle Rrsfot dovuto ad un inspirazione profonda potrebbe essere considerato come evidenza della risoluzione della costrizione preesistente nelle vie aeree superiori (79). La costrizione sembra essere particolarmente rilevante nei bronchioli e nelle vie aeree di più piccolo calibro, strutture mancanti di tessuto cartilagineo che si oppone alla contrazione della muscolatura liscia (80), influenzando la compliance delle vie aeree più prossimali e provocando una deviazione del flusso dalle vie aeree centrali. Il risultato è una frequenza negativa del Rrsfot ed un decremento della reattanza respiratoria riportata nei bambini piccoli durante stimolazione con metacolina (51, 81). Le vie aeree più piccole si chiudono a volumi polmonari più bassi durante la respirazione, contribuendo all incremento delle Rrsfot durante l espirazione (77) e tale chiusura incrementa la rigidità polmonare, causando un decremento della reattanza respiratoria (82-83). Infine la parete toracica, che è inclusa nella misurazione delle Rrsfot e delle Rrsrint, sembra dare un piccolo ma significativo contributo ai dati delle misurazioni, sebbene esso sia poco rilevante ai fini delle variazioni delle resistenze stesse (84). Conclusioni La valutazione della funzionalità respiratoria nei bambini di età compresa tra i 2 e i 6 anni rappresenta una sfida di grande attualità nello studio della fisiopatologia respiratoria. Essa infatti mostra avere una rilevante importanza sia nella valutazione clinica del paziente, che nello studio dello sviluppo del sistema respiratorio e nei cambiamenti dei meccanismi polmonari che si verificano in corso di alcune patologie. I vari studi analizzati mostrano che le tecniche di misurazione della funzionalità respiratoria per i bambini non collaboranti sono in grado di evidenziare alterazioni respiratorie precoci, anche in quei pazienti che non presentano una sintomatologia clinica evidente. E presumibile inoltre che grazie all introduzione di queste nuove metodiche, si potrà eseguire un adeguato follow up respiratorio in pazienti con patologie respiratorie croniche, quali asma bronchiale e fibrosi cistica, prima che questi siano in grado di produrre una manovra spirometrica accettabile. Ma qual è il test ideale che dovrebbe essere utilizzato nei bambini appartenenti a questa fascia di età? La risposta a questa domanda varia a seconda delle motivazioni clinico/scientifiche che ci spingono alla valutazione respiratoria di tali pazienti. La tecnica dell interruzione è particolarmente adatta agli studi epidemiologici, soprattutto per quelli in cui le misurazioni sono effettuate in campo. I test in grado di evidenziare alterazioni a carico del parenchima polmonare, quali la misurazione della capacità funzionale residua con tecniche di diluizione dei gas e la tecnica delle oscillazioni forzate, sono le più adatte nella valutazione delle alterazioni precoci soprattutto nei pazienti affetti da fibrosi cistica, che caratteristicamente presentano precoci alterazioni disposte alla periferia del parenchima polmonare. In futuro comunque si dovrà valutare più accuratamente il ruolo dei broncodilatatori nei meccanismi di reversibilità e la capacità di questi di mettere in evidenza alterazioni respiratorie anche in quei pazienti che non mostrano alcuna sintomatologia. Inoltre sarà necessario effettuare un maggior numero di studi per la comparazione dei vari test in uno stesso campione di pazienti, per essere in grado di rispondere in maniera esaudiente alla domanda posta e ottenere nuovi valori di riferimento per questa fascia di età, con maggiori dati sulla sensibilità e specificità dei vari test. In conclusione, i test per la misurazione della funzione polmonare nei bambini in età prescolare sono ora eseguibili, ma resta ancora molto lavoro da fare per la standardizzazione delle modalità con cui vengono eseguiti e per la comprensione di quale sia il ruolo di questi nello studio dello sviluppo del sistema respiratorio e nel management clinico del paziente appartenente a questa fascia di età.

4 Figura 1 Figura 5 Figura 2 Figura 3A Figura 3B Figura 4A Figura 4C Figura 6 Legenda Figura 1. Descrizione della curva pressione-tempo. In figura è mostrata la pressione alla bocca (Pmo) misurata durante un'improvvisa interruzione del flusso aereo. Pint= rapida variazione inziale in Pmo; Pdif= lenta variazione secondaria in Pmo; Pel= plateau dovuto al ritorno elastico del sistema respiratorio (7). Figura 2. Descrizione della curva pressione tempo. Durante il respiro tranquillo a colume corrente, una breve interruzione del flusso (100 ms) induce una variazione della pressione del sistema respiratorio che può essere misurata alla bocca (Pmo). La pressione è calcolata per estrapolazione di una retta che passa attraverso due punti centrali a 30 e 70 ms e raggiunge il punto d'inizio dell'occlusione (t=0) (7). Figura 3 (A-B). Esempi di grafico ottenuto in seguito alla misurazione delle resistenze respiratorie con la tecnica dell'occlusione in un soggetto sano. Figura 4 (A-B). Esempi di grafico ottenuto in seguito alla misurazione delle resistenze respiratorie con la tecnica dell'occlusione in un paziente affetto da fibrosi cistica. Figura 5. La FOT mette in relazione la Rrs (ordinate) con le frequenze sonore (ascisse) (8). Figura 6. Comportamento della reattanza del sistema respiratorio (Xrs) in un bambino normale e in uno con asma (8). Bibliografia 1- Stick S. The contribution of airway development to paediatric and adult lung disease. Thorax 2000;55: Burrows B, Knudson R, Lebowitz M. The relationship of childhood respiratory illness to adult abstructive airway disease. Am Rev Respir Dis 1977;115: Williams H, McNicol K. Prevalence, natural history, and relationship of wheezy bronchitis and asthma in children. An epidemiological study. BMJ 1969: Martinez FD, Morgan WJ, Wright AL et al. Diminished lung function as a predisposing factor for wheezing respiratory illness in children. N Engl J Med 1988; 319: Martinez FD, Wright Al, Taussig L et al. Asthma and wheezing in the first six years of life. N Engl J Med 1995;332: Merkus PJ, de Jongste JC, Stocks J. Respiratory function measurements in infants and children. In: Lung function testing, ER Monograph 2005;10: Beyond N, Davis SD, Lombardi E et al. An official American Thoracic Society/ European Respiratory Society Statement: Pulmonary function testing in preschool children. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: Lombardi E, Boccaccino A, Peroni D et al. Lung function testing in preschool children. Pneumologia Pediatrica 2006;22: Von Neergaard J, Wirz K. Die Messung der Strmungswiderstande in den Atemwegwn des Menches, insbesondere bei Asthma un Empfysem [in German]. Z Klein Med 1927;105: Vuilleumier P. Uber eine Methode zur Messung des intraalveolaren Drukes and der Stromungswiderstande in den Atemwegwegen des Menschen [in German]. Z Klein Med 1994, 143: Otis AB, Proctor DF. Measurement of alveolar pressure in human subjects. Am j Physiol 1948;152: Mead J. Whittemberger JL. Evaluation of airway interruption technique as a method of measuring pulmonary air-flow resistance. J Appl Physiol 1954;6; Marshall R, dubois AB. The measurement of the viscous resistance of the lung tissues in normal man. Clin Sci 1956;15: Jackson AC, Milhorn HT Jr, Normann JR. A re-evalutation of the interrupter technique for airway resistance measurement. J Appl Physiol 1974;36: Bates JHT, Rossi A, Milic-Emili J. Analysis of the behaviour of the respiratory system with constant inspiratory flow. J Appl Physiol 1985;58: Bates JHT, Baconnier P, Milic-Emili J. A theoretical analysis of interrupter technique for measuring respiratory mechanism. J Apple Physiol 1988;64:

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